唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況研究

關(guān) 媛，高燕玲，李貴慶

225000 江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

·論著·

唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況研究

關(guān) 媛*，高燕玲，李貴慶

225000 江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

目的了解唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，并探討高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性。方法選取2011年3月—2016年7月在揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院就診的老年性骨質(zhì)疏松患者45例，根據(jù)年齡分為老年組(年齡60～74歲，n=26)和高齡組(年齡75～88歲，n=19)。收集并比較兩組患者的基線資料和藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用偏相關(guān)分析探討高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果兩組患者性別、BMI、骨鈣素、鈣離子、磷離子、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25-羥維生素D〔25-(OH)D〕、腰椎L1-4和股骨頸骨密度、骨吸收抑制劑使用率及合并高血壓、糖尿病、心臟病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高齡組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者的年齡、骨吸收抑制劑使用率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；控制骨吸收抑制劑使用情況因素后，高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論唑來膦酸注射液治療75歲及以上高齡老年性骨質(zhì)疏松患者的急性期不良反應(yīng)發(fā)生率低于75歲以下患者，高齡與不良反應(yīng)發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

骨質(zhì)疏松；唑來膦酸；藥物毒性；高齡

關(guān)媛，高燕玲，李貴慶.唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(28)：3522-3526.[www.chinagp.net]

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骨質(zhì)疏松是一種因骨量低下和骨微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致的以骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著人口平均壽命的增長(zhǎng)，老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率逐年增加，髖部或脊柱骨折是其嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了老年人的生活質(zhì)量和壽命[1]。治療老年性骨質(zhì)疏松的藥物包括鈣劑、維生素D制劑、降鈣素、二膦酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)及鍶鹽等。其中，二膦酸鹽可以明顯提高老年性骨質(zhì)疏松患者的骨密度，降低髖部、脊柱及其他部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)[2]；但隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多。2005、2007、2010年，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)分別發(fā)布了二膦酸鹽可增加下頜骨壞死、心房顫動(dòng)、非典型股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的建議指南，臨床上對(duì)該藥不良反應(yīng)的擔(dān)心導(dǎo)致其使用率明顯下降[3]。唑來膦酸是第三代二膦酸鹽制劑，每年使用1次，可大大提高患者依從性[4]。本研究旨在了解唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，并探討高齡與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性，從而為唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松的耐受性和安全性研究提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年3月—2016年7月在揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院就診的老年性骨質(zhì)疏松患者45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合1998年和2004年WHO發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)雙能X線測(cè)定骨密度，低于同性別、同種族健康成年人骨峰值的2.5個(gè)及以上標(biāo)準(zhǔn)差[1]；(2)年齡>60歲[1]；(3)就診期間接受唑來膦酸注射液治療；(4)自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非老年性骨質(zhì)疏松，如繼發(fā)性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；(2)伴有嚴(yán)重心肺疾病、肝腎功能異常，不能耐受本研究治療方法；(3)肌酐清除率≤35 ml/min，存在唑來膦酸注射液使用禁忌證；(4)近6個(gè)月內(nèi)接受過二膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物治療。

1.2 研究方法 根據(jù)2014年國(guó)際年齡標(biāo)準(zhǔn)的年齡劃分方法[5]，將納入患者分為老年組(年齡60～74歲，n=26)和高齡組(年齡75～88歲，n=19)。收集并比較兩組患者的基線資料(包括性別、年齡、BMI、合并癥、骨吸收抑制劑使用情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)和不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析高齡與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性。

