芒果苷脂質(zhì)體的制備及其在Lewis肺癌移植瘤中的抗腫瘤作用及臨床意義

李霞 吳小程 周人杰

·論著·

芒果苷脂質(zhì)體的制備及其在Lewis肺癌移植瘤中的抗腫瘤作用及臨床意義

李霞 吳小程 周人杰

目的探討水溶性芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌的治療作用。方法采用薄膜法制備芒果苷脂質(zhì)體，并對其形態(tài)粒徑進行表征。MTT法測定其對Lewis肺癌細胞的抗增殖作用；流式細胞術(shù)測定其對Lewis肺癌細胞凋亡作用的影響；建立小鼠Lewis肺癌移植瘤模型，檢測芒果苷脂質(zhì)體體內(nèi)抗腫瘤效果并采用。TUNEL法原位測定其對凋亡的影響。結(jié)果芒果苷脂質(zhì)體為均勻的球狀或近球狀，平均粒徑為(207.2±2)nm。MTT實驗結(jié)果顯示，芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞抑制作用顯著高于游離芒果苷(P<0.05)，與Lewis肺癌細胞作用12 h后芒果苷IC50為(45.2±5.1)μg/ml，芒果苷脂質(zhì)體IC50為(32.7±4.6)μg/ml。作用24 h后，芒果苷IC50為(22.0±3.9)μg/ml，芒果苷脂質(zhì)體IC50為14.8±2.7 μg/ml。而芒果苷脂質(zhì)體在體內(nèi)動物實驗中同樣表現(xiàn)出抗腫瘤活力，結(jié)果顯示通過小鼠尾靜脈給藥后，可顯著抑制Lewis移植瘤在小鼠體內(nèi)的生長并且與對照組相比可延長生存期超過3 d。同時，流式細胞術(shù)分析Lewis細胞凋亡實驗及TUNEL 法原位檢測腫瘤組織細胞凋亡結(jié)果均顯示芒果苷脂質(zhì)體可以誘導(dǎo)Lewis肺癌細胞凋亡。結(jié)論芒果苷脂質(zhì)體可用于靜脈注射改善芒果苷水溶性問題，同時提高其抗腫瘤效應(yīng)。

芒果苷； 脂質(zhì)體； Lewis肺癌； 細胞增殖； 細胞凋亡

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其在全球的發(fā)病率和死亡率均呈上升態(tài)勢，尤其在我國等發(fā)展中國家，其上升尤其明顯[1-2]。全國腫瘤登記中心 2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010年，我國新發(fā)肺癌病例 60.59萬，其中男性41.63萬例，女性18.96萬例，居惡性腫瘤首位(男性首位，女性第2位)，占惡性腫瘤新發(fā)病例的 19.59%(男性 23.03%，女性14.75%)[3]。目前，外科手術(shù)是肺癌治療的首選方式，但是，許多患者在確診為肺癌時已確診為肺癌晚期，錯失了手術(shù)機會。而化療成為該類患者的首選治療方案。同時，即使是成功實施手術(shù)的患者，化療仍然對其具有重要意義。然而化療藥物存在選擇性差、不良反應(yīng)大，患者順應(yīng)性低，且容易產(chǎn)生多藥耐藥性等缺點。因此，研發(fā)更安全，不良反應(yīng)低，特別是天然植物來源的新型化療藥物成為目前研發(fā)的熱點。

