NDA208542-Rociletinib的FDA審評(píng)案例分析

安 娜，唐健元

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心 北京 100038）

NDA208542-Rociletinib的FDA審評(píng)案例分析

安 娜，唐健元＊

（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心 北京 100038）

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）占85%。表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因是NSCLC中最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一。人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors，EGFRTKIs）給EGFR基因敏感突變患者的治療帶了突破性進(jìn)展。但是，EGFR-TKIs的耐藥性問(wèn)題日益突出，臨床急需用于EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者的治療藥物。洛奇替尼（Rociletinib）擬定位于解決這一尚未被滿足的臨床需求，但是由于本品的有效性并不優(yōu)于已上市的同類藥物，存在較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)（高血糖、QT間期延長(zhǎng)和猝死），且給藥劑量未被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)可，最終未能上市。本文從審評(píng)角度分析和總結(jié)本案例的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，供業(yè)界爭(zhēng)鳴。

非小細(xì)胞肺癌 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 審評(píng)審批 案例分析 新藥上市申請(qǐng) 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

肺癌是全球死亡率最高的惡性腫瘤，每年大約有150萬(wàn)人死于肺癌[1]。在美國(guó)，高達(dá)85%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），在被確診的患者中大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已是ⅢB和Ⅳ期（進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移的）NSCLC[2]。以往對(duì)NSCLC的治療均采用鉑類等化療藥物，療效不盡如人意。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，“個(gè)性化治療”這個(gè)觀念逐漸被人們認(rèn)可。研究表明，接近15%的NSCLC轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激活突變，因此把伴有EGFR突變的NSCLC患者作為一個(gè)獨(dú)立的治療亞群。針對(duì)EGFR突變的靶向治療藥物迅猛發(fā)展，以吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、?？颂婺幔↖cotinib）為代表的第一代和以阿法替尼（Afatinib）為代表的第二代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型晚期NSCLC的重要治療手段。多項(xiàng)前瞻性研究表明，EGFR突變的晚期NSCLC患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）和無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（Progression Free Survival，PFS）的獲益遠(yuǎn)超化學(xué)治療[3-8]。EGFR基因突變的NSCLC對(duì)已批準(zhǔn)上市的EGFR抑制劑敏感，但藥物的耐藥性問(wèn)題日益突出。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用EGFR-TKI治療的NSCLC患者出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中50%可檢測(cè)到T790M突變[9]。對(duì)EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者的治療存在未被滿足的臨床需求。

洛奇替尼（Rociletinib）是克洛維斯腫瘤（Clovis Oncology）有限公司研發(fā)的新藥，用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者，為第三代EGFR-TKI藥物，本適應(yīng)癥獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的加速批準(zhǔn)認(rèn)定。但是基于本品在確證性臨床試驗(yàn)中的有效性、安全性數(shù)據(jù)和劑量問(wèn)題，2016年4月12日，美國(guó)FDA抗癌藥專家委員會(huì)以12∶1的投票結(jié)果反對(duì)Rociletinib批準(zhǔn)上市。本文從審評(píng)角度結(jié)合Rociletinib的FDA專家委員會(huì)材料[10]，分析和總結(jié)本案例的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以供各位同仁思考和借鑒。

1 Rociletinib的作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者中發(fā)生頻率最高的突變是EGFR受體酪氨酸激酶區(qū)域外顯子19氨基酸缺失和外顯子21點(diǎn)突變（EFGRL858R:EGFR受體酪氨酸激酶區(qū)域亮氨酸858突變?yōu)榫彼幔11]，這兩種突變占EGFR突變的85%。Rociletinib通過(guò)與EGFR的突變進(jìn)行不可逆結(jié)合并抑制信號(hào)發(fā)送，如外顯子21L858R替換，外顯子19缺失以及T790M耐藥性突變。

