進(jìn)化理論在癌癥治療中的探索

祁清華 綜述 周勤 審校

·綜 述·

進(jìn)化理論在癌癥治療中的探索

祁清華 綜述 周勤 審校

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展本質(zhì)上是進(jìn)化過程發(fā)生的疾病，包括腫瘤細(xì)胞相互競(jìng)爭(zhēng)及其對(duì)環(huán)境的適應(yīng)。進(jìn)化理論的探索研究，為腫瘤治療提供更多新的思路及理論依據(jù)。本文從進(jìn)化要素、生態(tài)理念、微環(huán)境3個(gè)方面分別綜述治療策略、療效及可能存在的問題，為腫瘤精準(zhǔn)治療提供新視角。

進(jìn)化 腫瘤 治療

腫瘤可以被看作是機(jī)體某一細(xì)胞克隆在進(jìn)化過程中發(fā)生的異常。自1976年Nowell首次提出腫瘤是一個(gè)進(jìn)化的“生物體”以后，學(xué)術(shù)界開始將腫瘤的發(fā)生視為生物進(jìn)化過程增殖異常［1-2］。2006年Merlo等［3］提出腫瘤是一個(gè)獨(dú)特的“生態(tài)系統(tǒng)”，在該系統(tǒng)中，一個(gè)物種滅絕的機(jī)制主要分為2種：1）物種自身表觀遺傳改變，無法獲得足夠的生存空間和資源，或被“獵食者”大量“捕食”；2）環(huán)境急劇變化，物種無法適應(yīng)。隨著基因測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展以及臨床大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，de Bruin等［4］找到了“進(jìn)化樹”的證據(jù)，Gundem等［5］則以前列腺癌為背景揭示腫瘤細(xì)胞亞克隆的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式，從進(jìn)化的角度闡述了腫瘤轉(zhuǎn)移的復(fù)雜機(jī)制。隨著基礎(chǔ)理論研究的不斷深入，學(xué)術(shù)界逐漸將這些理念用于腫瘤的治療，以期達(dá)到更好的療效。基于進(jìn)化的動(dòng)態(tài)理論有學(xué)者提出關(guān)于靶向藥物的兩聯(lián)甚至三聯(lián)方案的可行性［6-7］，也有學(xué)者提出靶向藥物的更換療法［8］。Solomon等計(jì)劃開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)于T790M突變的肺癌患者首先給予第3代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）奧西替尼（ADZ9291）治療，一旦檢測(cè)發(fā)現(xiàn)突變較前削弱則迅速更換至第1代TKI藥物，當(dāng)突變?cè)俅伪l(fā)時(shí)，則再次予以?shī)W西替尼。本文主要從進(jìn)化要素、生態(tài)理念、微環(huán)境3個(gè)方面回顧相應(yīng)的治療進(jìn)展，為今后腫瘤治療研究提供新思路。

1 自適應(yīng)療法

1.1 理論基礎(chǔ)

