新鮮冰凍血漿在極低出生體重早產(chǎn)兒的臨床療效

孟憲濤， 崔培聰， 陳文才， 馬克偉， 馬宏斌， 王國慶， 張紹鵬， 孟憲波， 徐忠，喇春花， 尹懷遠， 王曉玉

臨床研究

新鮮冰凍血漿在極低出生體重早產(chǎn)兒的臨床療效

孟憲濤， 崔培聰， 陳文才， 馬克偉， 馬宏斌， 王國慶， 張紹鵬， 孟憲波， 徐忠，喇春花， 尹懷遠， 王曉玉

目的總結(jié)新鮮冰凍血漿在極低出生體重早產(chǎn)兒的臨床療效。方法2013年1月至2015年11月臨夏州人民醫(yī)院新生兒科收治住院的早產(chǎn)兒162例。2013年1月至2014年1月的住院患兒72例為對照組；2014年2月至2015年11月的住院患兒90例為觀察組。對照組給予維持血糖、預(yù)防感染、促肺成熟、合理的喂養(yǎng)等常規(guī)治療；觀察組在基礎(chǔ)治療的同時給予新鮮冰凍血漿靜脈輸注10～15 mL/kg，3～7次。觀察其發(fā)生感染、臟器出血、喂養(yǎng)不耐受、低血糖、多器官功能衰竭情況及光療時間、住院時間、死亡率。結(jié)果觀察組感染、臟器出血、喂養(yǎng)不耐受、低血糖、多器官功能衰竭發(fā)生率及死亡率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組光療時間及住院時間均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論使用新鮮冰凍血漿治療極低體重早產(chǎn)兒可減少臟器出血情況、感染、喂養(yǎng)不耐受、低血糖、多器官功能衰竭等的發(fā)生率。同時觀察組患兒隨訪未見輸血相關(guān)性傳染病的發(fā)生，安全有效。

極低出生體重兒； 冰凍血漿； 肺出血； 低血糖； 顱內(nèi)出血； 早產(chǎn)兒

極低出生體重早產(chǎn)兒是指孕周<37周，出生體質(zhì)量<1 500 g，其中<1 000 g者，稱為超低出生體重兒。極低出生體重兒發(fā)育未成熟，易發(fā)生一系列臨床問題，如臟器出血、各種感染、喂養(yǎng)不耐受、低血糖、多器官功能衰竭等，病死率高。近年來，隨著圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)及新生兒學(xué)科的迅猛發(fā)展，極低出生體重兒存活率也越來越高[1]。但由于極低出生體重兒胎齡小、各器官功能發(fā)育尚未成熟、免疫功能低下，常伴隨著各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，導(dǎo)致極低出生體重兒預(yù)后不良[2]。因此，深入了解極低出生體重兒，積極防治并發(fā)癥、提高其存活率和生存質(zhì)量，成為當前新生兒學(xué)科及相關(guān)亞學(xué)科的討論熱點。由于極低出生體重兒在母體內(nèi)尚未發(fā)育成熟，出生后易發(fā)生一系列臨床問題，如臟器出血、各種感染、喂養(yǎng)不耐受、低血糖、多器官功能衰竭等，病死率極高。本文回顧性分析在針對極低出生體重兒的治療過程中，早期給予新鮮冰凍血漿治療后，與常規(guī)治療的極低出生體重兒相比較，以觀察是否具有顯著的臨床療效。本研究對極低出生體重早產(chǎn)兒予新鮮冰凍血漿早期干預(yù)，并與常規(guī)營養(yǎng)治療比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1月至2015年11月臨夏州人民醫(yī)院新生兒科收治住院的早產(chǎn)兒162例。2013年1月至2014年1月的住院患兒72例為對照組，給予常規(guī)營養(yǎng)支持，其中男45例，女27例；年齡9～300 min，平均24.5 min；胎齡28～35周，平均31.3周；體質(zhì)量1 100～1 500 g，平均1 342.5 g。2014年2月至2015年11月的住院患兒90例為觀察組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用冰凍血漿治療，其中男55例，女35例；年齡5～270 min，平均22.7 min，胎齡28～34.5周，平均30.9周；體質(zhì)量1 150～1 470 g，平均1 280.7 g。兩組患兒在性別、胎齡、年齡、出生體質(zhì)量方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 (1)胎齡<34周；(2)體質(zhì)量≤1.5 kg；(3)年齡0～28 d；(4)患兒家屬知情同意。

