前S1抗原在乙型肝炎病毒診斷和治療中的研究進(jìn)展

黃麗麗　吳玉璘

[摘要] 前S1抗原是位于乙型肝炎病毒（HBV）顆粒表面的一種膜蛋白。近些年有臨床研究顯示，前S1抗原在乙肝感染的早期就能出現(xiàn)在血清中，可用于乙肝病毒感染的早期診斷。前S1抗原與HBV-DNA、HBeAg檢測高度符合，是HBV-DNA、HBeAg檢測指標(biāo)的補(bǔ)充和對(duì)照；前S1抗原的轉(zhuǎn)陰時(shí)間及持續(xù)陽性提示了乙肝病毒感染后的疾病轉(zhuǎn)歸。因此，前S1抗原可作為HBV診斷和治療的重要依據(jù)。本文就前S1抗原的結(jié)構(gòu)和功能，其在HBV感染有關(guān)的肝臟疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 乙肝；前S1抗原；急性肝炎；慢性肝炎；肝癌

[中圖分類號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（c）-0062-04

[Abstract] Pre-S1 antigen is a membrane protein which is located at the surface of hepatitis B virus （HBV） particle. Recently，a lot of studies suggested Pre-S1 antigen could be detected in blood and used as a marker of the early infection of HBV. The detection of Pre-S1 antigen is highly consistent with the detection of HBV-DNA and HBeAg to be the supplement and reference. The clearance time and continuing positive of Pre-S1 antigen could respectively indicate the prognosis of the infection of HBV. Therefore， Pre-S1 antigen could be used as an important tool for the diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection. In this study， we will summarize the structure and function of Pre-S1 antigen and it clinical use in liver diseases associated with hepatitis B virus infection.

[Key words] Hepatitis B； Pre-S1 antigen； Acute hepatitis； Chronic hepatitis； Liver cancer

乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界流行疾病，也是全球關(guān)注的焦點(diǎn)，因?yàn)榈貐^(qū)差異，不同國家地區(qū)的情況會(huì)有所不同。世界衛(wèi)生組織報(bào)道全世界曾感染過乙肝約有20億人，全球每年約有100萬人死于HBV感染疾病[1]。我國是HBV全球感染的高發(fā)地區(qū)，長期以來，HBV的感染率、發(fā)病率、患病率等均排名世界前列，其中流行率達(dá)7.2%[2]。開展HBV血清標(biāo)志物檢測，了解HBV感染機(jī)制，監(jiān)測HBV復(fù)制情況，成為了臨床上HBV診斷和治療的重要依據(jù)。目前，HBV五項(xiàng)血清標(biāo)志物和HBV—DNA檢測是HBV感染和復(fù)制的常用檢測評(píng)判指標(biāo)。近些年來隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，有臨床研究顯示，前S1抗原與HBV-DNA的檢測一致性較好，能夠反應(yīng)HBV感染者的病毒復(fù)制情況，前S1抗原的檢測與HBV-DNA意義相似[3-6]。本文就HBV前S1抗原近些年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HBV前S1抗原的基因結(jié)構(gòu)

HBV-DNA由3200個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成，主要包含了正鏈（S）和負(fù)鏈（L）兩個(gè)部分。其中的負(fù)鏈核苷酸序列至少有4個(gè)開放讀碼框：S、C、P、X區(qū)；其中S區(qū)分為3區(qū)：前S1區(qū)、前S2區(qū)、S區(qū)。S1區(qū)編碼108～119個(gè)氨基酸的前S1蛋白，S2區(qū)編碼55個(gè)氨基酸的前S2蛋白，S區(qū)編碼226個(gè)氨基酸的S蛋白。前Sl抗原由乙肝病毒前S1基因編碼，主要存在于完整的Dane顆粒、管型顆粒表面，而前S1蛋白上的氨基酸21～47片段是HBV感染起重要作用的片段，機(jī)體感染HBV后，HBV不能直接破壞肝臟，病毒會(huì)附著于肝細(xì)胞表面，這時(shí)候通過該氨基酸片段的介導(dǎo)作用HBV病毒就能夠侵入肝細(xì)胞，從而損害肝細(xì)胞，所以該氨基酸片段也是導(dǎo)致HBV傳染的重要片段。

