血清生物標(biāo)志物在中國兒童X-連鎖慢性肉芽腫病早期診斷的META分析

陳少華,應(yīng)艷琴

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 兒科,湖北 武漢430030)

血清生物標(biāo)志物在中國兒童X-連鎖慢性肉芽腫病早期診斷的META分析

陳少華,應(yīng)艷琴*

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 兒科,湖北 武漢430030)

目的探討中國兒童X-連鎖慢性肉芽腫病(X-CGD)臨床特點(diǎn)及早期血清生物標(biāo)志物特征，為早期確診提供線索。方法文獻(xiàn)檢索2017年6月前明確報(bào)道關(guān)于中國X-CGD患兒臨床表現(xiàn)和血清生物學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行meta分析和總結(jié)，尋找早期血清學(xué)特征。結(jié)果檢索具備上述特點(diǎn)的已發(fā)表文獻(xiàn)包括病例報(bào)告共22篇，報(bào)道病例122例。X-CGD患兒首次發(fā)病年齡中位數(shù)為1月，確診年齡中位數(shù)為1歲6月；X-CGD早期臨床癥狀不典型，早期診斷困難，55.3%的患兒從發(fā)病到確診需要一年以上時(shí)間。X-CGD患兒急性感染期血清標(biāo)志物表現(xiàn)為三聯(lián)征：①白細(xì)胞總數(shù)明顯升高以中性粒細(xì)胞升高為主，并伴有不同程度的貧血；② CRP顯著升高；③ 體液免疫表現(xiàn)為IgG異常增高(>12 g/L)。結(jié)論X-CGD患兒發(fā)病年齡早，早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，導(dǎo)致早期確診困難；X-CGD患兒在急性感染期血清標(biāo)志物呈典型的三聯(lián)征，可為早期確診提供線索。

X-連鎖慢性肉芽腫?。谎鍖W(xué)標(biāo)志物；臨床特點(diǎn)；早期診斷；兒童

(ChinJLabDiagn,2017,21:1727)

慢性肉芽腫病(CGD)是一種少見的吞噬細(xì)胞功能缺陷所致的原發(fā)性免疫缺陷病，美國發(fā)病率為1∶200,000-1∶250，000[1,2]。發(fā)病機(jī)理為吞噬細(xì)胞內(nèi)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)復(fù)合物功能缺陷，細(xì)胞無法正常產(chǎn)生超氧離子和過氧化氫，失去殺傷過氧化物酶陽性細(xì)菌與真菌的能力。其中CYBB基因突變所致X-連鎖慢性肉芽腫病(X-CGD)最為常見，占所有患者的65%，男性患兒發(fā)病，其母親為攜帶者?；純嚎杀憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌和真菌感染，在感染部位形成肉芽腫。2/3患兒首次發(fā)病年齡早,甚至新生兒期起病[3]，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，早期確診難度大。確診所需的特殊檢查，國內(nèi)只有少數(shù)幾家醫(yī)院開展，基因診斷耗費(fèi)時(shí)間又長。待診斷明確時(shí)，感染往往已累及多個(gè)系統(tǒng)，甚至危及生命。由于本病為罕見病，臨床上大樣本報(bào)道不多，大部分為單個(gè)或數(shù)個(gè)病例報(bào)道，難以從單中心數(shù)據(jù)中總結(jié)和發(fā)現(xiàn)特征。為了能在臨床上更早的發(fā)現(xiàn)、識別此疾病，我們總結(jié)了中國X-CGD患兒的臨床特征和早期血清檢查指標(biāo)，并進(jìn)行meta分析，找到了X-CGD患兒早期血清生物標(biāo)志物特點(diǎn)，以期為早期診斷提供線索。

1 研究方法

1.1文獻(xiàn)檢索

以 “慢性肉芽腫病”或“X-連鎖慢性肉芽腫病”為檢索詞，在萬方數(shù)據(jù)庫、CNKI數(shù)據(jù)庫以及pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索2017年6月前發(fā)表的有關(guān)中國兒童X-CGD的相關(guān)臨床文獻(xiàn)，主要為病例報(bào)告，重點(diǎn)關(guān)注文獻(xiàn)中已經(jīng)標(biāo)明患兒臨床特點(diǎn)和血清相關(guān)標(biāo)志物者，并甄別文獻(xiàn)進(jìn)行去重、匯總和分析。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

