高血壓早期腎損害的研究進(jìn)展

郝永哲　程文俊

[摘要] 高血壓造成的終末期腎病居原發(fā)性腎小球疾病和糖尿病腎病之后，位列第3位，與患者死亡率密切相關(guān)，因而受到研究者高度關(guān)注。本文查閱高血壓腎損害相關(guān)文獻(xiàn)后對(duì)高血壓腎損害機(jī)制、早期檢測指標(biāo)及治療進(jìn)行綜述，旨在預(yù)防及延緩高血壓腎損害的發(fā)生、發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 高血壓；腎損害；腎臟疾??；綜述

[中圖分類號(hào)] R544 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（c）-0056-06

[Abstract] The end-stage renal disease is the third disease caused by high blood pressure， closely after primary glomerular disease and diabetic nephropathy， moreover， renal impairment in hypertension has close relationship with death rate of patients， so it attracts great attention of researchers. This article sums up mechanism of hypertensive renal impairment and early detection and treatment. The aim of this article is to prevent and delay the occurrence and development of hypertensive renal damage.

[Key words] Hypertension； Renal damage； Kidney disease； Review

高血壓腎損害是高血壓造成的腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，除夜尿增多外，無明顯癥狀，往往得不到患者的重視。然而研究顯示，在重度高血壓患者中，終末期腎病發(fā)生率是正常血壓患者的11倍以上，即使血壓在正常高值水平也達(dá)1.9倍，所以高血壓所致腎損害不容忽視。高血壓早期腎損害具有可逆性，早期發(fā)現(xiàn)并給予適當(dāng)治療可延緩其發(fā)展，因此研究高血壓早期腎損害具有重要意義。

1 高血壓早期腎損害發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

高血壓腎損害是多種因素相互作用的結(jié)果，其病理表現(xiàn)主要為腎小球、腎小管的缺血性改變，可看出腎臟缺血在高血壓腎損害中起主要作用。因此把高血壓腎損害的發(fā)生機(jī)制分為腎臟缺血導(dǎo)致的連鎖反應(yīng)及非腎臟缺血因素。

1.1腎臟缺血導(dǎo)致的連鎖反應(yīng)

1.1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變 在原發(fā)性高血壓早期，全身動(dòng)脈壓力升高，腎臟首先出現(xiàn)腎小動(dòng)脈痙攣收縮，隨著高血壓病程的延長，葉間動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈、弓形動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈發(fā)生血管重構(gòu)，表現(xiàn)為腎小動(dòng)脈硬化及玻璃樣變。平滑肌細(xì)胞增生，中層肥厚，管腔狹窄，當(dāng)管腔狹窄到一定程度后，腎臟血流量減少，出現(xiàn)腎臟缺血。同時(shí)高血壓使得腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞承受持續(xù)的壓力和切應(yīng)力，出現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、足細(xì)胞脫落。腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可使抗原暴露，出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，形成復(fù)合物沉積出現(xiàn)腎臟損害。足細(xì)胞脫落后，血管基底膜裸露，足突與腎小球囊壁粘連，啟動(dòng)腎小球硬化；足細(xì)胞脫落使得腎小球?yàn)V過膜屏障作用減退，大量蛋白滲漏，毛細(xì)血管袢透明樣變性，加重腎小球硬化[1]；同時(shí)足細(xì)胞受刺激后發(fā)生上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（EMT），EMT受轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化。有研究顯示當(dāng)足細(xì)胞數(shù)減少到總數(shù)的10%～20%，即開始出現(xiàn)腎小球硬化。

