醒鼻凝膠劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎及對胸腺基質(zhì)淋巴生成素和白細(xì)胞介素4、13的影響

邱彩霞， 鄭健， 艾斯， 馬安陽， 翁珂涵， 李旭微

臨床研究

醒鼻凝膠劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎及對胸腺基質(zhì)淋巴生成素和白細(xì)胞介素4、13的影響

邱彩霞， 鄭健， 艾斯， 馬安陽， 翁珂涵， 李旭微

目的觀察中藥醒鼻凝膠劑治療兒童變應(yīng)性鼻炎及對白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素13(IL-13)、胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)水平的影響，探討其可能的作用機(jī)制。方法選取2015年6月至2016年10月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院兒科門診收治變應(yīng)性鼻炎患兒60例為研究對象，隨機(jī)分為中藥治療組和西藥對照組各30例。同期選取健康體檢兒童志愿者10例為健康對照組。中藥治療組采用中藥醒鼻凝膠劑治療，西藥對照組采用布地奈德鼻噴霧劑進(jìn)行治療，2周為1個(gè)療程，連續(xù)2個(gè)療程后，檢測治療前后血清IL-4、IL-13、TSLP水平，評估癥狀總分、視覺模擬量表，觀察其臨床療效。結(jié)果治療4周后，中藥治療組和西藥對照組臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組血清IL-4、IL-13水平顯著低于西藥對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組和西藥對照組血清TSLP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，中藥治療組癥狀總分、視覺模擬量表評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組視覺模擬量表評分低于西藥對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論中藥醒鼻凝膠劑對變應(yīng)性鼻炎患兒血清IL-4、IL-13及TSLP起下調(diào)作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡機(jī)制，以此干預(yù)變應(yīng)性鼻炎，從而改善臨床癥狀。

變應(yīng)性鼻炎； 醒鼻凝膠劑； 白細(xì)胞介素4； 白細(xì)胞介素13； 胸腺基質(zhì)淋巴生成素； 兒童

變應(yīng)性鼻炎是指特應(yīng)性個(gè)體接觸到致敏原后導(dǎo)致的鼻黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病，以“噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞”四大典型癥狀為主要臨床表現(xiàn)[1]。據(jù)報(bào)道過敏性鼻炎的平均發(fā)病率高達(dá)20%，中國發(fā)病率達(dá)到37.74%[2]，且呈逐年上升趨勢[3]。中藥醒鼻凝膠劑治療變應(yīng)性鼻炎療效顯著，副作用少，但其作用機(jī)制尚不明確。本實(shí)驗(yàn)通過醒鼻凝膠劑干預(yù)變應(yīng)性鼻炎患兒，檢測其血清IL-4、IL-13及TSLP含量，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月至2016年10月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院兒科門診收治變應(yīng)性鼻炎患兒60例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥治療組和西藥對照組各30例。同期選取健康體檢兒童志愿者10例為健康對照組。中藥治療組中男15例，女15例；年齡6～12歲，平均(9.42±1.63)歲；病程2～6年，平均(3.93±1.16)年。西藥對照組中男17例,女13例；年齡7～13歲，平均(9.93±1.72)歲；病程3～5.8年，平均(3.70±1.30)年。健康對照組中男5例，女5例；年齡6～14歲，平均(10.50±2.22)歲。3組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且中藥治療組和西藥對照組患兒在病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科分會鼻科學(xué)組(兒科學(xué)組)編訂指南中“變應(yīng)性鼻炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證為風(fēng)邪犯肺證。證見：鼻塞、流清涕、打噴嚏，輕微惡寒，無發(fā)熱，無咽紅，舌淡紅，苔薄白，脈浮[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合過敏性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～14歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)已接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)的觀測者；(2)合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病以及精神病者；(3)處于哮喘發(fā)作期；(4)依從性差，不配合診療、隨訪者；(5)對試驗(yàn)藥或?qū)φ账庍^敏者；(6)近一個(gè)月來有應(yīng)用激素或抗組胺藥物者。

1.5 治療方法 中藥治療組采用納米脂質(zhì)體中藥醒鼻凝膠劑滴鼻(院內(nèi)制劑，20150927)，每次每個(gè)鼻孔1滴。西藥對照組采用布地奈德鼻噴霧劑(商品名：雷諾考特，阿司利康制藥有限公司)，每個(gè)鼻孔每次1噴，每噴64 μg。兩組均每日早晚各1次，2周為1個(gè)療程，共2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前和治療4周后的血清白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)、血清白細(xì)胞介素13(interleukin 13，IL-13)、胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)水平；癥狀總分、視覺模擬量表評分；臨床療效。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以1998年的“變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)”為療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]。根據(jù)患兒治療前和治療4周后的癥狀、體征評分等級，在患兒復(fù)診時(shí)應(yīng)用鼻窺鏡檢查患兒鼻甲、鼻中隔、鼻黏膜的水腫、充血以及黏附情況，進(jìn)行臨床療效評分。(1)顯效：癥狀總分減少100%～51%；(2)有效：癥狀總分減少21%～50%；(3)無效：癥狀總分減少≤20%。