為了總結(jié)X-CGD患兒的臨床特征和血清生物學(xué)特征，文獻(xiàn)檢索時(shí)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：① 必須是關(guān)于中國兒童明確診斷的X-CGD文獻(xiàn)和病例報(bào)道；② 文獻(xiàn)中有明確的臨床表現(xiàn)描述，如發(fā)病年齡，初次發(fā)病臨床表現(xiàn)，確診年齡及確診時(shí)臨床表現(xiàn)；③ 文獻(xiàn)中有明確關(guān)于血清生物學(xué)標(biāo)志物的記錄如血象、CRP、免疫功能等。排除(剔除)標(biāo)準(zhǔn)如下：① 單純基因突變報(bào)道或其他報(bào)道而無臨床描述和(或)血清生物學(xué)標(biāo)志物記錄者；② 同一作者或數(shù)篇有同一作者的文獻(xiàn)，經(jīng)仔細(xì)核對發(fā)現(xiàn)病例被重復(fù)使用者，剔除重復(fù)病例；③ 其他類型的CGD，而非X-CGD者。

1.3統(tǒng)計(jì)分析

對發(fā)病年齡、確診年齡等數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布分析，符合正態(tài)分布者，采取均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；不符合正態(tài)分布者，采取中位數(shù)及25%和75%可信區(qū)間表示；臨床表現(xiàn)按受累器官或系統(tǒng)進(jìn)行列表分析，并計(jì)算百分比進(jìn)行描述性分析。

2 研究結(jié)果

2.1病例資料及發(fā)病、確診年齡比較

檢索已發(fā)表文獻(xiàn)包括病例報(bào)告共37篇，經(jīng)過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后得到文獻(xiàn)22篇，報(bào)道病例122例，均為男性患兒，見表1。85例患兒記錄了明確的發(fā)病年齡和確診年齡，大部分患兒發(fā)病年齡早，確診晚。患兒首次發(fā)病年齡和確診年齡分布見圖1，發(fā)病年齡中位數(shù)1月(新生兒期-3月)，74例患兒生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病(占87.1%)，其中39例新生兒期起病，占45.9%；僅9例1歲以后起病，占10.6%。確診年齡中位數(shù)為1歲6月(新生兒期-3歲)，生后3月內(nèi)確診者僅21例(24.7%)，這些患兒大多來自北京、上海、重慶等兒科綜合實(shí)力強(qiáng)的醫(yī)院，46例1歲后確診，占54.1%，其中3歲后確診者19例，占22.4%。發(fā)病到確診時(shí)間差中位數(shù)為14個(gè)月(0-32月)，起病后3個(gè)月內(nèi)得到明確診斷的患兒僅26例，占30.6%，大部分患兒(47例，占55.3%)從發(fā)病到明確診斷需要一年以上時(shí)間，見圖2?；純涸诖_診之前，往往因反復(fù)感染而多次住院治療。

表1 納入文獻(xiàn)和病例數(shù)列表

2.2患兒首次發(fā)病及確診受累系統(tǒng)比較

X-CGD患兒起病早，早期臨床癥狀不典型，見圖3。在有明確記錄的25例中，以肺炎(12例，占48%)、皮膚膿皰疹(8例，占32%)、發(fā)熱(6例，占24%)、肛周膿腫(5例，占20%)及膿毒癥(4例，占16%)，最為多見，上述疾病亦是嬰幼兒常見感染性疾病，缺乏特異性，很難為早期診斷提供線索。而在嬰幼兒期不常見疾病如淋巴結(jié)結(jié)核(3例，占12%)、肺結(jié)核(2例，占8%)等疾病，雖可為早期診斷提供線索，但在X-CGD患兒首次發(fā)病中發(fā)病率低，幫助有限。