1.1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 高血壓導(dǎo)致的腎臟缺血使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，腎素促使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增多，在高血壓腎損害中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ直接作用于腎血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致出球及入球動(dòng)脈收縮，腎小球壓力進(jìn)一步升高，血流量減少，加重腎臟缺血。同時(shí)高壓力使得內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞損傷，發(fā)生免疫炎性反應(yīng)，腎小球?yàn)V過膜通透性增加，產(chǎn)生趨化因子吸引炎癥細(xì)胞釋放炎性因子、活性氧、血管活性物質(zhì)等觸發(fā)間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)大量產(chǎn)生出現(xiàn)腎損害。文獻(xiàn)報(bào)道趨化因子配體16（CXCL16）引起腎臟炎癥和腎纖維化，在高血壓腎損害中起促進(jìn)作用。Xia[2]給野生型及CXCL16敲除的大鼠注射血管緊張素，4周后比較發(fā)現(xiàn)，二者在血壓升高上類似，但CXCL16敲除的大鼠無蛋白尿及腎臟纖維化。另有研究表明血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)系膜細(xì)胞增生，產(chǎn)生TGF-β。TGF-β被認(rèn)為是促腎臟纖維化的主要物質(zhì)[3]，其促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成及沉積，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，使得細(xì)胞外基質(zhì)大量聚集在系膜區(qū)導(dǎo)致腎小球硬化；它還可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽性的肌成纖維細(xì)胞，使得腎間質(zhì)纖維化[4]。血管緊張素Ⅱ還可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞膜上的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶活性增高使得活性氧（ROS）生成增加，激活氧化應(yīng)激[5]。ROS是導(dǎo)致腎損害的關(guān)鍵物質(zhì)。ROS使舒血管活性物質(zhì)一氧化氮（NO）滅活加速，利用度降低，血管內(nèi)皮舒張功能受損，血管內(nèi)皮通透性增加，白細(xì)胞黏附增加，可降解腎小球基底膜而使腎小球損傷。ROS與細(xì)胞內(nèi)NF-κB結(jié)合使得促纖維化因子生成；ROS使脂質(zhì)氧化，致使血管重塑造成腎損害[6]。血管緊張素Ⅱ刺激內(nèi)皮素-1（ET-1）合成可使腎皮質(zhì)、髓質(zhì)血管收縮、基質(zhì)過度增生出現(xiàn)腎缺血加重；ET-1也可促進(jìn)炎性反應(yīng)和纖維化。血管緊張素Ⅱ刺激醛固酮產(chǎn)生，醛固酮通過NADPH氧化酶途徑促氧化，產(chǎn)生氧化應(yīng)激引起腎損害；通過NF-κB激活TGF-β，參與腎臟炎性及纖維化反應(yīng)；醛固酮本身亦可引起腎小動(dòng)脈硬化，是導(dǎo)致腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。

1.2 非腎臟缺血因素

1.2.1 基因的作用 一些研究提示高血壓腎損害與遺傳基因有一定關(guān)系。張琪等[8]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮合酶基因-344C/T多態(tài)性與原發(fā)性高血壓早期腎損害有關(guān)，T等位基因易發(fā)生高血壓早期腎損害，其導(dǎo)致高血壓早期腎損害主要依賴于血壓的改變。 還有研究發(fā)現(xiàn)非肌性肌球蛋白重鏈9（MYH9）蛋白在足細(xì)胞上表達(dá)，其多個(gè)單核苷酸多態(tài)性與高血壓腎損害發(fā)生ESRD有關(guān)。Parsa等[9]對(duì)非裔美國人腎病和高血壓研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白L1（APOL1）基因突變出現(xiàn)2個(gè)易患基因則引起腎功進(jìn)展。endprint

1.2.2 miRNA的作用 微小RNA（miRNA）是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，其通過與目標(biāo)miRNA分子結(jié)合發(fā)揮調(diào)控基因功能，參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年有較多針對(duì)miRNA的研究，發(fā)現(xiàn)miRNA429、miRNA200a、miRNA200b、miRNA192、miR NA205、miRNA21等在高血壓腎損害患者腎組織內(nèi)含量較高，且其升高水平與腎損害嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，考慮其在高血壓腎損害中有調(diào)控作用，導(dǎo)致腎臟纖維化及腎功能減退[10]。

