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    不同配比的包衣液制備單硝酸異山梨酯緩釋膠囊對其緩釋度影響與穩(wěn)定性考察

    2017-10-24 08:10:01
    中國民族民間醫(yī)藥 2017年18期
    關(guān)鍵詞:微丸單硝酸山梨

    天方藥業(yè)有限公司,河南 駐馬店 463000

    不同配比的包衣液制備單硝酸異山梨酯緩釋膠囊對其緩釋度影響與穩(wěn)定性考察

    竇建華侯喜媛

    天方藥業(yè)有限公司,河南 駐馬店 463000

    目的探究不同配比的包衣液制備單硝酸異山梨酯緩釋膠囊對其釋放度的影響,并進行穩(wěn)定性考察。方法采用擠出滾圓法制備單硝酸異山梨酯微丸,并以流化床包衣技術(shù)采用不同配比的包衣液1、2、3號對微丸行緩釋包衣,篩選最優(yōu)配比,同時以高效液相色譜法測定其釋放度,進行加速和長期穩(wěn)定性實驗考察。結(jié)果最優(yōu)的包衣液配比為3號;自制的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊3號與進口的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊釋放度均符合藥典要求,其Higuchi方程擬合結(jié)果顯示其與進口藥物間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);其加速和長期穩(wěn)定性實驗考察結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論不同配比的包衣液對單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度影響不同,3號包衣液效果最佳,且所制備的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊穩(wěn)定性良好,為進一步研究提供實驗依據(jù)。

    高效液相色譜法;擠出滾圓法;流化床包衣技術(shù);釋放度

    單硝酸異山梨酯緩釋膠囊屬于硝酸酯類藥物,用于心絞痛治療中可使靜脈擴張,幫助病患心臟前負(fù)荷得到明顯改善,使心肌耗氧量下降。與此同時還可以實現(xiàn)冠脈擴張,提升心肌供血,使心肌耗氧量得以改善[1]。除此之外,單硝酸異山梨酯緩釋膠囊還可以使血管內(nèi)皮細(xì)胞對前列腺素的合成作用起到促進效果,對血小板血栓素A2的合成起到有效抑制,進一步防止形成血栓,從而達(dá)到治療的目的。筆者探究單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的制備工藝,同時對其釋放度予以測定,詳細(xì)報告如下。

    1材料與方法

    1.1 材料 單硝酸異山梨酯原料(中國食品藥品檢定研究院生產(chǎn)制作且批號:00694-200401 規(guī)格:99.9%純度),微晶纖維素(美國陶氏化學(xué)公司制作,規(guī)格:HPMC K4M)、單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(德國許瓦茲公司生產(chǎn)批號 611001,規(guī)格:60 mg/粒)、單硝酸異山梨酯對照品、甲醇(分析純)等。儀器主要有15C高效液相色譜儀(日本島津有限公司)、擠出滾圓機(重慶英格儀器有限公司)、溶出試驗儀(天大天發(fā)科技有限公司)、多功能流化床(重慶英格儀器有限公司)。

    1.2 方法

    1.2.1 微丸的制作 精確稱取單硝酸異山梨酯200g、黏合劑微晶纖維素15g、崩解劑低取代羥丙纖維素15g、填充劑乳糖400g,潤濕劑為純化水,按一定劑量將上述藥物和輔料加入高速濕法制粒機中,充分?jǐn)嚢?min混合均勻后,加入純化水制軟材,并將其置入擠出滾圓機中,滾圓轉(zhuǎn)速600r/min,風(fēng)機頻率15Hz,滾圓時間為2min,制作成微丸[1]。

    1.2.2 包衣液的配制 設(shè)置3個緩釋包衣液處方,均為80%乙醇、尤特奇RS100和尤特奇E100混合液體;然后按微丸包衣增重5%進行緩釋包衣。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

    表1 包衣液的配制選擇

    經(jīng)過干燥處理后通過并選取30~18目篩即表明微丸制作完成。隨后將微丸轉(zhuǎn)移到流化床底噴鍋進行包衣、增重。再次通過并選取30~18目篩,然后(40±2)℃下進行老化24h,緩釋微丸即制備成功,然后分別按含量100%進行填囊。

    1.2.3 單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度測定[3]使用高效液相色譜儀進行測定。色譜條件:色譜柱型號為Welch Ultimate,規(guī)格為4.6mm×250mm,十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,甲醇-水(25:75)為流動相,磷酸濃度為0.1%,流速為1mL/min,檢測波長為210mm,柱溫為30℃。取上述制備的緩釋膠囊,照溶出度與釋放度測定法(2015年版《中國藥典》通則0931第一法),以水500mL為溶出介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50r/min。依法操作,經(jīng)0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h分別取樣5mL,濾過,并即時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì),按上述色譜條件,分別精密量取續(xù)濾液20uL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖并整理。另取單硝酸異山梨酯對照品,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成濃度為80 ug·mL-1的溶液,作為對照品溶液,同法測定。按外標(biāo)法以峰面積分別計算每粒在不同時間的釋放量,且和國外進口的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度比較。將得到的最優(yōu)配比液自制緩釋膠囊與國外進口的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的Higuchi方程擬合進行比較。