X-CGD首次發(fā)病的癥狀不典型，受累系統(tǒng)不多，確診需要經(jīng)歷較長時(shí)間，待明確診斷時(shí)患兒已經(jīng)出現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)受累，甚至危及生命，見圖4。在有記錄的80例患兒中，肺炎甚至真菌性肺炎仍是最常見疾病(62例，占77.5%)，其次為淋巴結(jié)結(jié)核(25例，占31.3%)、肺結(jié)核(21例，占26.3%)和肛周膿腫(20例，占25%)，甚至部分患兒合并危及生命的嚴(yán)重疾病如化膿性腦膜炎(5例，占6.3%)、肝膿腫(7例，占8.75%)等。

2.3患兒急性期就診血生物標(biāo)志物特點(diǎn)

患兒發(fā)病早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，尤其是新生兒期起病患兒，往往沒有典型的肉芽腫表現(xiàn)，給診斷帶來了很大困難，因此我們總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道病例發(fā)現(xiàn)X-CGD患兒在急性感染期存在如下生物標(biāo)志物特點(diǎn)，可為早期診斷提供線索。見表2。

表2 X-CGD患兒血清生物標(biāo)志物三聯(lián)征統(tǒng)計(jì)

2.3.1白細(xì)胞總數(shù)增高，以中性粒細(xì)胞增高為主，伴不同程度貧血 在確診的122例患兒中，77例記錄了白細(xì)胞水平，72例患兒(占93.5%)表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)增高(>10×109/L)，以中性粒細(xì)胞增高為主(占100%)，其中白細(xì)胞總數(shù)>15×109/L者占47例，占所有患兒61.0%，占白細(xì)胞總數(shù)增高者中65.3%。大部分患兒除白細(xì)胞總數(shù)增高外，伴有不同程度貧血。有記錄13例中11例有貧血，占84.6%。

2.3.2急性感染期，血CRP異常增高 患兒在急性感染期，除血象增高外，還表現(xiàn)為CRP異常增高，122例患兒中21例記錄了CRP水平，其中20例有CRP增高，占有記錄者95.2%。其中CRP >50 mg/L以上者18例，占有記錄者85.7%。

2.3.3免疫球蛋白IgG水平異常增高 患兒在急性期除血象、CPR顯著增高外，還表現(xiàn)為免疫球蛋白IgG水平異常增高，患兒在未輸注丙種球蛋白的前提下，血IgG水平異常增高。共68例記錄了血IgG水平，其中IgG顯著增高者(>12 g/L)58例，占85.3%。

3 討論

CGD是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病,患者通常在出生后數(shù)月出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，大多數(shù)CGD患兒在出生后第一年至少會發(fā)生一次嚴(yán)重的感染，其中肺炎最為常見，但早期的臨床表現(xiàn)不具備特異性給早期診斷帶來困難[4-6]。在我國，原發(fā)性免疫缺陷病的篩查尚未納入國家法定篩查項(xiàng)目及臨床醫(yī)生對該病的早期認(rèn)識不足是導(dǎo)致患兒診斷延誤的兩個(gè)重要因素。 X-CGD是CGD中最常見的臨床類型，我們總結(jié)我院確診的10例患兒的臨床特征的同時(shí)結(jié)合我國學(xué)者發(fā)表的文獻(xiàn)，進(jìn)一步總結(jié)我國X-CGD患兒的臨床特點(diǎn)和血清學(xué)特征，為早期確診提供幫助。