表1 2nd-Line轉(zhuǎn)移性NSCLC（非小細(xì)胞癌）的可用治療策略

表2 奧希替尼功效研究結(jié)果（n=210）

表3 奧希替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)（n=411）

表4 Rociletinib監(jiān)管里程碑

2 Rociletinib的擬定適應(yīng)癥

Rociletinib的適應(yīng)癥人群為EGFR T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者，此類人群在之前進(jìn)行過(guò)EGFR靶點(diǎn)治療并且經(jīng)已獲FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢測(cè)到EGFR T790M突變?；诒酒返腛RR和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（Duration of Response，DoR）的數(shù)據(jù)，本適應(yīng)癥獲得FDA的加速批準(zhǔn)認(rèn)定。但對(duì)于本適應(yīng)癥的后續(xù)上市注冊(cè)審批，仍然需要依據(jù)確證性臨床試驗(yàn)中臨床獲益的描述和驗(yàn)證性結(jié)果。

2.1 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

在美國(guó)，因肺癌導(dǎo)致癌癥死亡的原因較多，其中非小細(xì)胞肺癌患者約占肺癌患者的85%，

表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌患者在美國(guó)人群中約占10%-15%，而亞洲人群則高達(dá)30%-50%。

2.1.1 EGFR突變-NACLC治療藥物EGFR-TKIs

FDA批準(zhǔn)的表皮生長(zhǎng)因子受體突變的非小細(xì)胞肺癌治療藥物表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑EGFR TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，這類藥物治療與化學(xué)治療藥物相比，治療效果有所改善。但部分患者獲得了EGFR-TKIs耐藥性，服藥患者中的50%-60%患者發(fā)生T790M突變。已經(jīng)批準(zhǔn)的EGFR-TKIs對(duì)此部分患者無(wú)效，因此患者需要進(jìn)行NSCLC2nd-Line治療（表1）。

2.1.2 EGFR突變-NSCLC的其他治療藥物

奧希替尼（Osimertinib）是新一代不可逆性EGFRTKI，對(duì)EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用，也是目前唯一獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現(xiàn)進(jìn)展并伴有EGFR T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果充分證實(shí)了奧希替尼治療一線EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于化療，最常見(jiàn)的≥3級(jí)以上的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和皮膚干燥。其有效性結(jié)果和藥物不良反應(yīng)如下（表2、表3）。

3 Rociletinib臨床試驗(yàn)

Rociletinib藥物研究審批與監(jiān)管過(guò)程如表4所示。

3.1 藥物使用劑量出現(xiàn)分歧

FDA與申請(qǐng)人存在的主要分歧是藥物的使用劑量，申請(qǐng)人反復(fù)提出的確認(rèn)劑量為500 mg和625 mg。2015年4月，新英格蘭雜志（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了Rociletinib進(jìn)行的CO-1686-008（TIGER-X）臨床試驗(yàn)，初步研究結(jié)果提示：未經(jīng)確認(rèn)的T790M陽(yáng)性500 mg組Rociletinib治療的客觀緩解率（Objective Relapse Rate，ORR）為60%，625 mg組ORR為54%[12]。故申請(qǐng)人提出的建議劑量為500 mg，每日兩次。之后的CO-1686-019（TIGER-2）試驗(yàn)顯示500mg組ORR為28%，625 mg組ORR為34%。申請(qǐng)人通過(guò)評(píng)估TIGER-X，TIGER-2兩個(gè)試驗(yàn)中主要療效指標(biāo)——ORR的結(jié)果，將劑量改為625 mg，每日兩次。但是，2016年2月FDA指出藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)不支持625 mg的使用劑量。于是，2016年3月，申請(qǐng)人修改了采用開(kāi)放、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的確證性試驗(yàn)CO-1686-020（TIGER-3）的分組情況，在原500 mg劑量組和對(duì)照組的基礎(chǔ)上加入625 mg劑量組，以驗(yàn)證625 mg劑量選擇的科學(xué)性。遺憾的是2016年5月，申請(qǐng)人終止了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，也終止了Rociletinib的研發(fā)進(jìn)程。