1.8 癥狀總分評定 以1998年的“變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)”中的癥狀總分評定內(nèi)容為標(biāo)準(zhǔn)[6]。具體項(xiàng)目為噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢及眼部癥狀包括眼紅腫、眼痛、流淚、眼癢等，以及呼氣道憋氣、喘息、咳嗽等。無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。

1.9 視覺模擬量表評定 以1998年的“變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)”中的癥狀總分評定內(nèi)容為標(biāo)準(zhǔn)[6]。視覺模擬量表是卡尺狀的直觀模擬器，卡尺有10格的橫向刻度，并從左端以0開始，到右端10結(jié)束?？ǔ咦钭蠖?度表示無癥狀，很舒服；最右端以10表示，表示癥狀極為痛苦。

2 結(jié)果

2.1 中藥治療組和西藥對照組治療2個(gè)療程后臨床總有效率比較 見表1。

表1 中藥治療組和西藥對照組治療2個(gè)療程后臨床 總有效率比較[n(%)]

表1結(jié)果表明，治療4周后，中藥治療組和西藥對照組臨床總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后血清IL-4、IL-13、TSLP的比較 治療前中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平顯著高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平顯著低于各自治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組和西藥對照組血清IL-4、IL-13、TSLP水平高于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組血清IL-4、IL-13水平顯著低于西藥對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組和西藥對照組血清TSLP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后血清IL-4、IL-13、TSLP的比較

2.3 中藥治療組和西藥對照組治療前后癥狀總分、視覺模擬量表評分比較 治療前中藥治療組和西藥對照組癥狀總分、視覺模擬量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，中藥治療組、西藥對照組癥狀總分、視覺模擬量表評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥治療組視覺模擬量表評分低于西藥對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 中藥治療組和西藥對照組治療前后癥狀總分、視覺模擬量表評分比較分)

注：與治療前比較，at=7.62，9.23，9.97，8.19，P<0.05；與西藥對照組比較，bt=12.86，P<0.01。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇。變應(yīng)性鼻炎的病因從中醫(yī)角度可分為內(nèi)因和外因兩部分，《諸病源候論卷·二十九》曰：“肺臟為風(fēng)冷所乘，則鼻氣不和，津液壅塞而為鼻鼽?！敝赋鐾飧酗L(fēng)寒之邪與肺竅郁閉，和本病密切相關(guān)。本研究中藥醒鼻凝膠劑是由徐長卿、蟬蛻、牛黃、冰片等組成，具有疏風(fēng)解表、醒鼻開竅的功效。方中徐長卿為君藥，性味辛溫，有疏風(fēng)解表，化濕，止癢止痛的功效。蟬蛻為臣藥，性味甘寒，功能疏風(fēng)解表、宣通鼻竅。牛黃性味甘涼，功能化痰開竅，清熱解毒，起佐助之效，故為佐藥；天然冰片性味辛苦微寒，功能開竅醒神，清熱止痛，且能引藥上行，故為使藥?？v觀全方，標(biāo)本兼治，諸藥合用，共奏疏風(fēng)清熱、開竅醒鼻之功效。具有芳香開竅，消炎止痛的功效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，變應(yīng)性鼻炎是體外環(huán)境作用于機(jī)體造成Th1和Th2免疫反應(yīng)失衡而引發(fā)[7]，以鼻黏膜Th2免疫反應(yīng)為主要的變應(yīng)性炎癥反應(yīng)，這一理論的有力證據(jù)來源于2008年美國醫(yī)學(xué)家對哮喘的研究[8]，認(rèn)為其主要的免疫病理學(xué)特征是組織中大量表達(dá)Th2細(xì)胞因子的細(xì)胞浸潤。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等細(xì)胞因子，刺激體液免疫反應(yīng)。其中IL-4對IgE的合成有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，是較為公認(rèn)的參與變應(yīng)性鼻炎機(jī)制的細(xì)胞因子[9]。IL-4可刺激B細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并合成IgE抗體，IgE抗體與肥大細(xì)胞相結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)浸潤鼻黏膜，從而引起鼻塞、鼻癢、噴嚏、流清水樣涕等臨床癥狀。IL-13是Th2分化的特異性轉(zhuǎn)錄因子[10]，可促進(jìn)Th2細(xì)胞增殖，使得Th1/Th2比例失衡，調(diào)節(jié)Th2優(yōu)勢應(yīng)答，從而導(dǎo)致局部Th2細(xì)胞因子的高表達(dá)。IL-13的功能與IL-4有一定的重疊性，IL-13、IL-4基因相鄰，兩者享用同一條受體鏈及信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。TSLP是一個(gè)IL-7樣的細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)由培養(yǎng)的小鼠胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，具有促進(jìn)B細(xì)胞分化、發(fā)育和T細(xì)胞增殖的作用[11]。