1.2.3 CD40的作用 CD40是腫瘤壞死因子受體家族的成員，對(duì)CD40在高血壓腎損害中的研究顯示其在缺血性腎病中與腎病進(jìn)展有關(guān)。Haller[11]運(yùn)用鋅指核酸酶技術(shù)把高血壓腎損害大鼠CD40基因進(jìn)行突變，然后給大鼠0.3%～2%的含鹽飲食，結(jié)果CD40突變的大鼠與正常大鼠比較尿蛋白排泄率，血肌酐水平明顯降低，肌酐清除率明顯升高，表示CD40突變對(duì)腎臟有保護(hù)作用，在持續(xù)高鹽飲食下，CD40突變?nèi)钥擅黠@減少腎臟纖維化，也說明CD40與高血壓腎損害直接相關(guān)，它是獨(dú)立于血壓以外，影響腎臟纖維化和尿蛋白的因素。

1.2.4 其他因素的作用 近年研究發(fā)現(xiàn)鐵因誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，催化高活性活化氧形成，引起組織及細(xì)胞損傷，而參與高血壓腎損害的病理過程，限制鐵攝入后尿蛋白、肌酐比明顯降低，可減輕腎損害[12]。其他如種族、糖尿病、胰島素抵抗、出生時(shí)低體重、是否有潛在腎病、吸煙、飲酒等都可影響高血壓腎損害。有研究顯示黑人易出現(xiàn)高血壓腎損害且進(jìn)展迅速，程度嚴(yán)重，更易出現(xiàn)終末期腎病。糖尿病患者合并高血壓發(fā)生腎損害更常見。胰島素抵抗與高血壓腎小球硬化相關(guān)。

2 目前高血壓早期腎損害檢測指標(biāo)研究進(jìn)展

近年越來越多的研究者注意到高血壓腎損害的危害，對(duì)高血壓腎損害機(jī)制不斷研究了解，發(fā)現(xiàn)許多與高血壓腎損害有關(guān)的指標(biāo)。它們?cè)诟哐獕涸缙谀I損害時(shí)就有不同的表現(xiàn)，較早發(fā)現(xiàn)、診斷高血壓早期腎損害，從而使得預(yù)防、治療高血壓早期腎損害成為可能。原來尿素、肌酐是腎功能的常規(guī)檢測指標(biāo)，但其敏感性差，腎小球?yàn)V過率（GFR）下降50%以下才有升高，且受飲食、年齡、體重影響較大，尤其是中老年人，肌肉含量隨增齡降低，內(nèi)生肌酐絕對(duì)數(shù)量不足，所以GFR下降但肌酐卻可能正常，不能早期發(fā)現(xiàn)高血壓腎損害。近年來發(fā)現(xiàn)以下指標(biāo)能夠反映高血壓早期腎損害。

2.1 腎小球功能減退的指標(biāo)

2.1.1 腎小球?yàn)V過率 腎小球?yàn)V過率（GFR）是衡量腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)。早期經(jīng)典的菊粉清除率、雙血漿法測定GFR由于檢測繁瑣、價(jià)格昂貴等因素制約不能為臨床常規(guī)使用。公式法所計(jì)算的eGFR雖較常規(guī)使用，但公式選擇上有一定要求。目前99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像（Gates法）測定GFR應(yīng)用較廣。99mTc-DTPA是一種幾乎全部被腎小球?yàn)V過而不被腎小管吸收和分泌的放射性物質(zhì)，利用Gates法能準(zhǔn)確反映腎小球?yàn)V過率（GFR）。李明浩[13]對(duì)腎動(dòng)態(tài)顯像Gates法測定的GFR和雙血漿法（美國核醫(yī)學(xué)會(huì)推薦測定GFR金標(biāo)準(zhǔn)）測定的GFR進(jìn)行比較，兩者在輕-中度腎功能不全中，GFR有很高符合度，說明Gates法測定的GFR值得信賴。99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像不僅可以得到雙腎總GFR，而且可以同時(shí)獲得雙腎血流灌注、雙腎實(shí)質(zhì)攝取及排泄影像，通過腎功能曲線可以得到雙腎攝取高峰時(shí)間、半排時(shí)間及分腎GFR等指標(biāo)，可全面評(píng)價(jià)腎功。楊自更等[14]發(fā)現(xiàn)在早期高血壓當(dāng)中，大多腎功能檢測都在正常范圍時(shí)，腎動(dòng)態(tài)顯像已發(fā)現(xiàn)峰值下降、峰時(shí)延長、半排時(shí)間延長以及GFR下降等高血壓早期腎損害變化，且單純測定GFR在高血壓早期腎損害陽性率為81%，結(jié)合曲線陽性率增高為92.1%。也有Gates法測定GFR的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)高血壓腎損害GFR由早期到后期經(jīng)歷了先高后低的拋物線型改變，考慮出現(xiàn)高濾過改變可能為腎臟早期代償性功能變化。