    1.2.4 加速穩(wěn)定性試驗 將得到的最優(yōu)配比液自制膠囊樣品按上市包裝,貯存置于溫度(30±2)℃、濕度(65±5)%的智能恒溫恒濕培養(yǎng)箱中6個月,于第1、2、3、6個月末取樣分析,并與0月結(jié)果比較分析。

    1.2.5 長期穩(wěn)定性實驗 將得到的最優(yōu)配比液自制膠囊樣品按上市包裝,貯存置于溫度(17±2)℃、濕度(55±5)%的智能恒溫恒濕培養(yǎng)箱中,分別于第3、6、9、12、18、24、36個月取樣分析,并與0月結(jié)果比較分析。

    2 結(jié)果

    2.1 不同包衣液對單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度影響 結(jié)果顯示,3號包衣液處方所制得的緩釋膠囊與進口緩釋膠囊釋放度更接近,因而最佳包衣液處方為3號,其在1h、4h、8h釋放度分別為29%、62%以及90%,相應(yīng)釋放度均符合藥典規(guī)定的釋放標(biāo)準(zhǔn)。見表2。

    表2 進口緩釋膠囊與不同配比包衣液自制的緩釋膠囊釋放度比較 (%)

    2.2 自制緩釋膠囊3號與國外進口的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的Higuchi方程擬合結(jié)果比較 將自制單硝酸異山梨酯緩釋膠囊3號與國外進口單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的Higuchi方程擬合結(jié)果對比顯示,其均符合緩釋要求,且與進口藥物間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3。

    表3 自制膠囊3號與國外進口Higuchi方程擬合結(jié)果對比

    2.3 加速穩(wěn)定性試驗 自制膠囊3號在月內(nèi)劑型穩(wěn)定。

    2.4 長期穩(wěn)定性試驗 自制膠囊3號在36個月內(nèi)劑型穩(wěn)定。

    3 討論

    臨床上將單硝酸異山梨酯稱之為ISMN(Isosorbide Mononitrate),為硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物之一[4]。研究顯示單硝酸異山梨酯可以對冠心病心功能不全起到靜脈擴張的效果,使回心血量降低,控制容量與心室舒張末期壓力,緩解該類患者的心臟負(fù)荷,讓其心肌組織氧耗量得以減少。同時,使患者的心室排空質(zhì)量得到改善,提升患者的心臟排血量,有效改善患者的心功能作用、心肌供血條件,保證患者的平滑肌組織纖維一直保持松弛,充分緩解患者的心絞痛癥狀,實現(xiàn)治療目標(biāo)[1,5]?;趩蜗跛岙惿嚼骢ゾ忈屇z囊治療效果好,因此對于其釋放度進行評估的意義較大[6]。

    研究結(jié)果顯示,不同配比的包衣液對單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度存在影響,因此需選擇最優(yōu)的包衣液配比。自制單硝酸異山梨酯緩釋膠囊3號與國外進口的單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的釋放度均符合緩釋要求,且其Higuchi方程擬合結(jié)果顯示在1、4、8h內(nèi)釋放度均與進口藥物間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與此同時對自制單硝酸異山梨酯緩釋膠囊3號的穩(wěn)定性進行考察,其加速試驗以及長期試驗結(jié)果均穩(wěn)定。

    綜上,自制單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的方法可行,其釋放度符合藥典要求,為進一步研究提供了實驗依據(jù)。

    [1]唐國斌. 丹參滴丸聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療冠心病患者的臨床療效[J]. 中國藥物經(jīng)濟學(xué),2015,10(12):61-62.

    [2]馬亞中,吳燕,郭雙艷. 自制單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的體外釋放度考察[J]. 中國藥房,2014,09(12):850-852.

    [3]郭繼紅,吳燕,郭雙艷. 復(fù)方單硝酸異山梨酯緩釋膠囊的制備及釋放度測定[J]. 中國藥師,2014,05(16):769-773.

    [4]劉春憬. 熔融法制備5-單硝酸異山梨酯緩釋微丸及其體外釋放考察[J]. 中南藥學(xué),2015,01(23):28-30.

    [5]李水泉.單硝酸異山梨酯治療冠心病心絞痛患者的效果分析[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2016,25(9):1703-1704.

    [6]吳燕,郭繼紅,肖健,等. 單硝酸異山梨酯緩釋微丸膠囊的制備及質(zhì)量控制[J]. 中國新藥雜志,2014,19(11):2320-2324.

    R944.5

    A

    1007-8517(2017)18-0032-02

    2017-08-22 編輯:鄧佳麗)

    竇建華(1972-),男,漢族,本科,工程師,研究方向為藥物制劑工藝和管理。E-mail:dujianhua1972@126.com

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