X-CGD患兒發(fā)病年齡早，由于臨床醫(yī)生對該病的早期認(rèn)識明顯不足，導(dǎo)致延誤診斷。在有文獻(xiàn)報(bào)道的85例患兒中，發(fā)病年齡中位數(shù)為1月，即大部分患兒在新生兒期起病，生后3個(gè)月內(nèi)患病者占87.1%，而確診時(shí)患兒年齡中位數(shù)為18個(gè)月，在發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)確診的患兒僅占24.7%，且早期確診的患兒大部分來自北京、上海、重慶等綜合實(shí)力較強(qiáng)的地區(qū)和醫(yī)院。這與醫(yī)生對該疾病的早期識別能力直接相關(guān)。早期快速確診X-CGD主要依靠呼吸爆發(fā)試驗(yàn)，目前能開展此項(xiàng)檢查的單位主要集中在這幾個(gè)地區(qū)，也是這些患兒能早期確診的另一個(gè)重要因素?；蛟\斷是確診X-CGD的重要診斷手段，但需要耗費(fèi)一定的時(shí)間。目前數(shù)據(jù)提示患兒自發(fā)病到確診的時(shí)間中位數(shù)為14個(gè)月，即大部分患兒從發(fā)病到確診需要至少一年以上時(shí)間，在此期間患兒因反復(fù)感染需要多次住院治療，甚至為了明確診斷，各地奔波就醫(yī)?；蛟\斷雖能確診該類疾病并進(jìn)行分型，但在我國人群中尚未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)突變。 報(bào)道顯示在過去5年內(nèi)，僅78.9%的CGD患兒得到明確診斷[7]。因此，急需提高臨床醫(yī)生對該病的早期認(rèn)識。

CGD屬原發(fā)性免疫缺陷病，早期接種疫苗可導(dǎo)致患兒疫苗相關(guān)性疾病[8]。歐美等國家已經(jīng)將原發(fā)性免疫缺陷病納入新生兒篩查，我國目前暫未納入法定新生兒篩查。X-CGD患兒臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)一定的特征性?；純菏状伟l(fā)病年齡早，主要表現(xiàn)為肺炎、皮膚膿皰瘡、發(fā)熱、膿毒癥等，這些疾病在嬰幼兒中屬于常見病和多發(fā)疾病，單靠臨床癥狀很難在早期考慮此診斷。而一些可為診斷提供線索的嬰幼兒期非常見疾病如肺結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、肝膿腫在首次發(fā)病中所占比例非常低，未能引起臨床醫(yī)生的足夠重視。因此，待患兒明確診斷時(shí)，往往已經(jīng)出現(xiàn)反復(fù)的感染并累及多個(gè)系統(tǒng)。肺炎仍為這類患兒主要受累疾病，占77.5%，與Wu Jing等報(bào)道80%的患兒存在肺部感染相當(dāng)[9]，也與歐美國家相似，如Winkelstein JA等報(bào)道肺部感染比例為79%，Vandenberg JM報(bào)道為66%[10,11]。其次為淋巴結(jié)結(jié)核、肺結(jié)核，這與歐美國家報(bào)道顯著不同(均為0%)。主要原因在于我國尚未開展免疫缺陷病相關(guān)的新生兒疾病篩查，而卡介苗接種已納入國家計(jì)劃免疫接種，因此，這部分存在免疫缺陷的患兒因接種卡介苗而患卡介苗相關(guān)性疾病?；純涸诔霈F(xiàn)反復(fù)重癥感染、甚至淋巴結(jié)結(jié)核和肺結(jié)核這些在免疫功能正常的嬰幼兒非常罕見的疾病時(shí)，才引起臨床醫(yī)生的重視。而此時(shí)患兒往往出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，治療非常困難。因此，有必要在患病早期進(jìn)行診斷。