2.1.2 血清胱抑素C 血清胱抑素C為低分子量蛋白質(zhì)，由有核細(xì)胞分泌，其突出特點(diǎn)為腎小管無分泌，僅在腎小球?yàn)V過，在近曲小管被重吸收及代謝，不會(huì)重新入血，不受飲食、年齡等影響，所以是評(píng)價(jià)腎小球功能最好的指標(biāo)。且腎小球輕微損傷，血胱抑素C即升高，升高幅度與損傷程度呈正相關(guān)[15]。Pei等[16]將基于胱抑素C公式計(jì)算的eGFR與其他3個(gè)基于血肌酐的公式計(jì)算的eGFR（CKD-EPI、Cockcroft-Gault和MDRD）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)eGFR胱抑素C能準(zhǔn)確評(píng)估CKD患者輕-中度損傷時(shí)的腎功能，而其他公式適用于正常腎功和嚴(yán)重腎功能損傷者，認(rèn)為基于胱抑素C公式計(jì)算的eGFR在高血壓早期腎損害者有較高敏感性。

2.1.3 尿微量白蛋白 尿微量白蛋白為帶有負(fù)電荷的大分子蛋白，當(dāng)腎小球基底膜受損，尿中含量升高。目前尿微量白蛋白已被認(rèn)為是識(shí)別高血壓早期腎損害敏感可靠指標(biāo)，且與高血壓患者心血管疾病發(fā)病率及死亡率有關(guān)，被列為高血壓患者常規(guī)檢查，尤其24 h尿微量白蛋白意義更大，但目前因其標(biāo)本收集繁瑣，常用隨機(jī)尿微量白蛋白/尿肌酐（UACR）替代。

2.1.4 尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白水平 足細(xì)胞是特化的腎小球臟層上皮細(xì)胞，受損后脫落至腎小囊中，隨尿液排出，它的出現(xiàn)提示腎小球?yàn)V過膜受損、有腎小球硬化。采用免疫熒光法、免疫酶聯(lián)法檢測足細(xì)胞上的標(biāo)志蛋白來檢測尿中的足細(xì)胞，其中尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白（PCX）是最有特異性的標(biāo)志蛋白，只存在于足細(xì)胞上。李美榮等[17]研究發(fā)現(xiàn)高血壓組尿PCX水平高于正常人，且隨血壓級(jí)別升高而升高，說明高血壓早期就存在腎小球?yàn)V過膜損傷。

2.1.5 轉(zhuǎn)鐵蛋白 劉津等[18]研究發(fā)現(xiàn)早期腎損害患者尿轉(zhuǎn)鐵蛋白陽性率高于其他尿微量蛋白，考慮與其帶較少負(fù)電荷，當(dāng)腎小球基底膜受損后比白蛋白更易漏出。

2.2 腎小管功能減退指標(biāo).

2.2.1 尿α1-微球蛋白和尿β2微球蛋白 尿α1-微球蛋白和尿β2微球蛋白都經(jīng)腎小球?yàn)V過，近曲小管重吸收，當(dāng)缺血等引起腎小管損害時(shí)，由于它們?yōu)V過速度遠(yuǎn)超過腎小球重吸收速度，尿中含量升高，且α1-微球蛋白不受尿液酸堿度等影響，更能敏感反映腎小管早期損害。有研究表明腎小管重吸收功能每下降1%時(shí)，尿中β2 微球蛋白可增加30%。endprint