2 HBV前S1抗原的免疫原性

前S1抗原位于完整的HBV病毒顆粒表面，HBV特異結(jié)合肝細(xì)胞的主要位點(diǎn)位于前S1區(qū)的21～47肽段，而前S1序列中又有相關(guān)的T細(xì)胞、B細(xì)胞表位，所以前S1抗原具有一定的免疫原性，在免疫反應(yīng)中能夠參與宿主對(duì)病毒的免疫識(shí)別，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。有研究顯示HBV的前S區(qū)突變會(huì)形成免疫選擇，導(dǎo)致HBV持續(xù)感染加速疾病進(jìn)程，甚至惡化為原發(fā)性肝癌[7]。前S1抗原在乙肝疫苗中具有較強(qiáng)的免疫原性，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，若前S1抗原區(qū)段缺失會(huì)引起免疫選擇，從而導(dǎo)致肝損傷，影響疾病轉(zhuǎn)歸。

3 HBV前S1抗原的反式轉(zhuǎn)錄激活功能

HBV的包膜蛋白有3種：大蛋白、中蛋白和小蛋白。其中大蛋白為前S1抗原、前S2抗原、S抗原的合稱；中蛋白為前S2抗原和S抗原的合稱；小蛋白就是指S抗原。這三種蛋白都是Ⅱ型跨膜糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)HBV-DNA整合并且重裝時(shí)，前S1抗原結(jié)合了DNA的結(jié)合域，這時(shí)的前S1抗原具有反式激活作用[8]。前S1抗原是由前S1基因編碼的一種蛋白，與肝硬化的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，它能夠被多種因素反式激活，前S1抗原的反式激活蛋白5（PS1TP5）開放讀碼框長度為438 bp，它編碼145個(gè)氨基酸。PS1TP5在一定程度上能夠參與人類的免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等活動(dòng)，而且它與肝臟的肝纖維化、腫瘤發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。因?yàn)镠BV前S1蛋白具有反式激活作用，紀(jì)冬等[9]成功克隆了前S1蛋白反式激活基因PS1TP1的啟動(dòng)子DNA序列，而且該序列的活性也得到了基因技術(shù)的確證，應(yīng)用噬菌體展示技術(shù)篩選出其結(jié)合蛋白，該實(shí)驗(yàn)提示了PS1TP1與人類體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有一定關(guān)聯(lián)，展示了相關(guān)基因的功能，為HBV機(jī)制的研究打開了新的思路。endprint

4 HBV前S1抗原的臨床意義

4.1 HBV前S1抗原與HBV血清檢測標(biāo)志物的相關(guān)性

4.1.1 HBV前S1抗原與HBsAg的相關(guān)性 HBsAg是乙肝感染的標(biāo)志，HBsAg陽性出現(xiàn)在急、慢性乙型肝炎病毒患者或無癥狀的HBsAg攜帶者的血清中。但是HBsAg陽性不能表明HBV是否處于病毒復(fù)制狀態(tài)，而且HBsAg陰性也不能排除沒有感染HBV。

冷俊等[10]通過檢測452例HBsAg陽性標(biāo)本的前S1抗原，以此研究分析了前S1抗原與不同乙肝模式間的相應(yīng)關(guān)系，其中大三陽、HBsAg加抗-HBc（+）以及小三陽的前S1抗原陽性率分別為88.73%、72.04%、60.83%，而其余HBsAg陰性的各種模式中前S1抗原檢測均為陰性，說明前S1抗原與HBsAg有較好的相關(guān)性，兩者均可作為HBV感染的檢測指標(biāo)。

4.1.2 HBV前S1抗原與HBeAg的相關(guān)性 HBeAg是HBV復(fù)制的檢測指標(biāo)，臨床上一般HBeAg陽性同時(shí)伴隨著HBsAg的陽性。在乙肝兩對(duì)半模式中的大三陽即HBeAg陽性，乙肝病毒復(fù)制處于活躍階段，此時(shí)血清具有較強(qiáng)的傳染性。若急性乙肝患者的HBeAg陽性持續(xù)3個(gè)月以上，則有轉(zhuǎn)向慢性乙型肝炎的傾向。HBeAg陰轉(zhuǎn)一般表示病毒復(fù)制水平降低，病變趨于靜止，但并不意味著乙肝病毒復(fù)制的停止。