本實(shí)驗(yàn)中，變應(yīng)性鼻炎患兒存在著血清IL-4、IL-13、TSLP水平升高的表現(xiàn)，這與IL-4對IgE的合成有很強(qiáng)的促進(jìn)作用，IL-13促進(jìn)Th2細(xì)胞高表達(dá)，TSLP促進(jìn)T細(xì)胞增殖，使得Th1/Th2比例失衡，從而誘發(fā)變應(yīng)性鼻炎有關(guān)。經(jīng)過中藥醒鼻凝膠劑、西藥布地奈德噴劑分別干預(yù)4周后，血清IL-4、IL-13、TSLP水平均較前下降，結(jié)合臨床總有效率、癥狀評分、視覺模擬量表均改善，提示二者治療均有效。糖皮質(zhì)激素類藥物是目前臨床上變應(yīng)性鼻炎公認(rèn)的治療藥物[12]，可以抑制免疫應(yīng)答，降低鼻黏膜組織炎癥浸潤，改善鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀。但長期使用，副作用較大。中醫(yī)藥治療方法較多，如中藥內(nèi)服、外用[13]，經(jīng)絡(luò)針灸、推拿[14]等，臨床療效明顯，副作用小，但鮮有深入研究。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥醒鼻凝膠劑與布地奈德鼻噴劑臨床總有效率相近，在降低血清IL-4、IL-13優(yōu)于布地奈德，但TSLP無差異。這可能與分泌因子的表達(dá)部位不同有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)TSLP在變應(yīng)性鼻炎中鼻黏膜纖毛處的表達(dá)最為明顯，而白介素類細(xì)胞因子則在鼻黏膜上皮、黏膜腺體表達(dá)最為強(qiáng)烈[15]。中藥“醒鼻溫敏凝膠劑”采用納米技術(shù)，藥物主要吸附于鼻黏膜上皮、腺體，而纖毛粘附力相對弱。雷諾考特為噴霧劑，纖毛穿透能力強(qiáng)，黏膜吸附能力較弱。故在降低血清IL-4、IL-13療效明顯，而TSLP卻無差異。因二者均可以降低血清炎癥因子水平，故均有臨床療效，均可改善癥狀總分、視覺模擬，改善患兒生活質(zhì)量。但由于觀察時(shí)間較短，在緩解變應(yīng)性鼻炎急性期發(fā)作的4周差異不顯著，有待延長治療與觀察時(shí)間的進(jìn)一步研究。

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Xingbigelinthetreatmentofallergicrhinitisanditseffectontheexpressionofinterleukin4,13andthymicstromallymphopoietininchildren

QIUCaixia，ZHENGJian，AISi，MAAnyang，WENGKehan，LIXuwei.

DepartmentofPediatrics,People'sHospitalofFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350004,China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of Chinese medicine "Xingbi gel nasal drops" in treating allergic rhinitis(AR) in children and find out the correlation of IL-4, IL-13, and TSLP with AR, and in turn to reveal the mechanism of the onset of AR and the mechanism of Chinese traditional medicine "Xingbi gel nasal drops" for treating allergic rhinitis in children.MethodsTotally 60 children diagnosed with allergic rhinitis were included in the study, and divided into two groups: the group of traditional Chinese medicine(30 children) and that of western medicine(30 children).Ten healthy volunteer children were included as the control group. The TCM group was treated with Xingbi gel and the western group was treated with budesonide nasal spray, the treatment lasting for 2 courses, with 2 weeks in each course. Before and after treatment, the level of serum IL-4, IL-13 and TSLP was determined, the symptom score and visual analog scale were evaluated, and the clinical effect was observed.ResultsAfter 4 weeks of treatment, the difference in total effective rate was of no statistical significance between the two treatment groups(P>0.05). After 4 weeks of treatment , the level of IL-4, IL-13 and TSLP in the two treatment groups was significantly lower than before treatment(P<0.05); their levels were higher than the healthy control group, and the difference was statistically significant(P<0.05). The level of IL-4 and IL-13 in TCM group was significantly lower than that in western group(P<0.05). There was no statistical difference in the TSLP level between the TCM group and western group(P>0.05). After 4 weeks of treatment, the total symptom score and visual analog scale score of TCM group were lower than before treatment, and there was statistical difference(P<0.05); the visual analog scale score was lower in the TCM group than that in the western group, and the difference was of statistical significance(P<0.05).ConclusionThe Chinese medicine, Xingbi gel, down-regulates the level of IL-4，IL-13 and TSLP in children with allergic rhinitis and regulate the immune balance mechanism of the body, thus intervening allergic rhinitis, and improving the clinical symptoms.

Allergic rhinitis; Xingbi gel; Interleukin 4; Interleukin 13; Thymic stromal lymphopoietin; Children

350004 福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院兒科(邱彩霞，艾斯，翁珂涵，李旭微)；350102 福州，福建中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(鄭健)；NEW2000 澳大利亞 悉尼，同仁堂(馬安陽)

邱彩霞(1988-)，女，福建中醫(yī)藥大學(xué)2013級中西醫(yī)結(jié)合臨床專業(yè)博士在讀，醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療兒童變應(yīng)性疾病

鄭健，E-mail：zhengjian7816@126.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.03.009

R725.6

A

1674-3865(2017)03-0212-04

2016-10-29)

(本文編輯：吳迪)