芒果苷是一類從漆樹科植物芒果Mangifera sylvaticaRoxb、百合科植物知母Anemarrhena asphodeloidesBunge 中分離得到的一種多酚羥基二苯并吡喃酮類化合物[4]。具有多種藥理作用，如抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒等[5-6]，同時，其對腫瘤的治療作用也日益引起人們的重視。目前已有報道芒果苷對前列腺癌[7], 結(jié)腸癌[8-10], 白血病均表現(xiàn)出一定治療作用[11]，而其對肺癌的治療作用逐步受到人們的重視。已有報道芒果對肺癌有良好的治療效果[12-13]。但是芒果苷水溶性極差，僅為0.111 mg/ml[14]，嚴重限制了其臨床使用。而脂質(zhì)體是一種新型藥物載體，它具有改善藥物溶解性，延長藥物半衰期，提高藥物靶向性，降低藥物毒副作用及提高難溶性藥物生物利用度等優(yōu)點，目前被廣泛應(yīng)用為難溶性天然小分子藥物載體[15]。移植瘤模型是指將人源細胞(組織)移植到小鼠體內(nèi)，并以此為模型進行疾病發(fā)生機制和藥物篩選的研究。目前腫瘤化療所應(yīng)用的大多數(shù)藥物，都經(jīng)動物移植性腫瘤試驗而被發(fā)現(xiàn)，因此它是篩選抗腫瘤新藥中最常用的模型。因此，為解決芒果苷的溶解性問題，提高其體內(nèi)生物利用度，本研究將芒果苷制備成脂質(zhì)體，并采用Lewis 肺癌移植瘤模型小鼠，旨在評價芒果苷脂質(zhì)體在動物體內(nèi)的抗腫瘤療效以預(yù)測其臨床效果，為其未來應(yīng)用于臨床提供理論支持。

材料與方法

一、實驗動物

選擇雄性C57BL/6小鼠32只，約8周齡，體重18～20 g(購于四川大學華西醫(yī)學中心實驗動物中心，合格證號：川實動管第9號)。每日自由飲水攝食。

二、細胞系及細胞培養(yǎng)

小鼠Lewis 肺癌細胞株溶于含10%小牛血清的DMEM 培養(yǎng)液在 37 ℃、5%二氧化碳孵箱中培養(yǎng)，細胞半貼壁生長，每2 d換培養(yǎng)液1 次，3～ 4 d 傳代1次。

三、試劑與主要設(shè)備

芒果苷(mangiferin，美國Sigma公司)；達爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)液(DMEM，美國Gibieo BRL公司)；胎牛血清(天津索萊寶生物工程有限公司)；四甲基偶氮唑藍(MTT，南京凱基生物科技發(fā)展有限公司)；二甲基亞砜(DMSO，美國Sigma 公司)；0.25% 胰蛋白酶(以色列Biological Industries 公司)；TUNEL試劑盒(瑞士羅氏生物制劑公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；探頭超聲儀；馬爾文粒徑電位分析儀；離心機；CO2培養(yǎng)箱；超凈工作臺；倒置顯微鏡；酶標儀；流式細胞儀；分光光度計；熒光顯微鏡；超純水設(shè)備。

四、實驗方法

1. 薄膜法制備芒果苷脂質(zhì)體: 采用薄膜法制備芒果苷脂質(zhì)體。稱取處方量的芒果苷、卵磷脂、膽固醇及聚乙二醇置于茄型瓶中，加入三氯甲烷并超聲5 min，待其完全溶解后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，形成類脂薄膜。加入10 ml 磷酸鹽緩沖溶液(PBS)(pH 6.5)洗脫膜材并水化15 min，將得到的混懸液放入冰水浴探頭超聲20 min，過0.22μm 濾膜后4 ℃保存，即得芒果苷脂質(zhì)體。

2. 脂質(zhì)體粒徑測定及形態(tài)學研究: 取 100 μl 芒果苷脂質(zhì)體，以去離子水稀釋1 ml，馬爾文粒度儀測定其粒徑分布。另取少量芒果苷脂質(zhì)體，用磷酸鹽緩沖液稀釋后，滴于載玻片上，用1%磷鎢酸進行負染，再滴至覆有支持膜的銅網(wǎng)上，自然揮干，使粒子在銅網(wǎng)上濃縮沉積，用透射電子顯微鏡進行觀察并拍攝照片。