2.2.2 尿視黃醇結(jié)合蛋白 正常血漿中的尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）多數(shù)是結(jié)合狀態(tài)，不能被腎小球?yàn)V出，游離狀態(tài)的RBP在腎近曲小管被重吸收及代謝，尿中含量甚微，當(dāng)濾過膜及腎小管受損，尿中RBP升高。人體內(nèi)RBP有3種形式：RBP、RBP1、RBP2，引起腎功能不全主要為RBP2較多。研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白陰性的高血壓患者尿RBP水平高于健康人，尿蛋白陽性的高血壓患者尿RBP水平更高，尿RBP可反映高血壓早期腎損害。

2.2.3 尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶 尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）為溶酶體水解酶，在腎臟合成及儲(chǔ)存，尤其在腎臟近端小管含量豐富。NAG有多種同工酶，腎損害主要為NAG-B同工酶升高。NAG正常不被腎小球?yàn)V過，尿中含量極少，當(dāng)腎小管損害后尿中NAG含量升高，是反映腎小管功能受損的指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)其在高血壓早期腎損害中的陽性率為98.1%，且可作為估計(jì)病情及觀察療效的指標(biāo)，當(dāng)病情好轉(zhuǎn)，含量下降。

2.2.4 尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL） NGAL是分子量小的分泌性蛋白，它在腎近曲小管上皮細(xì)胞受損后大量分泌，使得腎小管間質(zhì)中的中性粒細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)腎組織不受炎性細(xì)胞破壞；同時(shí)誘導(dǎo)腎間充質(zhì)細(xì)胞向腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使得腎小管上皮細(xì)胞再生從而保護(hù)腎臟功能。Mishra等[19]給小鼠注射重組NGAL發(fā)現(xiàn)由腎臟缺血-再灌注引起的腎小管損傷減輕也證實(shí)NGAL對(duì)腎臟的保護(hù)作用。肖鴦鴦等[20]研究認(rèn)為NGAL不但可作為早期高血壓腎損害的檢測指標(biāo)，還能協(xié)助評(píng)估血壓控制情況，對(duì)其他臟器損害也有預(yù)測價(jià)值，是最有應(yīng)用前景的腎早期損害的標(biāo)志物。

2.2.5 尿腎損傷分子-1 尿腎損傷分子-1（KIM-1）是受損近曲小管上皮細(xì)胞的黏附分子， KIM-1參與腎臟損傷和修復(fù)，作為早期腎損傷標(biāo)志物敏感性和特異性較高。它的特點(diǎn)為在正常腎組織不表達(dá)，在損傷的腎小管上皮細(xì)胞持續(xù)存在，直到恢復(fù)后才消失[21]。肖鴦鴦等[20]研究提示尿NGAL、KIM-1在高血壓患者中隨蛋白尿的增加而升高，且與eGFR呈負(fù)相關(guān)。

2.3 腎血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的指標(biāo)

血清TGF-β1被認(rèn)為是促腎臟纖維化的主要物質(zhì)。有文獻(xiàn)提示高血壓患者TGF-β1明顯升高，與蛋白排泄率相關(guān)，測定其水平可發(fā)現(xiàn)高血壓早期腎損害，也可監(jiān)測病情評(píng)估療效。

2.4 腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

2.4.1 雙腎CT灌注掃描 CT 灌注成像是通過獲得血流灌注、對(duì)比劑平均通過時(shí)間和對(duì)比劑峰值時(shí)間來評(píng)價(jià)組織局部血流動(dòng)力學(xué)的變化情況。王艷等[22]對(duì)高血壓患者進(jìn)行腎血流檢測比較，發(fā)現(xiàn)腎皮質(zhì)血流量減少，皮質(zhì)及髓質(zhì)對(duì)比劑平均通過時(shí)間延長，血流量與GFR呈正相關(guān)，對(duì)比劑平均通過時(shí)間、腎臟強(qiáng)化CT值上升時(shí)間與GFR呈負(fù)相關(guān)。該結(jié)果也說明高血壓早期出現(xiàn)皮質(zhì)血流循環(huán)不均勻，符合高血壓腎損害病理。