3.1.1 Rociletinib溶解度特性

在整個(gè)臨床試驗(yàn)的分析過(guò)程中，確定主要獲益人群和主要療效終點(diǎn)非常重要。除此之外，藥物代謝關(guān)系的分析亦不容忽視，此為后期藥效關(guān)系以及整個(gè)療效評(píng)價(jià)的基石。藥代的個(gè)體差異性很大，穩(wěn)態(tài)下的血液暴露量最高可達(dá)79%CV，半衰期很短，為3.7 h。但化合物溶解度很低，在pH＞2時(shí)幾乎不溶。飲食對(duì)此也有影響，高脂肪飲食能夠增加54%AUC，藥物需要與食物一起服用。藥物代謝過(guò)程主要是酰胺水解和N-乙酰化作用（圖1）。

3.1.2 基于可利用的數(shù)據(jù)確定Rociletinib的合適劑量

FDA與公司所得試驗(yàn)結(jié)果差異較大，F(xiàn)DA的結(jié)果進(jìn)行了過(guò)二次確認(rèn)，同時(shí)試驗(yàn)的總?cè)巳捍嬖谟袇^(qū)別，并且數(shù)據(jù)讀取的方式不一樣。兩者標(biāo)準(zhǔn)的不同導(dǎo)致最后結(jié)果數(shù)據(jù)出現(xiàn)了差異。此次分析中，F(xiàn)DA將不同劑量安全性和有效性的數(shù)據(jù)匯總在一起進(jìn)行比較，這種比較方法可以對(duì)Rociletinib腫瘤治療效果的有效性進(jìn)行合理評(píng)估。結(jié)果顯示，藥物500-1000 mg BID劑量與血液暴露量關(guān)系變化趨勢(shì)平緩（非線性藥代動(dòng)力學(xué)）。暴露量與有效性的關(guān)系變化趨勢(shì)平緩（圖2），暴露于高劑量Rociletinib的患者并不一定有更好的獲益。而有毒代謝物暴露量與安全性的關(guān)系變化趨勢(shì)較大（圖3），具有較高代謝物暴露量的患者QTc延長(zhǎng)（與M460相關(guān)）和高血糖風(fēng)險(xiǎn)（與M502相關(guān)）增加。

圖1 Rociletinib生物轉(zhuǎn)化途徑

圖2 Rociletinib血液暴露量與有效性間關(guān)系

圖3 Rociletinib血液暴露量與安全性間關(guān)系

4 Rociletinib安全性

4.1 QTc延長(zhǎng)與代謝物M460血液濃度具有相關(guān)性

將QTc信息綜合分析，從延長(zhǎng)比例來(lái)看，可以看到QTcF≥450 ms的安全人群占63%，QTcF≥501 ms的安全人群占13%絕對(duì)值變化＞30 ms的安全人群占76%，絕對(duì)值變化＞60 ms的安全人群占34%?？偟呐R床結(jié)果調(diào)查顯示，有5例受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常甚至猝死。同時(shí)按照N-乙?；D(zhuǎn)移酶2基因多態(tài)性分成的快代謝、中等、慢代謝人群進(jìn)行分析可以看出快代謝人群的有毒代謝物M460血液濃度最低，并且也存在QTc延長(zhǎng)現(xiàn)象，慢代謝人群的有毒代謝物M460的血液濃度最高。最嚴(yán)重的QTc延長(zhǎng)超過(guò)了60 ms，快代謝人群發(fā)生率為22.9%，但是慢代謝人群發(fā)生率則達(dá)到了51%，所以有毒代謝物M460血液濃度與QTc延長(zhǎng)具有相關(guān)性。體外實(shí)驗(yàn)也支持這一結(jié)論。

圖4 QTc延長(zhǎng)與代謝物M460血液濃度的關(guān)系

4.2 Rociletinib安全性堪憂

2016年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道的研究結(jié)果顯示Rociletinib所有劑量組的平均ORR為33.9%，接受Rociletinib治療后，經(jīng)血液、組織、尿液的任一標(biāo)本類型檢測(cè)出的T790M突變陽(yáng)性患者的ORR分別為32.1%、33.9%和36.7%其ORR緩解率相似。但在安全性方面，入組的548例患者中有35.2%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上高血糖，10.2%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上QT間期延長(zhǎng)[13]。