3. MTT法測定Lewis 肺癌細胞增殖作用的影響: 消化收集對數(shù)增值期Lewis 肺癌細胞細胞懸液接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔100 μl，培養(yǎng)24 h之后，加入用不同濃度的芒果苷脂質(zhì)體或游離芒果苷至終濃度分別為7.25、12.5、25、50、100 μg/ml，對照組加入等量的空白脂質(zhì)體(每組設(shè)置3個復(fù)孔，實驗重復(fù)3次)。培養(yǎng)12或24 h。結(jié)束培養(yǎng)前4 h，加入MTT 20 μl/孔，37 ℃繼續(xù)培養(yǎng)4 h。吸去上清液，每孔加入150 μl DMSO，37 ℃下輕微震搖10 min，使充分溶解。在酶標儀上，設(shè)定570 nm波長下檢測每孔細胞的光密度值( OD570值)，按下列公式計算抑制率：抑制率(%)=(1-加藥組OD值/對照組OD值)×100%。

4. 流式細胞術(shù)分析凋亡和細胞周期: 取對數(shù)生長期的Lewis 肺癌細胞接種于6孔板內(nèi)，待24 h細胞貼壁后，加入芒果苷脂質(zhì)體或游離芒果苷至終濃度25 μg/ml，同時設(shè)對照組，處理細胞24 h后，收集細胞，以離心半徑8 cm，1 800 r/min離心3 min，棄上清，PBS清洗2次，用0.2 ml PBS將細胞沉淀混勻，70%冷乙醇固定24 h，1 ml碘化丙啶(PI)染液(含50 mg/L PI，10%, Triton X-100和10 mg/L RNaseA)，4 ℃避光染色30 min，用ESP型流式細胞儀(美國Coulter公司)檢測凋亡率與細胞周期。

5. Lewis 肺癌荷瘤腫瘤模型建立及分組: 取對數(shù)生長期Lewis肺癌細胞，用0.25% 胰酶溶液消化，用不含血清的培養(yǎng)液吹打細胞制成細胞懸液，于小鼠右后肢靠背部皮下進行接種，每只C57BL/6小鼠接種1×106個細胞。待小鼠腫瘤直徑約為5 mm×5 mm時(記為第0天) ，將荷瘤小鼠隨機分為2組，每組8只，分別為模型對照組及芒果苷脂質(zhì)體組。芒果苷脂質(zhì)體組尾靜脈注射給藥，給藥劑量按芒果苷10 mg/kg計算，每天一次，治療7 d。另取8只C57BL/6小鼠作為正常對照組。治療期間每3 d測量腫瘤的長短徑，計算腫瘤的體積(V)，V=a×b2×0.52 (單位: mm3，a長徑，b短徑)，繪制腫瘤生長曲線及小鼠生存期。

6. TUNEL 法原位檢測腫瘤組織細胞凋亡: 腫瘤組織用4%多聚甲醛溶液固定后，蠟塊包埋，切片。采用TUNEL試劑盒原位檢測腫瘤組織細胞凋亡情況。

五、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、脂質(zhì)體粒徑測定及形態(tài)學研究

芒果苷脂質(zhì)體粒徑為207.2±2 nm，且由透射電鏡照片可見，芒果苷脂質(zhì)體為粒徑較均勻的球狀或近球狀小囊泡，脂質(zhì)體粒度分布較窄，脂質(zhì)體為球狀或近球狀，分散性較好。電鏡下未見藥物接近和脂質(zhì)體聚集現(xiàn)象，見圖1。

圖1 芒果苷脂質(zhì)體粒徑測定及形態(tài)學研究；注：A：芒果苷脂質(zhì)體透射電鏡照片 (×30 000)；B：芒果苷脂質(zhì)體粒徑測定結(jié)果

二、芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞生長的抑制作用

芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞抑制作用顯著高于游離芒果苷(P<0.05)，且與濃度和時間呈正相關(guān)性。作用12 h時，芒果苷IC50為(45.2±5.1)μg/ml，芒果苷脂質(zhì)體IC50為(32.7±4.6)μg/ml。作用24 h時，芒果苷IC50為(22.0±3.9)μg/ml，芒果苷脂質(zhì)體IC50為(14.8±2.7)μg/ml，見圖2。