1.2.1 治療方法 兩組患者均服用鈣爾奇D 600 mg/次、2次/d，阿法骨化醇或骨化三醇0.5 μg/次、1次/d。治療10 d左右，靜脈滴注唑來膦酸注射液(諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：S0211，規(guī)格：5 mg/100 ml)，滴注時(shí)間≥15 min，用藥前采用500 ml 0.9%氯化鈉注射液靜滴水化，用藥后囑患者多飲水(>2 000 ml/d)。如出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛，則采用復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚對(duì)癥治療；部分疼痛較嚴(yán)重患者，在采用唑來膦酸注射液治療前皮下注射降鈣素(密鈣息)50 μg/次、1次/2 d。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)治療前采用美國(guó)GE公司Lunar Prodigy Advance PA+300164型雙能X線骨密度儀檢測(cè)腰椎L1-4、股骨頸的骨密度。(2)采用雅培C-16000生化儀，檢測(cè)鈣離子、磷離子(比色法，羅氏試劑盒)及堿性磷酸酶(ALP)(NPP底物-AMP緩沖液法，中生北控生物科技有限公司試劑盒)；采用羅氏170化學(xué)發(fā)光儀，檢測(cè)骨鈣素(電化學(xué)發(fā)光法，羅氏試劑盒)；采用貝克曼UniCel DxI800免疫發(fā)光儀，檢測(cè)PTH(化學(xué)發(fā)光法，貝克曼試劑盒)；采用MAGLUMI4000+全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)25-羥維生素D〔25-(OH)D〕(化學(xué)發(fā)光法，深圳新產(chǎn)業(yè)試劑盒)。

1.2.3 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià) (1)觀察并記錄兩組患者用藥后3 d內(nèi)的急性不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括發(fā)熱、骨痛、胸痛、頭昏、心房顫動(dòng)等；(2)出院1個(gè)月后，采用電話隨訪方式記錄患者的下頜骨壞死、非典型股骨骨折情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 老年組患者年齡為60～74歲，平均年齡(69.3±3.8)歲；高齡組患者年齡為75～88歲，平均年齡(81.4±4.3)歲。兩組患者性別、BMI、骨鈣素、鈣離子、磷離子、ALP、PTH、25-(OH)D、L1-4和股骨頸骨密度、骨吸收抑制劑使用率及合并高血壓、糖尿病、心臟病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者均無明顯腎功能損害、下頜骨壞死、非典型股骨骨折等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。老年組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為61.5%(16/26)，高齡組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為31.6%(6/19)。兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.943，P=0.047，見表2)。

2.3 是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者的基線資料比較 是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者的性別、骨鈣素、鈣離子、L1-4和股骨頸骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；年齡、骨吸收抑制劑使用率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 兩組患者基線資料比較

注：a為t值；ALP=堿性磷酸酶，PTH=甲狀旁腺激素，25-(OH)D=25-羥維生素D

表3 是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者的基線資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

Table2 Comparison of the adverse reactions to zoledronic acid injection between the two groups

組別例數(shù)發(fā)熱骨痛胸痛心房顫動(dòng)頭昏老年組261110201高齡組19 5 5 010

2.4 高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性分析 控制骨吸收抑制劑使用情況因素后，對(duì)年齡和是否發(fā)生藥物不良反應(yīng)進(jìn)行偏相關(guān)分析。結(jié)果顯示，高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(r=-0.223，P=0.027)。

3 討論

3.1 唑來膦酸注射液治療高齡老年性骨質(zhì)疏松的療效 二膦酸鹽已經(jīng)成為預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，研究表明，二膦酸鹽可以明顯降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、增加骨密度、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前，二膦酸鹽已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于Paget′s病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、高鈣血癥、骨質(zhì)疏松等疾病[7]。但口服二膦酸鹽的依從性較差，CRAMER等[8]的研究結(jié)果顯示，雖然每周服用二膦酸鹽較每日服用的依從性稍好，患者堅(jiān)持治療1年的比例從17.9%到78.0%不等，但總體依從性仍欠佳。而唑來膦酸注射液每年使用1次，可大大提高患者的依從性[4]。連續(xù)3年應(yīng)用唑來膦酸5 mg治療，可明顯提高髖部和椎體骨密度、降低髖部和椎體骨折發(fā)生率[2]。SANDERSON等[9]的meta分析結(jié)果顯示，二膦酸鹽預(yù)防脆性骨折的效果確切，但沒有證據(jù)表明其在不同性別和年齡患者中的效果存在差異。同時(shí)，也有研究結(jié)果表明，唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的療效確切[6]。因此，唑來膦酸注射液治療老年性骨質(zhì)疏松的療效是肯定的，對(duì)于高齡患者同樣具有良好療效。