在本品臨床試驗(yàn)中，51%的受試者進(jìn)行了劑量降低，最常見(jiàn)原因?yàn)楦哐牵?2%）和QTc延長(zhǎng)（11%）；47%的受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（Serious Adversary Event，SAE），需要特別關(guān)注QT間期延長(zhǎng)和高血糖。對(duì)市場(chǎng)上流通的其他腫瘤治療藥物進(jìn)行比較分析，在某些情況下，QTc延長(zhǎng)并不是一件影響很大的事情，目前可導(dǎo)致QTc延長(zhǎng)的許多相關(guān)藥物也都已獲得批準(zhǔn)。Rociletinib針對(duì)的適應(yīng)癥是NSCLC，本身是非常有臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)的，但QT＞500 ms的發(fā)生率為13%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他所有已獲批的腫瘤治療藥物，并且出現(xiàn)了1例尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，2例和猝死。與此相比，治療同一適應(yīng)癥的奧希替尼，其QT＞500 ms的發(fā)生率僅有0.2%，因此，Rociletinib的安全性堪憂，特別是在QTc延長(zhǎng)方面，與同類藥物相比處于明顯劣勢(shì)。對(duì)于高血糖來(lái)講，由快代謝、中等和慢代謝可以清晰地看到，不管是從一般高血糖還是嚴(yán)重高血糖進(jìn)行分析均可以分析，其發(fā)生率與N-乙?；D(zhuǎn)移酶2以及毒性代謝物M502的血液濃度都是密切相關(guān)的。

5 FDA審評(píng)意見(jiàn)

綜上所述，F(xiàn)DA認(rèn)為Rociletinib在有效性方面，經(jīng)正確的數(shù)據(jù)分析后的ORR只有30.2%，進(jìn)一步將所有數(shù)據(jù)鋪在一起分析結(jié)果顯示，其ORR大約只有25%，DoR為8.9個(gè)月；在安全性方面，本品存在嚴(yán)重以及危及生命的不良反應(yīng)。由于本品進(jìn)行的是單組研究，所以其真正的發(fā)病率未知，同時(shí)其有毒代謝物暴露量因?yàn)槭躈-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2（N-acetyltransferase 2，NAT2）基因多態(tài)性的影響而具有個(gè)體間差異大的特性。對(duì)于藥物的使用劑量，申請(qǐng)人提出的625 mg使用劑量也并未得到認(rèn)同，其劑量改動(dòng)比率較高，并且＜500 mg劑量的數(shù)據(jù)非常有限。

FDA對(duì)Rociletinib（NDA208542）的審評(píng)意見(jiàn)為，從有效性角度分析，它是有活性的，但可能并不優(yōu)于已上市的同類藥品。在安全性方面，提倡從機(jī)理角度去解釋和分析出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)現(xiàn)象的人群差異。此外，在劑量選擇上，F(xiàn)DA并不同意申請(qǐng)人現(xiàn)在所提出的625 mg的使用劑量。對(duì)于此藥物，F(xiàn)DA的最后審評(píng)意見(jiàn)是在最終試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)以后，再確定審批結(jié)果。2016年4月12日，美國(guó)FDA抗癌藥專家委員會(huì)以12:1的投票結(jié)果反對(duì)Rociletinib批準(zhǔn)上市。

5.1 關(guān)于藥物暴露量和有效性的報(bào)告

部分?jǐn)?shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，625 mg與500 mg劑量相比，625 mg的血液濃度有時(shí)反而較低，這種高劑量代謝物比低劑量的血液濃度反倒更低的現(xiàn)象的出現(xiàn)，是因?yàn)槁x、快代謝人群分布的差異。若試驗(yàn)過(guò)程中，將這兩種人群進(jìn)行平衡，使慢代謝和快代謝均勻分布，其血液濃度差異應(yīng)該消除。在研究的血漿暴露量范圍內(nèi)，血漿暴露量和它的療效基本是平行線，是因?yàn)榀熜б呀?jīng)達(dá)到最大限度，或者說(shuō)是量效關(guān)系的平臺(tái)區(qū)。

