晚期肺腺癌并心包轉(zhuǎn)移個體化治療一例

李齊寅 封明霞 沈葉 崔社懷

·病例報(bào)告·

晚期肺腺癌并心包轉(zhuǎn)移個體化治療一例

李齊寅 封明霞 沈葉 崔社懷

肺腺癌； 心包轉(zhuǎn)移； 個體化治療

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的腫瘤疾病[1-2]。心包積液是肺癌常見的并發(fā)癥之一，其臨床后果嚴(yán)重，處理棘手。盡早對肺癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確診治，并對其并發(fā)癥積極有效地干預(yù)，是提高肺癌患者生存期的關(guān)鍵?，F(xiàn)對我科收治的一例肺癌并心包積液病例報(bào)道如下。

病歷資料

患者男性，57歲，因“咳嗽、咳痰7月余，加重伴氣促2個月”于2015年12月21日收入我科?；颊哂?月前受涼后開始出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳大量白色粘稠痰液。多次行胸部CT，見圖1。均提示雙肺間質(zhì)性改變，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；雙肺氣腫，多發(fā)肺大泡；查血常規(guī)、自身抗體均未見明顯異常；痰液抗酸染色(-)；肺功能檢查提示中度阻塞性肺通氣功能障礙，予以抗感染、止咳祛痰及噻托溴銨吸入治療，但患者咳嗽癥狀緩解不明顯，且活動后氣促逐漸加重。為明確診治，遂于我院就診。入院查體：生命體征平穩(wěn)，雙側(cè)鎖骨上窩可捫及多枚腫大淋巴結(jié)，直徑0.5～1 cm，質(zhì)硬，無明顯壓痛；胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸粗糙，未聞及明顯干濕性啰音，無爆裂音；右側(cè)腹壁可捫及多個皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)硬，固定，無壓痛；心臟及腹部(-)；雙下肢未見明顯水腫。既往史：訴兒時曾患“腎盂腎炎”，已治愈；個人史：吸煙20年/包。

圖1 A、B：2015年9月，在我市某三甲醫(yī)院門診胸部CT，提示：雙肺間質(zhì)性改變，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；2、雙肺氣腫，多發(fā)肺大泡；C、D：2015年12月，另一醫(yī)院門診胸部CT，提示：雙肺間質(zhì)性改變，伴右側(cè)肺門結(jié)構(gòu)不清，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，腫瘤病變伴癌性淋巴管炎？間質(zhì)性炎癥待排；雙肺氣腫，多發(fā)肺大泡；心包積液

入院查腫瘤標(biāo)志物：CEA 111.34 ng/ml；動脈血?dú)夥治觯簆H 7.45，PCO235 mmHg，PaO267 mmHg；自身抗體、血管及脈管炎抗體、補(bǔ)體、風(fēng)濕三項(xiàng)、BNP、肝腎功等均未見明顯異常；反復(fù)查痰液抗酸桿菌均為(-)；腹部B超：膽囊結(jié)石；心臟彩超：左房增大，三尖瓣輕度反流；左室舒張功能降低；心包少量積液。聯(lián)系外科行鎖骨上淋巴結(jié)以及右側(cè)腹壁皮下結(jié)節(jié)活檢，均提示肺來源轉(zhuǎn)移性腺癌，見圖2；進(jìn)一步行全身PET-CT檢查提示：右肺下葉考慮周圍型肺癌并癌性淋巴管炎；左側(cè)鎖骨上窩、雙側(cè)肺門及縱隔、腹膜后、下腹部腸系膜多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左上臂肌肉內(nèi)結(jié)節(jié)、右下腹壁皮下結(jié)節(jié)考慮轉(zhuǎn)移。最后診斷：右下肺腺癌(T3N3M1C Ⅳ期)，慢性阻塞性肺疾病。

圖2 A：右側(cè)腹壁皮下結(jié)節(jié)：轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮肺來源；B：<左側(cè)頸部淋巴結(jié)>：轉(zhuǎn)移性腺癌，考慮肺來源

完善基因檢測提示表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型，ALK重排(-)。而患者于2016年1月4日無明顯誘因氣促癥狀逐漸加重，平臥困難，端坐位，口唇及指端發(fā)紺、頸靜脈怒張，雙下肺少許濕性啰音，心音遙遠(yuǎn)，平均心率100次/min以上，肝臟肋下2 cm，雙下肢輕度水腫；查肝功能：AST 988.9 IU/L，ALT 1 353.2 IU/L，TBIL 30.3 μmol/L；腎功能：BUN 32.69 mmol/L，Cr 188.9 μmol/L；BNP 217 pg/ml；血常規(guī)：WBC 19.29×109/L，N% 86.7%。我科考慮心包填塞，急請心內(nèi)科會診，予心包穿刺、安置小導(dǎo)管引流，多次引流出暗紅色血性液體后，患者癥狀逐漸改善，復(fù)查肝功能、腎功能及血常規(guī)明顯改善?？紤]患者中年男性，既往體健，為控制腫瘤情況及心包積液量，予培美曲塞+貝伐珠單抗行第一次全身化療，治療后心包引流液逐漸減少，患者一般情況好轉(zhuǎn)，于2016年1月25日拔出了心包小導(dǎo)管出院。此后，患者又分別接受了一次培美曲塞+貝伐珠單抗化療，及培美曲塞+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗四次全身化療，影像學(xué)療效達(dá)到CR，見圖3。