3.2 唑來膦酸注射液的藥物不良反應(yīng) 近年來，F(xiàn)DA多次發(fā)布了二膦酸鹽可以升高患者下頜骨壞死、心房顫動(dòng)及非典型股骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。但國(guó)外的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，唑來膦酸在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中，無明顯嚴(yán)重不良事件發(fā)生，患者具有良好的耐受性[10]。本研究中，患者出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛、胸痛、頭暈等常見藥物不良反應(yīng)，多發(fā)生在用藥后3 d內(nèi)，為自限性，可通過應(yīng)用非甾體抗炎藥緩解，且高齡組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于老年組。未發(fā)現(xiàn)腎功能損害、下頜骨壞死、非典型股骨骨折等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，僅1例患者用藥后發(fā)生心房顫動(dòng)，為老年組患者，該例患者既往有陣發(fā)性心房顫動(dòng)病史，經(jīng)美托洛爾對(duì)癥治療后恢復(fù)竇性心律。

3.2.1 發(fā)熱 發(fā)熱是唑來膦酸的主要藥物不良反應(yīng)，KOTIAN等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用唑來膦酸注射液治療的女性骨質(zhì)疏松患者中，發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)到78%，一般集中在用藥后16～72 h發(fā)生。考慮與體內(nèi)的某些炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL-6)的釋放有關(guān)[12]。唑來膦酸注射液引起的急性不良反應(yīng)在非日本的亞洲人群中更常見，多發(fā)于年輕、未使用非甾體抗炎藥的患者，而在吸煙、合并糖尿病、既往應(yīng)用過二膦酸鹽藥物、拉丁美洲人群中相對(duì)較少[13]。本研究中，高齡組患者的發(fā)熱例數(shù)相對(duì)較少，與上述研究結(jié)果相符。

3.2.2 腎損傷 二膦酸鹽可能會(huì)導(dǎo)致腎損傷發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制為腎前性氮質(zhì)血癥和藥物導(dǎo)致的急性腎小管壞死[14]。既往有腎臟病病史、高齡、應(yīng)用其他腎毒性藥物(尤其是利尿劑)的患者是二膦酸鹽導(dǎo)致腎損害的高危人群，而治療前后的大量水化會(huì)明顯降低腎臟損害的發(fā)生率[15]。同時(shí)，靜脈輸注速度過快也是導(dǎo)致腎損害的原因之一[16]。研究表明，對(duì)于肌酐清除率>35 ml/min的患者，唑來膦酸注射液引起的腎損害發(fā)生率較低[17]；但也有研究證明，唑來膦酸注射液與安慰劑在腎毒性方面無差異[18]。本研究中并無發(fā)生腎損害的病例，這可能與應(yīng)用唑來膦酸注射液治療前后的水化、減慢輸液速度及用藥前患者的篩選有關(guān)。因此，建議在應(yīng)用唑來膦酸注射液前常規(guī)應(yīng)用0.9%氯化鈉溶液500 ml，治療后囑患者大量飲水(>2 000 ml/d)，輸注時(shí)間>15 min。另外，在應(yīng)用唑來膦酸注射液治療前，充分評(píng)估患者腎功能十分重要，對(duì)于肌酐清除率<35 ml/min的患者應(yīng)避免使用。

3.2.3 下頜骨壞死、心房顫動(dòng)、非典型股骨骨折 下頜骨壞死是罕見及毀滅性的并發(fā)癥，既往牙周疾病病史、吸煙、飲酒、類固醇激素使用是其發(fā)生的高危因素[19]。二膦酸鹽抑制了破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致下頜骨缺血壞死[20]。目前尚沒有證據(jù)證明二膦酸鹽會(huì)增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但有研究顯示其可以小幅度增加患者的心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。本研究中的心房顫動(dòng)患者通過對(duì)癥治療后，很快恢復(fù)竇性心律。非典型股骨骨折的特點(diǎn)是在缺乏明顯創(chuàng)傷的情況下發(fā)生，位置局限于股骨轉(zhuǎn)子下方和股骨頸區(qū)域的橫形或斜形非粉碎性骨折，伴有內(nèi)側(cè)尖銳凸起[22]。BLACK等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，非典型股骨骨折的發(fā)生率較低，約為2.3·萬人-1·年-1。本研究隨訪過程中，未發(fā)現(xiàn)上述罕見藥物不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)皮膚紅疹、皮膚瘙癢、局部疼痛、低鈣血癥等藥物不良反應(yīng)。