1.3 排除標準 患有嚴重的自身疾病如重度窒息、重度缺氧缺血性腦病、先天性心臟病、先天性甲狀腺功能減低癥、嚴重的宮內(nèi)感染等疾病。

1.4 治療方法 兩組均予完全相同的監(jiān)護、保暖、合理喂養(yǎng)及支持對癥等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予新鮮冰凍血漿靜脈輸注10～15 mL/kg，3～7次。

1.5 喂養(yǎng)不耐受的診斷標準 (1)多次出現(xiàn)喂養(yǎng)后嘔吐；(2)第2周末喂入量<8 mL/(kg·次)；(3)胃殘余量超過喂入量的30%；(4)腹脹；(5)胃內(nèi)咖啡樣物；(6)被禁食>2次；(7)開始喂奶時間延遲(≥4 d)。

1.6 感染的標準 具有臨床表現(xiàn)且具備以下任一條：(1)非特異性檢查≥2條；(2)血標本病原菌抗原或DNA檢測陽性。臨床表現(xiàn)在早期以非特異性癥狀為主包括精神反應(yīng)差、哭聲減弱以及奶欲減退等。在疾病進展時的主要表現(xiàn)為：體溫不升，少數(shù)新生兒可出現(xiàn)體溫不穩(wěn)定。黃疸過重、消退延遲、消退后再現(xiàn)。肝脾大。激惹與四肢肌張力改變，部分新生兒可出現(xiàn)興奮-激惹癥狀，也有部分早產(chǎn)兒可表現(xiàn)四肢肌張力減退。非特異性檢查：(1)外周血白細胞計數(shù)和分類血白細胞計數(shù)<5×109/L，未成熟白細胞和中性粒細胞比例>0.2，提示有細菌感染。(2)血小板計數(shù)<100×109/L提示新生兒敗血癥的可能。(3)急相蛋白C反應(yīng)蛋白>15 mg/L提示有細菌感染。(4)微量急相蛋白C反應(yīng)蛋白動態(tài)觀察時24 h內(nèi)進行性增高。

1.7 臟器出血 早產(chǎn)兒腦室管膜下生發(fā)層組織毛細血管豐富，結(jié)構(gòu)疏松，缺乏結(jié)締組織支持，對缺氧、酸中毒非常敏感，易發(fā)生壞死、崩解、出血，出血量多時，室管膜破潰，血液進入側(cè)腦室，應(yīng)做頭顱B超或CT檢測。因缺氧、感染、肺未成熟、硬腫癥等原因可造成肺出血、消化道出血，可臨床觀察口腔、鼻腔、留置胃管等部位。

1.8 新生兒低血糖的標準 極低出生體重早產(chǎn)兒出生3 d內(nèi)<1.1 mmol/L(200 mg/L)；1周后<2.2 mmol/L(400 mg/L)為低血糖。

1.9 多器官功能衰竭的標準 患兒的肺、肝、消化系、腎、凝血系統(tǒng)、心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器或兩個以上系統(tǒng)功能衰竭。

1.10 光療指標 34周以下的早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)經(jīng)皮膽紅素測定≥50 mg/L，生后24～48 h≥60～90 mg/L，48 h≥100 mg/L均給予藍光照射。

2 結(jié)果

2.1 兩組發(fā)生感染、臟器出血、喂養(yǎng)不耐受、低血糖情況比較 見表1。

表1 兩組發(fā)生感染、臟器出血、喂養(yǎng)不耐受、低血糖 情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=8.05，9.09，8.41,6.35，P<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組感染、臟器出血、喂養(yǎng)不耐受、低血糖發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對照組發(fā)生臟器出血18例，其中顱內(nèi)出血14例(Ⅰ級出血9例，Ⅱ級4例，Ⅲ～Ⅳ級1例)。觀察組發(fā)生臟器出血7例，其中顱內(nèi)出血3例(Ⅰ級出血2例，Ⅱ級1例)。

2.2 兩組發(fā)生多器官功能衰竭、光療時間、住院時間及死亡情況比較 見表2。

表2 兩組發(fā)生多器官功能衰竭、光療時間、住院 時間及死亡情況比較[n(%)]