熊格等[11]在對(duì)248例的乙肝患者進(jìn)行血清檢測后，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA的陽性率為62.5%，前S1抗原陽性率為56%，HBeAg的陽性率為36.3%，HBeAg的陽性率最低，這提示了HBeAg陰性并不意味著病毒復(fù)制的終止，HBeAg陰性患者的傳染性不能忽視，同時(shí)也表明了前S1抗原能夠輔助判斷HBV的感染和復(fù)制。Castelain等[12]也同樣認(rèn)為HBeAg陰性并不意味HBV復(fù)制的停止，這可能與HBeAg陰性的乙肝患者的C區(qū)發(fā)生了基因突變有關(guān)聯(lián)。

4.1.3 HBV前S1抗原與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的相關(guān)性 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是肝臟的相關(guān)指標(biāo)，血液中檢出高水平的ALT，主要是由于肝臟細(xì)胞發(fā)生了損害。所以肝臟部位的病變，如病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝膿腫、肝癌等肝臟疾病都會(huì)導(dǎo)致血液中的ALT不同程度的升高。ALT與肝細(xì)胞受損程度直接相關(guān)，是反映肝細(xì)胞受損和壞死的指標(biāo)。

王小杰等[13]從臨床選取了200例乙肝患者的標(biāo)本，并對(duì)這些標(biāo)本分別進(jìn)行HBV前S1抗原和ALT檢測。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示159例的ALT升高組中前S1抗原陽性123例，陽性率達(dá)77.4%，在41例的ALT正常組中前S1抗原陽性16例，陽性率達(dá)39%。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看出肝細(xì)胞早期損傷時(shí)，前S1抗原反應(yīng)較晚，而ALT反應(yīng)出現(xiàn)相對(duì)較早。所以前S1抗原和ALT的聯(lián)合檢測一定程度上可作為慢性乙型肝炎患者的復(fù)檢指標(biāo)，從而指導(dǎo)該類患者的下一步治療。而林鳳金等[14]的研究中其選取的195例ALT正常的HBV感染無癥狀HBsAg陽性者中前S1抗原陽性的有47例，陽性率占24.1%，說明HBV攜帶者在ALT正常情況時(shí)也不能排除其病毒復(fù)制的發(fā)生，也同樣印證了前S1抗原和ALT聯(lián)合檢測的必要性和互補(bǔ)性。

4.1.4 HBV前S1抗原與HBV-DNA的相關(guān)性 乙肝前S1抗原與HBV-DNA有較好的相關(guān)性。Xia等[15]發(fā)現(xiàn)乙肝前S1抗原能反映乙肝病毒的感染，檢測結(jié)果顯示與HBV-DNA相關(guān)。羅慧琴等[16]檢測了225例標(biāo)本的HBV血清標(biāo)志物和前S1抗原及HBV-DNA，結(jié)果大三陽組前S1抗原陽性率為96.66%，HBV-DNA陽性率為95%；小三陽組前S1抗原陽性率為93.10%，HBV-DNA陽性率為50.86%；在HBsAg陽性標(biāo)本中，前S1抗原陽性率為94.74%，HBV-DNA陽性率為66.32%，這提示了HBV-DNA和HBV前S1抗原有較高的相關(guān)性，對(duì)其進(jìn)行聯(lián)合檢測有利于乙肝病情的判斷和診治，提高乙肝療效。許多資料研究也證實(shí)了前S1抗原與HBV-DNA的較高符合率，前S1抗原可作為乙肝復(fù)制的標(biāo)志[17-20]。

徐新蓉等[21]對(duì)1886份標(biāo)本進(jìn)行乙肝五項(xiàng)，HBV前S1抗原、HBV-DNA含量檢測，結(jié)果檢測出前S1抗原陽性316例，陽性率為16.76%，HBV-DNA陽性245例，陽性率為13%。而在280例的HBV-DNA陽性標(biāo)本中，前S1抗原陰性的有35例，前S1的漏查率為12.5%，而同時(shí)在前S1抗原陽性標(biāo)本中又有22.4%的HBV-DNA漏查率，這提示了前S1抗原與HBV-DNA既關(guān)聯(lián)又交叉，又各具獨(dú)立性，兩者相互依存并且相互補(bǔ)充。從這兩者相互獨(dú)立性來講，單純地以HBV前S1抗原指標(biāo)來代替HBV-DNA檢測是不可取的。除此，還觀察了HBV-DNA含量與前S1抗原陽性率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)前S1抗原的陽性可能間接反映了HBV的高拷貝復(fù)制。