2.4.2 腎動(dòng)脈彩色多普勒超聲血流成像術(shù) 因?yàn)楦哐獕涸缙谀I臟病變初始為腎血管收縮，使用腎動(dòng)脈彩色多普勒超聲血流成像術(shù)（CDFI）測定阻力指數(shù)（RI）可以早期發(fā)現(xiàn)高血壓腎損害。藍(lán)翔等[23]研究提示葉間動(dòng)脈在腎臟各級(jí)動(dòng)脈中敏感度最高，說明早期腎損害的起始在腎微小血管，血管阻力增加，順應(yīng)性下降，出現(xiàn)腎臟動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常，這也正是臨床常檢測葉間動(dòng)脈RI原因。有研究提示RI≥0.63時(shí)原發(fā)性高血壓所致的輕度腎功能異常的危險(xiǎn)性將增加一倍。

2.5 其他指標(biāo)

2.5.1 脂聯(lián)素 近年來有關(guān)脂聯(lián)素（ADPN）與高血壓腎損害的關(guān)系研究較多。一些研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血清ADPN降低，其中伴腎損害患者ADPN水平顯著降低，且ADPN水平隨著收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓水平增高而降低，呈負(fù)相關(guān)[24-25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ADPN敲除的小鼠腎臟病變嚴(yán)重，給予ADPN治療后可明顯減輕病變[26]，上述改變的確切機(jī)制尚不清楚。目前推測ADPN是脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)，可以改善胰島素抵抗、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎，而高血壓腎損害患者多數(shù)伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗可使高血壓腎硬化加速進(jìn)展，所以高血壓腎損害患者ADPN呈較低水平，同時(shí)給予補(bǔ)充ADPN后因改善胰島素抵抗、抗炎而減輕腎臟損傷。

2.5.2 神經(jīng)肽Y 研究發(fā)現(xiàn)高血壓腎損害患者血漿神經(jīng)肽Y（NPY）明顯升高，NPY是一種血管活性肽，其在腎臟代謝，當(dāng)腎功能受損，血漿NPY水平升高，其為高效血管收縮劑，通過血壓升高使腎臟處于高灌注，同時(shí)NPY通過作用于Y2受體降低腎小球?yàn)V過率，上述作用無疑促進(jìn)腎臟進(jìn)一步損害[27]。

從上述檢測指標(biāo)可以看出，高血壓早期腎損害最早是單一檢測總體腎功能，之后發(fā)展到檢測腎小球、腎小管、內(nèi)皮細(xì)胞的功能同時(shí)評(píng)價(jià)有無相關(guān)損害，目前更多的是在上述檢測的基礎(chǔ)上聯(lián)合影像學(xué)采用無創(chuàng)檢查方法檢查腎血流動(dòng)力學(xué)情況，目的是希望從多方面衡量及評(píng)價(jià)腎損害，可見高血壓早期腎損害檢測指標(biāo)的發(fā)展趨勢是不斷全面深入發(fā)展的，這也為今后的治療提供方向、靶點(diǎn)。

3 高血壓早期腎損害的治療

高血壓的血壓程度與腎損害密切相關(guān)，只有持續(xù)有效的降壓，降低腎小球高灌注才能真正減輕、控制高血壓腎損害，這是首要步驟。高血壓腎損害患者的降壓目標(biāo)值是降壓治療首先要確定的問題。SPRINT研究發(fā)現(xiàn)對(duì)無基礎(chǔ)腎病患者，強(qiáng)化降壓（收縮壓≤120 mmHg）腎功能下降30%，而對(duì)有腎損害者，強(qiáng)化降壓及標(biāo)準(zhǔn)降壓之間無明顯差異，說明強(qiáng)化降壓無明顯獲益[28]。但也有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于有微量白蛋白尿患者血壓控制在<130/80 mmHg可有效延緩腎病進(jìn)展，故指南對(duì)CKD患者血壓水平要求適當(dāng)放寬，血壓控制在<140/90 mmHg，對(duì)有蛋白尿及輕度肌酐升高患者采用相對(duì)嚴(yán)格的降壓治療策略。中國高血壓防治指南2010、2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓協(xié)會(huì)（ESC/ESH）高血壓指南、2014年美國高血壓學(xué)會(huì)/國際高血壓學(xué)會(huì)（ASH/ISH）高血壓指南、2014年日本高血壓指南（JSH）、2014年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）均建議有蛋白尿者收縮壓控制在<130 mmHg[29]，不推薦強(qiáng)化降壓治療，更強(qiáng)調(diào)長期平穩(wěn)降壓，注重遠(yuǎn)期預(yù)后的重要性，同時(shí)降壓應(yīng)注意患者年齡、病因、尿白蛋白排泄率、心腦血管合并癥等，堅(jiān)持個(gè)體化治療原則，達(dá)到延緩腎病進(jìn)展同時(shí)降低心腦血管并發(fā)癥。從國內(nèi)外指南可以看出降壓策略無論是放寬還是嚴(yán)格，均主要體現(xiàn)在收縮壓上，即將收縮壓控制在<（140±10）mmHg。endprint