圖2 芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞生長的抑制作用；注：A：芒果苷結(jié)構(gòu)式；B:芒果苷脂質(zhì)體及芒果苷在12或24 h時IC50；C:12 h時芒果苷及芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞抑制率；D:24 h時芒果苷及芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞抑制率(*P<0.05)

三、芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞周期的影響

芒果苷脂質(zhì)體sub-G1期的細胞分布百分率〔(17.8±2.0)%〕與對照組〔(5.2±1.2)%〕相比增加(P<0.05)，芒果苷脂質(zhì)體sub-G1期細胞分布百分率為〔(6.9±2.0)%〕，顯著高于對照組(P<0.05)，但低于芒果苷脂質(zhì)體組(P<0.05)，見圖3。該結(jié)果說明芒果苷可誘導(dǎo)Lewis肺癌細胞凋亡，而芒果苷脂質(zhì)體可增強其效果。

圖3 芒果苷脂質(zhì)體對Lewis肺癌細胞周期的影響；注：A：不同細胞周期細胞百分比；B：流式細胞儀檢測不同組Lewis肺癌細胞細胞周期情況

四、芒果苷脂質(zhì)體對Lewis 肺癌荷瘤腫瘤模型中腫瘤生長的抑制作用

與模型對照組相比，芒果苷脂質(zhì)體治療抑制了Lewis 肺癌荷瘤腫瘤模型小鼠腫瘤的生長(P<0.05)，與模型對照組相比生存期起碼延長3 d，見圖4。

五、芒果苷脂質(zhì)體對Lewis 肺癌荷瘤腫瘤模型中腫瘤凋亡情況影響

與模型對照組相比，芒果苷脂質(zhì)體治療在荷瘤小鼠體內(nèi)有效增加了腫瘤組織細胞凋亡，見圖5。

圖4 芒果苷脂質(zhì)體對Lewis 肺癌體內(nèi)抑制情況；注：A：生存期；B：治療后腫瘤體積變化

圖5 芒果苷脂質(zhì)體原位誘導(dǎo)凋亡情況；注：A：模型組；B：芒果苷脂質(zhì)體組

討 論

肺癌目前有多種治療方法，如手術(shù)、化療、放療及生物免疫治療等[16]。其中化療是肺癌的主要治療手段，但由于治療費用高、化療耐藥以及藥物的特殊不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟毒性、脫發(fā)等因素，對患者造成許多不良的影響[17-18]。因此，深入研究肺癌機制，尋求安全有效且不良反應(yīng)小的化療藥物越來越受到人們的關(guān)注。目前，“從植物中開發(fā)抗腫瘤藥物”已成為國內(nèi)外抗腫瘤新藥開發(fā)的研究熱點之一。

芒果苷作為一種天然的植物成分，可從漆樹科芒果樹和扁桃樹的葉、果實、樹皮及龍膽科植物東北龍膽、川西獐芽菜、水龍骨科植物光石韋等中提取[19]。近年研究顯示芒果苷具有多方面的生理活性和藥理作用，其抗腫瘤作用日益受到人們關(guān)注[20]。目前研究顯示，吸煙是引起肺癌的最為主要的危險因素之一，對全球80% 男性肺癌患者及至少50%女性肺癌患者產(chǎn)生直接影響[21]。吸煙在體內(nèi)引起氧化應(yīng)激，該過程在肺癌的病理過程中扮演著極為重要的角色[22]。而具有抗氧化結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物可以有效的拮抗該過程，從而避免肺癌的發(fā)生。研究顯示飲食中富含抗氧化結(jié)構(gòu)的多酚類化合物可以有效預(yù)防肺癌的發(fā)生[23]。芒果苷具有多元酚結(jié)構(gòu)，其體內(nèi)抗氧化效果已被廣泛報道。因此，研究者認為芒果苷可用于肺癌的防治并已得到部分證實。同時，做為植物提取物芒果苷安全性高，未見報道有明顯毒副反應(yīng)。因此芒果苷作為一種天然植物來源的抗腫瘤藥物具有很大的優(yōu)勢。但是由于芒果苷水溶性極差，大多數(shù)研究采用了灌胃或腹腔注射的方式來進行體內(nèi)研究，藥物生物利用度較低且限制了芒果苷真正應(yīng)用于臨床。本研究中我們首次使用薄膜法制備芒果苷脂質(zhì)體，實驗結(jié)果證明芒果苷脂質(zhì)體水溶性良好，粒度分布均勻，使得芒果苷可以通過靜脈注射給藥的方式來進行體內(nèi)研究，同時為芒果苷做為藥物應(yīng)用于臨床提供了一種新的方式。