注：與對照組比較，aχ2=4.05，11.78，bt=2.38,1.98,P<0.05。

表2結(jié)果表明，觀察組多器官功能衰竭發(fā)生率及死亡率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組光療時間及住院時間均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 應(yīng)用新鮮冰凍血漿過程中未見輸血相關(guān)傳染病的發(fā)生。

3 討論

本研究顯示極低出生體重早產(chǎn)兒常出現(xiàn)各種出血情況、各種感染、喂養(yǎng)不耐受、新生兒低血糖、多器官功能衰竭等問題，導(dǎo)致死亡率和病殘率的發(fā)生率極高。新鮮冰凍血漿在極低出生體重早產(chǎn)兒臨床應(yīng)用過程中，本研究中未使用新鮮冰凍血漿的極低體重早產(chǎn)兒引發(fā)各臟器出血的發(fā)病率高，顱內(nèi)出血發(fā)生率較高。其原因與早產(chǎn)兒腦室管膜的生理解剖特點，面積相對大而血管走行不規(guī)則，易破損有關(guān)。運用新鮮冰凍血漿可補充凝血因子，可有效減少和減輕出血發(fā)生率，特別是顱內(nèi)出血的發(fā)生率明顯減少，出血程度明顯減輕；因此明顯減少早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

人血漿是指全血中除紅細胞、白細胞、血小板等有形成分以外的液體部分，血漿中主要含有白蛋白、球蛋白、凝血因子、多種酶等大分子化合物及大量小分子有機物和無機化合物。其生理功能主要包括：(1)維持體內(nèi)蛋白之間的營養(yǎng)平衡；(2)維持血管中膠體滲透壓的穩(wěn)定；(3)維持體內(nèi)pH的穩(wěn)定；(4)參與物質(zhì)的運輸和調(diào)節(jié)；(5)通過免疫球蛋白參與體內(nèi)體液免疫功能；(6)通過凝血因子和抗凝血活性物質(zhì)等參與體內(nèi)凝血、抗凝血及抗纖溶活性間的平衡[3]，故具有運輸、營養(yǎng)、維持滲透、免疫、凝血和抗凝血:酸堿平衡等作用。因此,危重早產(chǎn)兒輸注新鮮冰凍血漿后不但能提高機體免疫力,以避免機體發(fā)生或減輕感染,還能補充凝血因子,糾正機體內(nèi)凝血機制障礙,達到預(yù)防機體出血的目的[4]。

新生兒免疫系統(tǒng)具有以下特點：新生兒非特異性和特異性免疫功能均不成熟。皮膚黏膜薄嫩易損傷；臍殘端未完全閉合，離血管近，細菌易進入血液，呼吸道纖毛運動差，胃酸、膽酸少，殺菌力差；同時，分泌性IgA缺乏，易發(fā)生呼吸道和消化道感染。血漿中補體水平低，調(diào)理素活性低，多形核白細胞產(chǎn)生及儲備均少，且趨化性及吞噬能力低下，早產(chǎn)兒尤甚。胎齡越小，IgG含量越低，IgA和IgM不能通過胎盤，因此易患細菌感染，尤其是革蘭氏陰性桿菌感染[5]。