5.2 試驗(yàn)人群細(xì)分之結(jié)果利弊觀

不同的代謝方式酶的基因多態(tài)性會(huì)影響藥物血漿暴露量從而影響安全性和療效，不同種族間這種基因多態(tài)性是有差異的，F(xiàn)DA曾發(fā)布過(guò)一個(gè)不同地區(qū)的種族敏感性分析數(shù)據(jù)，要求2017年5月份之后提交的數(shù)據(jù)都要對(duì)種族或者民族進(jìn)行分層，這方面可能對(duì)中國(guó)國(guó)內(nèi)的國(guó)際多中心類的研究有一個(gè)很好的借鑒。

之前對(duì)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)行人群標(biāo)記時(shí)較為模糊，現(xiàn)在就可以對(duì)不同種族和地區(qū)的人群進(jìn)行標(biāo)記。但這種更為詳細(xì)的劃分方法，從亞群的統(tǒng)計(jì)分析上來(lái)說(shuō)可能會(huì)較為困難。樣本量太小，可能不具有普遍性，與整體人群差別較大，若出現(xiàn)此類異常結(jié)果，可嘗試從藥代、臨床藥理等角度進(jìn)行分析反駁。從總體來(lái)講，注意大數(shù)據(jù)與小數(shù)據(jù)結(jié)果的有效整合更有利于試驗(yàn)結(jié)果的透徹分析。

6 總結(jié)與展望

在本案例中，Rociletinib失敗的原因除了有效性、安全性和劑量選擇方面的缺陷，筆者認(rèn)為另一不容忽視的問(wèn)題是EGFR-TKI耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，并不是所有EGFR-TKI耐藥都是由T790M突變產(chǎn)生。因此，多途徑挖掘并找到精準(zhǔn)的適應(yīng)癥人群才能做到真正的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。雖然，Rociletinib的上市注冊(cè)申請(qǐng)以失敗而告終，但該項(xiàng)研究對(duì)T790M突變的檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)仍值得借鑒。T790M血液、組織和尿液檢測(cè)可相互補(bǔ)充，每種標(biāo)本檢測(cè)均可發(fā)現(xiàn)其他標(biāo)本未檢測(cè)出的病例，而且無(wú)論哪種標(biāo)本檢測(cè)出的T790M陽(yáng)性患者，接受Rociletinib治療，緩解率均相似，說(shuō)明血液和尿液EGFR突變檢測(cè)應(yīng)被視為可行的方法，在腫瘤組織無(wú)法獲得的情況下這種方法尤其值得推廣。

致謝：本文根據(jù)王亞寧博士在“思與行——精準(zhǔn)醫(yī)療下的中藥研發(fā)及評(píng)價(jià)”系列講壇中的報(bào)告整理，并得到王博士的指導(dǎo)，非常感謝王博士的支持！

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Analysis of FDA’s Review for NDA208542-Rociletinib

An Na,Tang Jianyuan
(Center for Drug Evaluation,China Food and Drug Administration,Beijing 100038,China)

Lung cancer is the highest mortality rate of malignancies in the world.Among them,non-small cell lung cancer(NSCLC)accounts for 85%.Epidermal growth factor receptor(EGFR)gene is one of the most common driving genes in NSCLC.The EGFR tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)bring a breakthrough in the treatment for patients with EGFR gene-sensitive mutations.However,the drug resistance problem of EGFR-TKIs has been increasingly highlighted.So a drug for the patients accompanied by EGFR T790M positive mutation and along with progression in or after treatment with EGFR-TKI NSCLC is clinically urgent needed.Rociletinib is designed to address this unmet clinical need.While considering the non-superior effectiveness to the similar drugs in the market and the high risk of safety(hyperglycemia,QT prolongation and sudden death)of Rociletinib,the dosage was not accepted by the Food and Drug Administration(FDA).And Rociletinib did not make it to the market eventually.This paper discussed lessons learned from this case under review perspective for reference and inspiration.

Non-small cell lung cancer,U.S.Food and Drug Administration,review and approval,case analysis,new drug application,precision medicine

10.11842/wst.2017.07.001

R951

A

2017-07-10

修回日期：2017-07-20

＊ 通訊作者：唐健元，研究員，主要研究方向：藥品監(jiān)管科學(xué)、政策法規(guī)和臨床評(píng)價(jià)。

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：王 晶）