本研究表征了芒果苷脂質(zhì)體的形態(tài)和粒度，體外抗腫瘤作用，MTT及流式細胞術(shù)結(jié)果均表明芒果苷制備成脂質(zhì)體后可有效提高芒果苷體外的抗腫瘤效果。通過我們建立的Lewis荷瘤小鼠模型，采用靜脈注射給藥方式治療后發(fā)現(xiàn)芒果苷脂質(zhì)體與普通芒果苷相比具有較強的抗腫瘤作用，顯著抑制了Lewis移植瘤的生長，這與體外的實驗結(jié)果相符。我們采用TUNEL法原位測定荷瘤小鼠瘤體細胞凋亡情況，結(jié)果也顯示芒果苷脂質(zhì)體在體內(nèi)可有效誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。因此，本研究為芒果苷做為新型植物來源的抗腫瘤藥物切實應(yīng)用于臨床，提供了一種新的可能性。

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PreparationofmangiferinliposomeanditsantitumoreffectontransplantedLewislungcarcinomaanditsclinicalsignificance

LiXia,WuXiaocheng,ZhouRenjie.

EmergencyDepartment,XinqiaoHosptial,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

ZhouRenjie,Email:zhou_rj@aliyun.com

ObjectiveTo prepare water soluble mangiferin liposome and observe its effect on inhibiting the growth of transplanting Lewis lung carcinoma.MethodMangiferin liposome was prepared by film dispersion methodo. The shape, particles size of the liposome was characterized. Anti-proliferation and apoptosis effects induced by mangiferin liposome on the Lewis lung carcinoma cells were determined by MTT method and flow cytometric analysis in vitro. The model of mice carried Lewis lung carcinoma was established. The effect of mangiferin liposome on anti-tumor and apoptosis in vivo was investigated.ResultThe result of electromicrography showed that the liposomes consisted of small spherical or similar to spherical. The average diameter of mangiferin liposome was 207.2±2 nm. Meanwhile, the results of MTT indicated that Mangiferin liposome could more effective inhibit the proliferation of Lewis lung carcinoma than free Mangiferin (P<0.05). The IC50of Mangiferin liposome is 32.7±4.6 μg/ml on 12 h after Mangiferin treatment and the IC50of free Mangiferin is 45.2±5.1 μg/ml on the same time point. 24 hours later, the IC50of Mangiferin liposome is14.8±2.7 μg/ml. In contrast, the IC50of free Mangiferin is 22.0±3.9 μg/ml. The results in vivo also exhibited the anti-tumor effect of Mangiferin liposmes. Mangiferin liposmes could suppressed tumor growth efficiently and prolong the survival time more than 3days as control group. Furthermore, both flow cytometry of Lewis cell and TUNEL assay indiacated that mangiferin liposomes could induce apoptosis of Lewis lung carcinoma cells both in vitro and in vivo in our studies.ConclusionLiposome delivery system could effectively improve water solubility of mangiferin, and promote the anti-tumor effect.

Mangiferin; Liposome; Lewis lung carcinoma; Proliferation; Apoptosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.006

國家自然科學基金資助項目(30972964)

400037 重慶，第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院急診科

周人杰， Email: zhou_rj@aliyun.com

R563

A

2017-04-25)

(本文編輯：王亞南)

李霞，吳小程，周人杰. 芒果苷脂質(zhì)體的制備及其在Lewis 肺癌移植瘤中的抗腫瘤作用及臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(5)： 534-538.