腫瘤進(jìn)化的要素包括3個(gè)方面：突變、遺傳漂變和選擇［9］，其在整個(gè)腫瘤的發(fā)展中也相互聯(lián)系。突變即DNA序列的改變，而漂變是由小群體引起的基因頻率增減甚至消失的現(xiàn)象；選擇則是通過對(duì)具有不同表型個(gè)體進(jìn)行篩選從而影響基因頻率。隨著醫(yī)學(xué)檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，許多研究人員將重點(diǎn)放在研究腫瘤基因的多樣性上，針對(duì)癌細(xì)胞基因突變的靶向治療更是當(dāng)下的熱門話題。以非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）為例，其靶向藥物的發(fā)展歷經(jīng)了第1代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）吉非替尼、厄洛替尼，發(fā)展至現(xiàn)在第3代奧西替尼和rociletinib（CO-1686）。但是，這種針對(duì)基因突變的靶向治療方案很多最終仍會(huì)失敗。因?yàn)殡S著治療時(shí)間的推移，耐藥性會(huì)逐漸顯現(xiàn)。rociletinib主要用于EGFR T790M突變產(chǎn)生獲得性耐藥的患者［10］，其緩解率可達(dá)59%［11］。然而對(duì)rociletinib治療失敗的患者活檢發(fā)現(xiàn)，6/13耐藥性腫瘤細(xì)胞會(huì)再次變?yōu)門790野生型。這也表明基因突變的不穩(wěn)定性，故不能單純地寄希望于依靠發(fā)現(xiàn)某一種關(guān)鍵基因的突變來達(dá)到治愈腫瘤的目的。與基因突變和遺傳漂變的隨機(jī)性相比，選擇本質(zhì)上是有一定方向性的［12-13］。此外，生物體中一些有益的突變雖然免除了遺傳漂移潛在的有害影響，但仍然可以被其他競(jìng)爭(zhēng)性克隆即外界的選擇所影響［14］。因此，Gatenby等［15］將研究重點(diǎn)放在選擇上面，并且提出了一種自適應(yīng)療法。通過調(diào)控藥物壓力，即調(diào)整給藥劑量和時(shí)間，來保持一定數(shù)量的藥物敏感性細(xì)胞，使之對(duì)抗耐藥細(xì)胞，以期達(dá)到減緩腫瘤進(jìn)展的目的［16-17］。

作者單位：蕪湖市第二人民醫(yī)院放療二科（安徽省蕪湖市241000）

1.2 方法與療效

腫瘤存在基因多樣性［18-20］和表觀多樣性［21］。多個(gè)細(xì)胞克隆之間存在著相互競(jìng)爭(zhēng)。簡(jiǎn)而言之，腫瘤細(xì)胞可以分為敏感細(xì)胞和耐藥細(xì)胞，而治療干預(yù)實(shí)際上是一種人工選擇壓力，通過對(duì)壓力的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)維持耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞間的平衡，最終抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Gatenby的研究團(tuán)隊(duì)提出了2種自適應(yīng)療法：1）給藥頻率固定，但劑量根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行調(diào)整；2）藥物劑量根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速率的百分比調(diào)整。結(jié)果是前者有顯著的生存獲益，而后者僅能在一定程度上控制腫瘤的生長(zhǎng)，最終腫瘤進(jìn)展。起初，自適應(yīng)療法的效果遠(yuǎn)未達(dá)到研究預(yù)期。因?yàn)榇朔椒ㄖ心[瘤細(xì)胞的殺滅程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他治療手段。但是隨著時(shí)間的推移，將敏感細(xì)胞株維持在一個(gè)合適的生長(zhǎng)水平，可以減少耐藥株的繁殖，導(dǎo)致腫瘤的緩慢生長(zhǎng)，最終延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［15］。除此之外，研究還表明自適應(yīng)療法可以促進(jìn)腫瘤血管正常化，增加血流量，有助于將藥物快速傳遞至腫瘤病灶中，盡快發(fā)揮療效。需要指出的是，這2種方法都不屬于“節(jié)拍化療”，即采用小劑量的化療藥物較頻繁地給藥［22-23］。因?yàn)樽赃m應(yīng)療法是應(yīng)用小劑量藥物使得腫瘤細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定在某個(gè)范圍，并非“節(jié)拍化療”期望最大程度上殺滅所有腫瘤細(xì)胞。