3.3 高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性 本研究中，高齡組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于老年組，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。這可能是因?yàn)槟挲g低的患者體內(nèi)有較高水平的γδ T淋巴細(xì)胞，而高齡患者的免疫功能偏低[23]。既往研究結(jié)果顯示，應(yīng)用唑來膦酸注射液治療前，應(yīng)用骨吸收抑制劑、鈣劑、維生素D是唑來膦酸注射液發(fā)生藥物不良反應(yīng)的保護(hù)性因素[24]。在控制了骨吸收抑制劑使用情況這一因素后，進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示，高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，唑來膦酸注射液對(duì)75歲及以上的高齡老年性骨質(zhì)疏松患者具有良好的安全性和耐受性，且可通過實(shí)施保護(hù)性措施減少其藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究也存在一定的局限性，包括樣本量較小、未對(duì)合并用藥進(jìn)行分析、未監(jiān)測(cè)肌酐和血鉀等生化指標(biāo)、未對(duì)患者生活質(zhì)量改善情況進(jìn)行評(píng)價(jià)、缺乏長(zhǎng)期藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等，因此所得結(jié)論尚有待進(jìn)一步研究的證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：關(guān)媛負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文的撰寫與修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；高燕玲負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集；李貴慶負(fù)責(zé)英文的修訂、文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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AdverseReactionstoZoledronicAcidInjectioninChineseEldersAged75orOverwithOsteoporosis

GUANYuan*,GAOYan-ling,LIGui-qing

DepartmentofEndocrinology,YangzhouFirstPeople′sHospital,Yangzhou225000,China

ObjectiveTo investigate the adverse reactions to zoledronic acid injection in Chinese elders with osteoporosis,and based on this,to evaluate the correlation between advanced age(≥75 years) and the occurrence of adverse drug reactions.MethodsForty-five consecutive elderly patients with osteoporosis who were treated with zoledronic acid injection in Yangzhou First People′s Hospital from March 2011 to July 2016 were enrolled and divided into elderly group(aged 60-74 years,n=26) and very elderly group(aged 75-88 years,n=19).The baseline data and information about adverse reactions to zoledronic acid injection of both groups were collected.Partial correlation analysis was performed to find the correlation between advanced age and the incidence of adverse drug reactions.ResultsSex distribution,values of BMI,osteocalcin,calcium ion,phosphorus ion,alkaline phosphatase(ALP),parathyroid hormone(PTH),25-hydroxyvitamin D〔25-(OH)D〕 and bone mineral density of lumbar L1-4 and femoral neck,utilization rate of bone resorption inhibitors,incidence of hypertension,diabetes mellitus and heart disease did not differ significantly between the two groups(P>0.05).Adverse reactions to zoledronic acid injection occurred significantly less in very elderly group than in the elderly group(P<0.05).The age and utilization rate of bone resorption inhibitors differed significantly between patients with adverse reactions to zoledronic acid injection and those without(P<0.05).After adjusting for the use of bone resorption inhibitors,advanced age presented a negative correlation with the incidence of adverse drug reactions(P<0.05).ConclusionPatients aged 75 or over with acute exacerbation of osteoporosis are less likely to have adverse reactions to zoledronic acid injection compared with those less than 75 years old.Advanced age is negatively correlated with the incidence of adverse drug reactions.

Osteoporosis;Zoledronic acid;Drug toxicity;Advanced age

*通信作者：關(guān)媛，主治醫(yī)師；E-mail：lgq333gy@163.com

R 681

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.28.014

*Correspondingauthor:GUANYuan,Attendingphysician;E-mail:lgq333gy@163.com

2017-05-04；

2017-09-05)

(本文編輯：王鳳微)