4.2 HBV前S1抗原在各類肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值

4.2.1 HBV前S1抗原在急性肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值 人體一旦感染HBV后，機(jī)體對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答，生成前S1抗體，所以在HBV感染的早期就能檢測到前S1抗原，可以將其作為HBV感染早期的診斷指標(biāo)[22]。急性肝炎感染時(shí)，由于HBV病毒的入侵，宿主引起免疫應(yīng)答，前S1抗原具有很強(qiáng)的免疫原性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而此時(shí)前S1抗體的出現(xiàn)說明了急性HBV病情趨于緩解，是急性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)期的標(biāo)志。同時(shí)在急性乙型肝炎時(shí)，密切監(jiān)測前S1抗原轉(zhuǎn)陰情況可對(duì)HBsAg的轉(zhuǎn)陰作出預(yù)測，若在急性肝炎早期觀察到前S1抗原轉(zhuǎn)陰，則預(yù)示良好的預(yù)后，其免疫清除的效果較好，病程較短[23]。由此可見，對(duì)急性乙型肝炎患者進(jìn)行HBV前S1抗原及抗體的檢測能夠輔助判斷其病情程度和預(yù)后。

4.2.2 HBV前S1抗原在慢性肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值 有資料顯示，HBcAg陽性組和陰性組的前S1抗原檢出率比較，陽性組明顯高于陰性組，說明了前S1抗原與HBcAg密切關(guān)聯(lián)，提示了慢性肝炎患者若無條件開展肝組織活檢和免疫組化檢測可以通過檢測前S1抗原大致了解HBcAg是否存在，從而輔助判斷HBV病毒的復(fù)制及預(yù)后[24]。endprint

拉米夫定是治療慢性乙型肝炎患者的一種藥物，它可以通過抑制HBV-DNA的多聚酶來抑制病毒復(fù)制[25]。陳潔等[26]的研究結(jié)果顯示前S1抗原在監(jiān)測拉米夫定的抗病毒療效方面具有重要意義，前S1抗原陽性時(shí)，表明慢性乙型肝炎患者的肝臟損傷嚴(yán)重，但經(jīng)拉米夫定治療后，前S1抗原漸漸陰轉(zhuǎn)，所以前S1抗原有輔助判斷慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效作用。還有學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)乙肝病毒前S1基因同聚嘌呤區(qū)，加入反基因鎖核酸能夠有效抑制慢性肝炎病毒的復(fù)制，為慢性乙型肝炎的治療提供了有效的靶基因，也為反基因治療提供了理論依據(jù)[27]。除此，文獻(xiàn)顯示，在慢性乙型肝炎患者的治療中，聚乙二醇干擾素α-2a同樣可以抑制病毒復(fù)制，使得慢性乙型肝炎患者獲得較好的前S1抗原和HBeAg的轉(zhuǎn)陰率[28]。

4.2.3 HBV前S1抗原在肝硬化及肝癌疾病中的應(yīng)用價(jià)值 前S1抗原是HBV病毒復(fù)制的標(biāo)志，近些年來在臨床上的檢測應(yīng)用越來越普遍。前S1抗原的陽性率以慢性活動(dòng)性肝炎患者最高，說明HBV的活動(dòng)性復(fù)制伴有肝臟的損害，若檢測到前S1抗原的持續(xù)陽性，則說明HBV在體內(nèi)的持續(xù)性復(fù)制，此時(shí)需警惕該類患者向肝硬化和肝癌疾病方向轉(zhuǎn)變，說明了前S1抗原也可用來輔助判斷慢性乙型肝炎的慢性發(fā)展程度及預(yù)后。此外，有文獻(xiàn)研究顯示乙肝前S區(qū)的缺失突變與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[29-30]。

對(duì)于世界性流行的乙型肝炎病毒，預(yù)防、控制、治療乙肝的道路必定任重而道遠(yuǎn)，而自20世紀(jì)80年代起研究報(bào)道的HBV前S1抗原為探索HBV的發(fā)展機(jī)制、對(duì)其進(jìn)行診斷、治療及預(yù)后判斷打開了新的篇章。然而，前S1抗原在持續(xù)陽性導(dǎo)致的乙肝慢性發(fā)展，甚至發(fā)展為肝硬化、肝癌的具體機(jī)制還不完善，還有HBV基因不斷變異帶來新的問題，所以對(duì)前S1抗原的研究還需不斷加強(qiáng)。相信隨著對(duì)HBV前S1抗原的進(jìn)一步探索研究，其在乙肝的診斷及治療上的更大價(jià)值會(huì)不斷地被發(fā)現(xiàn)和利用，從而造福人類。

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（收稿日期：2017-06-05 本文編輯：李岳澤）endprint