早產(chǎn)兒因肝功能不全,肝儲存維生素K較少,Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子缺乏,易致出血[6]，因為新生兒在剛出生時凝血功能并不是非常健全的，凝血系統(tǒng)處于一個不斷完善、成熟的過程，各種凝血因子的合成、轉(zhuǎn)換速度及活性等與成人不同，早產(chǎn)兒系胎齡不滿37周出生的活產(chǎn)新生兒，其身體各器官構(gòu)建和生理功能呈不同程度的發(fā)育未成熟，有研究表明，對生后24 h內(nèi)的早產(chǎn)兒進行凝血功能檢測，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒凝血功能均有明顯異常，早產(chǎn)兒凝血因子缺乏、血管脆性高，極易發(fā)生各類出血性疾病，加之早產(chǎn)兒維生素K相對缺乏，維生素K代謝特點為基礎(chǔ)濃度低、吸收量少，肝酶發(fā)育不成熟，早產(chǎn)兒剛出生時2～3 d內(nèi)吃奶量少，母乳中維生素K含量也少，出生前腸道內(nèi)無細菌生長，剛吃奶是腸道內(nèi)細菌含量極少，所以合成維生素K量少，故依賴維生素K1的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X水平更低，凝血因子活性低，導(dǎo)致早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血及肺出血、臍部出血及穿刺部位出血不止的發(fā)生可能性增加[7]。臨床可見極低出生體重早產(chǎn)兒常出現(xiàn)各種出血情況，而本研究中未使用新鮮冰凍血漿的極低體重早產(chǎn)兒臟器出血發(fā)病率明顯高于觀察組，以顱內(nèi)出血為甚，其原因與極低出生體重兒凝血機制不全，凝血因子缺乏，以及腦室管膜的生理解剖特點，面積相對大而血管走行不規(guī)則，易破損有關(guān)。運用新鮮冰凍血漿補充凝血因子，可有效降低出血發(fā)生率，特別是針對顱內(nèi)出血患兒，可明顯減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎示新生兒期威脅患兒生命和健康的危重疾病，也是新生兒重癥監(jiān)護最常見的胃腸道急癥，臨床上以腹脹、嘔吐、腹瀉、血便、嚴重者發(fā)生休克及多器官功能衰竭為主要臨床表現(xiàn)[8]。本病90%以上發(fā)生于早產(chǎn)兒，病死率偏高(10%～50%)[9-10]。近年來研究表明，感染所致的炎癥反應(yīng)綜合征與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，當極低出生體重兒合并感染后，其新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率顯著增高，患兒在嚴重感染伴有血小板計數(shù)下降時，腸道黏膜受損程度嚴重，黏膜下層微循環(huán)障礙，黏膜壞死出血較多，預(yù)后差，而且，早產(chǎn)兒嚴重感染往往伴有凝血功能異常，導(dǎo)致預(yù)后較差。在給予輸注新鮮冰凍血漿、血小板、冷沉淀等血液制品后，可有效補充凝血因子，糾正腸黏膜微循環(huán)凝血功能異常，減少黏膜壞死出血，從而有效降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率及改善其預(yù)后。

由于早產(chǎn)兒胃腸功能不成熟等因素的影響，開始腸道喂養(yǎng)后，經(jīng)常出現(xiàn)嘔吐、腹脹、胃潴留等問題。胎齡越小，消化系統(tǒng)的協(xié)調(diào)運動功能越差，胃腸激素水平越低。早產(chǎn)兒的胃排空能力與足月兒相比也是明顯延遲的，且因食管下端括約肌發(fā)育不成熟，極易發(fā)生胃食管反流[11]。以上多方面的因素造成早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，常艷美等人的研究報道早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為28.5%[12]，這與本研究結(jié)果基本一致。而給予新鮮冰凍血漿支持治療后，觀察組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率顯著下降，這與血漿蛋白質(zhì)的功能有關(guān)：(1)維持血漿膠體滲透壓；(2)組成血液緩沖體系，參與維持血液酸堿平衡；(3)運輸營養(yǎng)和代謝物質(zhì)，血漿蛋白質(zhì)為親水膠體，許多難溶于水的物質(zhì)與其結(jié)合變得易溶于水；(4)營養(yǎng)功能，血漿蛋白分解產(chǎn)生氨基酸，可用于合成組織蛋白質(zhì)，從而使極低體重早產(chǎn)兒喂養(yǎng)得到改善。極低出生體重兒腸內(nèi)喂養(yǎng)時，容易出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受的現(xiàn)象，如出現(xiàn)大量的胃殘留、腹脹和壞死性小腸結(jié)腸炎的前驅(qū)癥狀,無法消化腸內(nèi)喂養(yǎng)給予的奶量,胃殘留超過喂奶量的50%，伴腹脹、嘔吐，以及患兒的喂養(yǎng)計劃中斷[13]。新生兒正常情況下，胃液pH值為1.5～2.0，食管腔的pH值在6～7[14],極低出生體重兒胃酸分泌少，胃液pH值存在很大波動，因此易并發(fā)喂養(yǎng)不耐受，本研究顯示，對極低出生體重兒給予新鮮冰凍血漿治療后，其喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率要明顯低于觀察組，這可能與血漿中含有的蛋白質(zhì)的功能有關(guān)，一是其組成血液緩沖體系，參與維持血液酸堿平衡，并有助于維持胃液pH水平，從而降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率。