討 論

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率最高的腫瘤疾病，嚴(yán)重威脅人類的健康。近年來診治技術(shù)的提高以及治療藥物的多元性，目前對于肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌的診治有了極大的進(jìn)步，患者的無進(jìn)展生存期和總生存期明顯提高。而盡早的對肺癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷、個體化的治療，更是提高肺癌患者生存期的關(guān)鍵。

圖3 胸部CT檢查:右下肺癌治療后復(fù)查，心包、胸腔未見明顯胸腔積液

肺癌的典型表現(xiàn)為無明顯誘因的刺激性干咳，可伴有痰中帶血絲，影像學(xué)表現(xiàn)為肺部占位有分葉、邊緣有毛刺、部分有胸膜凹陷征。而此種以“間質(zhì)性改變”為主的“肺炎型肺癌”[3]，在觀察到該例患者“間質(zhì)性改變”并非為對稱性表現(xiàn)，且伴有難以解釋的心包積液及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，經(jīng)過常規(guī)治療效果欠佳，應(yīng)警惕惡性腫瘤的可能性，完善腫瘤標(biāo)志物,如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等，及病理活檢顯得十分必要。腫瘤標(biāo)志物在惡性腫瘤的診斷中有重要意義，殷和等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CEA的升高與肺部腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，隨著疾病的進(jìn)展，血清CEA水平逐漸增高；Arrieta等[5]發(fā)現(xiàn)，血清CEA明顯增高與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)[6]。在該病例中，患者雖臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)不典型，但患者CEA明顯增高，為診斷提供了非常重要的依據(jù)。

根據(jù)2015年美國的NCCN指南，當(dāng)確定了該患者病理類型為肺腺癌后，該例患者首先明確了EGFR及ALK基因狀態(tài)均為陰性[7-9]，故隨后接受了2個周期的培美曲塞單藥+貝伐珠單抗全身的化療，及4個周期培美曲塞+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗的方案的治療，到目前為止，患者肺部病變明顯減少、心包積液未再出現(xiàn)，生活質(zhì)量良好。對于該例晚期肺腺癌合并有心包轉(zhuǎn)移的患者，目前的治療是較為成功的，總結(jié)有幾方面的原因：首先，當(dāng)患者出現(xiàn)心包填塞時，積極進(jìn)行了心包穿刺引流，及時改善了患者的癥狀；其次，在充分評估后，選擇副反應(yīng)較低并且有確切療效的培美曲塞+貝伐珠單抗的聯(lián)合化療方案，患者心包積液明顯控制。最后，對于貝伐珠單抗的應(yīng)用，雖然在控制惡性胸腹腔積液有較好的療效，但應(yīng)用于心包積液鮮有報(bào)道。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮開窗、破壞內(nèi)皮細(xì)胞連接、形成細(xì)胞間隙等途徑增加血管滲透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、形成惡性胸腔積液，而貝伐珠單抗通過抑制VEGF信號，進(jìn)而控制胸腔積液形成[10-11]。根據(jù)上述機(jī)制，結(jié)合該患者具體病情，并在遵循指南的情況下，選擇副反應(yīng)更小的培美曲塞，并加用貝伐珠單抗聯(lián)合治療，取得良好療效：患者一般情況好轉(zhuǎn)，肺部病灶控制，心包積液未再出現(xiàn)。雖有報(bào)道在心包腔內(nèi)直接注射藥物以治療惡性心包積液[12]，但此方法并非指南推薦方案，操作風(fēng)險(xiǎn)高，療效不確切，且該例患者前期每日心包積液引流量較多，故未給予心包灌注治療。

對于實(shí)體腫瘤的評估，目前主流參考的是RECIST標(biāo)準(zhǔn)。而針對無明顯可測量病灶的病例，臨床上則根據(jù)病灶影像學(xué)的改變，如病灶的范圍、轉(zhuǎn)移的部位及數(shù)量，結(jié)合腫瘤標(biāo)志物的變化、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells, CTCs)數(shù)量的變化、ctDNA的檢測等多方面綜合評估,但仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[13-15]。因此，對于此種非實(shí)體瘤(如胸腔、心包腔積液、肺淋巴管炎等)，如何制定一個合理的參考標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步探索。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.035

400042 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所

崔社懷， Email: dpcshy@163.com

R563，R734.2

A

2016-10-23)

(本文編輯：黃紅稷)

李齊寅，封明霞，沈葉，等. 晚期肺腺癌并心包轉(zhuǎn)移個體化治療一例[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 625-626.