在降壓藥物的選擇上，目前各國高血壓防治指南里公認(rèn)對(duì)腎臟有保護(hù)作用的藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑（ARB）。其可擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，改善腎血流動(dòng)力學(xué)，降低蛋白尿、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抗氧化應(yīng)激，延緩腎小球硬化從而保護(hù)腎臟功能，但其到腎功能損害后期可使GFR降低。高血壓腎損害患者應(yīng)用上述藥物時(shí)需注意選擇對(duì)腎組織滲透力高的藥物，如貝那普利，可抑制局部RASS，發(fā)揮最大治療效益；對(duì)出現(xiàn)腎功不全者建議選擇腎臟及腎外雙通道排泄藥物，如福辛普利，可防治藥物蓄積增加不良反應(yīng)。醛固酮本身可引起腎小動(dòng)脈硬化，是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有臨床研究證實(shí)依普利酮這個(gè)醛固酮受體拮抗劑可降低高血壓患者的蛋白尿。而新型腎素阻滯劑，如阿利吉侖因能完全阻斷RAAS系統(tǒng)發(fā)揮降壓及腎臟保護(hù)作用，有一定應(yīng)用前景，但在2型糖尿病合并心腎損害患者給予ACEI/ARB基礎(chǔ)上加用阿利吉侖試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，考慮此聯(lián)合用藥方案不能使患者受益。中國高血壓防治指南2010指出高血壓腎損害必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用2～3種降壓藥物，其中應(yīng)包括一種RAAS阻滯劑（ACEI或ARB），同時(shí)遵循從小劑量開始，優(yōu)先選擇長效制劑，聯(lián)合用藥及個(gè)體化原則。在聯(lián)合用藥方案上，目前證據(jù)不支持ACEI+ARB、ACEI/ARB+醛固酮受體拮抗劑、ACEI/ARB+腎素阻滯劑。

鈣離子拮抗劑（CCB）可改善腎血流動(dòng)力學(xué)、減輕腎小球肥大所致?lián)p傷、促進(jìn)一氧化氮產(chǎn)生、降低殘存腎單位代謝，從而減輕高血壓所致腎損害，且降壓效果可靠。他汀類調(diào)脂藥物可通過抑制腎臟局部炎性反應(yīng)、抑制局部TGF-β1表達(dá)、抑制腎小球細(xì)胞外基質(zhì)積聚而保護(hù)腎臟，它的降脂以外的新作用受到人們的關(guān)注。有研究者對(duì)阿托伐他汀鈣片在高血壓早期腎損害患者治療中的臨床效果進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)大劑量組（阿托伐他汀鈣片40 mg）尿微量白蛋白、β2微球蛋白水平均低于對(duì)照組、小劑量組（阿托伐他汀鈣片10 mg）和常規(guī)劑量組（阿托伐他汀鈣片20 mg），對(duì)腎功能有保護(hù)作用[30]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)中藥黃芪、雷公藤甲素、連黃降濁顆粒對(duì)高血壓腎損害有一定治療作用[31-32]。當(dāng)然調(diào)整生活方式、戒煙限酒是公認(rèn)的基本性治療方案。

相信通過對(duì)高血壓早期腎損害的不斷深入研究以及醫(yī)療技術(shù)水平不斷提高的前提下，高血壓早期腎損害可得到有效的預(yù)防及治療，從而提高高血壓患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2017-06-11 本文編輯：李岳澤）endprint