新生兒高膽紅素血癥在國內(nèi)發(fā)病率較高，可達80%左右，在早產(chǎn)兒及極低體重出生兒中比例更高，嚴重者可引發(fā)高膽紅素腦病，對患兒造成不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，導(dǎo)致患兒聽力受損、視力改變、神經(jīng)行為等出現(xiàn)異常，因此早期干預(yù)和治療新生兒黃疸是十分必要的[15]。在本研究中，發(fā)現(xiàn)觀察組患兒在給予新鮮冰凍血漿支持治療后，其光療時間明顯較對照組下降，可能與新鮮冰凍血漿含有的極少量免疫球蛋白有關(guān)，其可以激發(fā)免疫力，同時，患兒自身肝酶活性因機體免疫狀態(tài)的改變而增強，膽紅素的腸肝循環(huán)減少，另外，給予新鮮冰凍血漿支持后，腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生改善，更利于腸道益生菌的增殖，促進腸道合成維生素，有效幫助營養(yǎng)成分的吸收，促進食物消化，減少膽紅素的生成[16]。

住院期間感染的發(fā)生率下降，可能與新鮮冰凍血漿參與免疫作用有關(guān)。極低出生體重早產(chǎn)兒經(jīng)冰凍血漿早期干預(yù)后患多器官功能衰竭的發(fā)病率也有降低，可能與早產(chǎn)兒腸道細菌定植模式改變、腸道屏障功能異常以及細胞因子表達異常等有重要影響。

本研究表明在運用新鮮冰凍血漿治療極低出生體重早產(chǎn)兒可對光療時間及住院時間縮短均有改善。因此對患兒住院總費用減少也有顯著意義，并提高對并發(fā)癥的管理，有助于改善該類新生兒的生存質(zhì)量。遺憾的是，因客觀條件限制，我們未能獲得關(guān)于兩組患兒有價值的凝血功能檢測數(shù)據(jù)，無法進行統(tǒng)計分析，以后的工作中我們會更加重視此項檢驗。在給予極低出生體重兒新鮮冰凍血漿治療過程中，及出院后對患兒隨訪均未見輸血相關(guān)性傳染病的發(fā)生，安全有效。

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ClinicaleffectoffreshfrozenplasmatreatmentforVLBWinfants

MENGXiantao，CUIPeicong，CHENWencai,MAKewei，MAHongbin，WANGGuoqing，ZHANGShaopeng，MENGXianbo，XUZhong，LAChunhua，YINHuaiyuan，WANGXiaoyu.

LinxiaPeople'sHospital,Linxia731100,China

ObjectiveTo summarize the clinical efficacy of fresh frozen plasma treatment for very-low-birth-weight infant.MethodsA total of 162 cases of premature babies were included in the study, who were treated in Neonatology Departments of Linxia People's Hospital between January 2013 and November 2015. The 72 children who were hospitalized between Jan. 2013 to Jan. 2014 were chosen as the control group, and the 90 children from Feb. 2014 to Nov. 2015 as the observation group. The control group was given the treatment of maintaining blood sugar, preventing infection, promoting lung mature and feeding properly, while the observation group was treated by venous infusion of fresh frozen plasma, 10～15 mL/kg,3 to 7 times, in addition to the treatment for control group. Observe the incidence of infection, organ bleeding, feeding intolerance, hypoglycemia, multiple organ failure, phototherapy duration, length of hospital stay and the mortality.ResultsThe incidence rate of infection, organ bleeding, feeding intolerance, hypoglycemia, multiple organ failure and the mortality in observation group was lower than that of the control group,and there was statistical difference(P<0.05). The phototherapy duration and length of hospital stay were shorter, compared with the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionThe use of fresh frozen plasma in the treatment of very-low-birth-weight premature infants can reduce the incidence of organ bleeding, infection, feeding intolerance, hypoglycemia, and multiple organ failure. At the same time, there is no transfusion related infectious disease in the observation group, so it is safe and effective.

VLBW infant; Fresh frozen plasma; Pulmonary hemorrhage; Hypoglycemia; Intracranial hemorrhage; Preterm children

731100 甘肅 臨夏，臨夏州人民醫(yī)院新生兒科

孟憲濤(1967-)，女，副主任醫(yī)師。研究方向：新生兒重癥監(jiān)護

孟憲濤，E-mail：582383577@qq.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.03.007

R722.6

A

1674-3865(2017)03-0205-05

2017-02-20)

(本文編輯：吳迪)