1.3 不足及缺陷

自適應(yīng)療法的核心理論強(qiáng)調(diào)在適當(dāng)?shù)娜斯みx擇壓力下，保持耐藥細(xì)胞和敏感細(xì)胞的平衡，但是除了選擇之外，腫瘤的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和耐藥還與其他的進(jìn)化因素相關(guān)。如關(guān)于腸癌患者的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）測(cè)定結(jié)果顯示［24］，在抗EGFR治療之前，有小部分細(xì)胞亞克隆出現(xiàn)同源基因的耐藥突變，即遺傳突變有時(shí)會(huì)超過選擇。除此之外，選擇在空間上也受到限制。對(duì)許多實(shí)體瘤空間分離的亞克隆細(xì)胞株的識(shí)別中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞株自身的3D結(jié)構(gòu)會(huì)阻礙亞克隆之間的相互融合［4，25-28］，這也意味著僅相鄰細(xì)胞株之間才容易形成競(jìng)爭(zhēng)壓力。換言之，腫瘤細(xì)胞克隆的不同空間位置給競(jìng)爭(zhēng)壓力設(shè)置了障礙，這種結(jié)構(gòu)會(huì)削弱選擇的效果而增加基因突變的作用［14］。因此，在腫瘤治療途徑的選擇上應(yīng)秉持多管齊下，相互協(xié)作的原則。

2 ersatzdroges的應(yīng)用

2.1 理論基礎(chǔ)

生態(tài)系統(tǒng)是由環(huán)境中各種生物體和非生物體相互作用、相互影響、互利共生構(gòu)成的一個(gè)動(dòng)態(tài)開放、不斷演進(jìn)的適應(yīng)性、平衡系統(tǒng)。從生態(tài)特點(diǎn)上，腫瘤細(xì)胞可以看作在代謝和生長(zhǎng)上不同于正常宿主細(xì)胞的新物種。在合適的時(shí)間、空間和環(huán)境條件下成功“入侵”生態(tài)位后形成原發(fā)性腫瘤［29-31］。而一個(gè)新物種的入侵，必將與原物種在空間和資源上進(jìn)行爭(zhēng)奪。眾所周知，細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移需要消耗能量。在有限的資源環(huán)境中，蛋白的表達(dá)和應(yīng)用勢(shì)必會(huì)奪取細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲所需的能量。Kam等［32］研究通過增加細(xì)胞其他方面的能量消耗，來減少耐藥細(xì)胞生長(zhǎng)所需能量，最終達(dá)到殺滅的目的。

2.2 方法與療效

ABC蛋白（即ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）通過消耗ATP，可以將多種化學(xué)物質(zhì)和藥物泵出細(xì)胞外。ersatzdroges是一種ABC蛋白的底物并且促使多藥耐藥細(xì)胞（MDR）激活細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)體。Kam等［32］研究發(fā)現(xiàn)ersatzdroges的應(yīng)用可以顯著降低阿霉素耐藥株（MCF-7/DOX）的增殖水平，尤其是在資源有限的情況下。與常規(guī)培養(yǎng)基（含2g/L葡萄糖）相比，在含0.5g/L葡萄糖培養(yǎng)基中MCF-7/DOX細(xì)胞存活率降低至84.0%±7.6%（P＜0.05）。即通過增加維持細(xì)胞耐藥性的代謝成本從而延緩細(xì)胞的增殖。這種療法對(duì)于低表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的細(xì)胞株沒有顯著效果。而大多數(shù)耐藥細(xì)胞株高表達(dá)ABC蛋白，因?yàn)樗鼈兺ㄟ^消耗ATP可以將多種化學(xué)物質(zhì)和藥物泵出細(xì)胞外，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。因此，ersatzdroges可以增大低表達(dá)ABC蛋白的敏感細(xì)胞株和過表達(dá)ABC蛋白的耐藥株之間的增殖差距，通過增加代謝成本來殺滅耐藥細(xì)胞株。

2.3 不足與缺陷

目前，這種方法仍處于細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)階段，且ersatzdroges是否會(huì)影響細(xì)胞膜上其他的泵尚不明確，距離應(yīng)用于臨床實(shí)踐將會(huì)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。

3 buffer therapy緩沖微環(huán)境療法

3.1 理論基礎(chǔ)