我們發(fā)現(xiàn)該類患兒雖早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，但在感染急性期血清生物標(biāo)志物呈現(xiàn)典型的三聯(lián)征，在此基礎(chǔ)上結(jié)合病史可為早期疑診提供線索。大多數(shù)患者在感染急性期表現(xiàn)為白細(xì)胞總數(shù)增高，以中性粒細(xì)胞增高為主。我們總結(jié)患兒中白細(xì)胞總數(shù)增高(>10×109/L)占93.5%，均以中性粒細(xì)胞增高為主(100%)，其中白細(xì)胞總數(shù)>15×109/L者占所有有記錄患兒61.0%，占白細(xì)胞總數(shù)增高者中65.3%。細(xì)菌或真菌感染后，正常吞噬細(xì)胞會吞噬細(xì)菌或真菌，并啟動“呼吸爆發(fā)”，最終清除感染原，而X-CGD患兒因基因缺陷導(dǎo)致NADPH氧化酶復(fù)合物功能異常，“呼吸暴發(fā)”受損，吞噬細(xì)胞不能有效的殺滅微生物，反饋性引起骨髓產(chǎn)生更多的吞噬細(xì)胞，釋放入血。故患兒出現(xiàn)持續(xù)性血象增高，以中性粒細(xì)胞增高為主。長期持續(xù)白細(xì)胞增高及感染清除障礙，影響患兒營養(yǎng)攝入，患兒除白細(xì)胞總數(shù)增高外，伴不同程度貧血。 在有記錄的13例中11例有不同程度的貧血，占84.6%。X-CGD患兒除血象增高外，第二個(gè)血清學(xué)特征為CRP呈現(xiàn)較高水平的增長。21例記錄了CRP水平，其中20例有CRP增高，占有記錄者95.2%。CRP水平>50 mg/L以上者18例，占有記錄者85.7%。由此可以看出，炎癥指標(biāo)的顯著增高，是CGD患兒在感染急性期的顯著特征。第三個(gè)特征為血IgG水平異常增高。在68例記錄了血IgG水平病例中，IgG顯著增高者(>12 g/L)58例，占85.3%。在既往的研究中也發(fā)現(xiàn)CGD患兒有90%的高丙種球蛋白血癥[12]?；純涸跓o丙種球蛋白輸注病史的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)IgG的顯著增高，提示患兒存在免疫功能異常，也是X-CGD早期疑診的線索之一。也有文獻(xiàn)報(bào)道部分CGD患兒存在血清IgE增高[13]。此三項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)既屬常規(guī)生化指標(biāo)，亦為感染患兒常規(guī)檢查指標(biāo)，目前全國大部分醫(yī)院均已開展，便于臨床醫(yī)生甚至基層醫(yī)生早期識別。

干細(xì)胞移植是根治X-CGD的唯一有效方法[14，15],CRISPR-Cas9基因治療尚處在探索階段[16]。有研究表明rhIFN-γ和復(fù)方磺胺甲噁唑、伊曲康唑連用，可增強(qiáng)患兒的免疫能力，減少重癥感染的發(fā)生率，改善X-CGD患兒的預(yù)后[17]，而另一項(xiàng)長期隨訪發(fā)現(xiàn)rhIFN-γ不僅不能降低感染的發(fā)生率甚至可能出現(xiàn)相關(guān)副作用如發(fā)熱、頭痛等[18]。因此，早期診斷，避免感染是預(yù)防本病繼續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵。

綜上所述，X-CGD患兒在早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，但在感染急性期，存在炎癥指標(biāo)的顯著升高，伴隨不同程度的貧血，免疫球蛋白IgG水平異常增高，有此三聯(lián)征存在再結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)，可為早期診斷提供線索。

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SerumBiomarkerscanbeusedforEarlydiagnosisinChildrenwithX-LingkedChronicGranulomatousDiseaseandaLiteratureReview

CHENShao-hua，YINGYan-qin.

(DepartmentofPediatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)

ObjectiveTo explore the clinical features and early biomarkers of X-linked chronic granulomatosis disease(X-CGD) in children and to provide clues for early diagnosis.MethodsA total of 122 cases of X-CGD children were enrolled in this study from 22 papers by literature searching,and we summarized the clinical features and serum biomarkers by meta analysis.ResultsThe median onset age was 1 month,and the median age at diagnosis was 1 year and a half.Since X-CGD had no specific clinical symptoms at early stage,early diagnosis was difficult.55.3% patients got their diagnosis lasted more than one year after the onset of first symptoms.X-CGD children at acute infection showed three signs of serum biomarkers:① The total number of white blood cells increased significantly,especially the N%, accompanying with some degrees of anemia; ② CRP increased significantly; ③ Immune systems showed high IgG levels(> 12 g/L).ConclusionIt is difficult to diagnosis X-CGD at early age because of nonspecific clinical features.we found X-CGD children suffering acute infection showed typical three signs of serum biomarkers,which can provide clues for early diagnosis.

X-linked chronic granulomatosis disease(X-CGD); serum biomarkers; clinical features; early diagnosis; children

R593.31

A

2017-07-29)

*通訊作者

1007-4287(2017)10-1727-05