微環(huán)境是由多種細(xì)胞及它們的表達(dá)產(chǎn)物、代謝物質(zhì)等成分構(gòu)成，而腫瘤細(xì)胞賴以生存的低氧、酸性、耐藥和免疫逃逸“居住”微環(huán)境，更是為其生存、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移提供了庇護(hù)所。有研究表明［33-35］惡性腫瘤組織和正常組織的細(xì)胞外pH值（pHe）有顯著性差異，分別是pHe=6.5～6.9和pHe=7.2～7.4。腫瘤細(xì)胞周圍的酸性環(huán)境，尤其是細(xì)胞外酸性pH（Phe）是腫瘤患者無轉(zhuǎn)移生存率的重要負(fù)向預(yù)測(cè)指標(biāo)［36］。

3.2 方法與療效

有研究提出緩沖微環(huán)境療法，通過中和腫瘤細(xì)胞周圍的酸性成分，來削弱它的生長(zhǎng)和侵襲能力。已有研究發(fā)現(xiàn)［37］賴氨酸游離基團(tuán)（pH=10.6）可以抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移形成。給藥時(shí)間的不同，其療效也不盡相同。早期給藥主要是針對(duì)原發(fā)灶的形成，而晚期給藥與對(duì)照組相比則無明顯療效。因此，早期予以局部pH值的干預(yù)可能有助于腫瘤的預(yù)防［38］。除此之外，這種緩沖治療也可以提高常規(guī)化療的療效［39-40］。

3.3 不足與缺陷

緩沖療法的方式可以多種多樣，包括質(zhì)子泵藥物、非揮發(fā)的口服緩沖液等。但是藥物劑量的選擇仍是未知。目前，雖然有部分學(xué)者［41-43］研究口服緩沖液，并發(fā)現(xiàn)它們確實(shí)可以中和腫瘤的酸性，但是對(duì)于長(zhǎng)期服用緩沖液的不良作用仍不明確。

4 展望

眾所周知，腫瘤耐藥是化療失敗的主要原因之一。目前，已有學(xué)者從耐藥相關(guān)基因及蛋白［44］、細(xì)胞凋亡［45］、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［46］等角度闡釋了耐藥機(jī)制的發(fā)生。近年來隨著二代測(cè)序技術(shù)及DNA嵌合芯片技術(shù)的發(fā)展，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）［47］和小分子RNA（microRNA）［48］成為研究的熱點(diǎn)，2種RNA從轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控了多種基因及蛋白的表達(dá)進(jìn)而參與腫瘤耐藥的形成?；谶M(jìn)化理論來研究耐藥和相應(yīng)的治療手段仍被忽略［49］。腫瘤的進(jìn)化和生態(tài)學(xué)實(shí)際上為腫瘤的研究及治療提供了新的機(jī)遇。腫瘤細(xì)胞像自然界中的生物個(gè)體一樣，接受外界的選擇，并相互競(jìng)爭(zhēng)生存空間和資源，逃避免疫系統(tǒng)的捕殺，甚至能相互“協(xié)作”從而成功發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移。針對(duì)其中各個(gè)環(huán)節(jié)的研究和靶向治療，可能會(huì)產(chǎn)生更多應(yīng)對(duì)的新方法。

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Evolution theory in cancer treatment

Qinghua QI,Qin ZHOU

Department of Radiotherapy,the Second People's Hospital of Wuhu,Wuhu 241000,China

Tumorigenesis and development are essential evolutionary processes that include tumor cell selection,mutual competition,and environmental adaptation.The exploration of evolution theory provides newer ideas and theoretical basis for cancer treatment.This paper reviews the methods,curative effect,and possible problems of three treatment strategies based on evolutionary factors,ecological concepts,and microenvironment,shedding new light on precision tumor treatment.

evolution,cancer,treatment

Qin ZHOU;E-mail:632556250@qq.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.18.383

周勤 632556250@qq.com

（2017-03-30收稿）

（2017-07-10修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：孫喜佳）

祁清華 專業(yè)方向?yàn)橄滥[瘤的治療。

E-mail：823141695@qq.com