世居高原人群血清胱抑素-C以及C反應(yīng)蛋白濃度與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的關(guān)系△

鄧 勇，馬曉峰，王 紅，徐境蘋，汪魯青

（青海省心腦血管病?？漆t(yī)院干部保健科，青海西寧810012）

·論 著·

世居高原人群血清胱抑素-C以及C反應(yīng)蛋白濃度與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的關(guān)系△

鄧 勇，馬曉峰，王 紅，徐境蘋，汪魯青

（青海省心腦血管病?？漆t(yī)院干部保健科，青海西寧810012）

目的 探討比較世居高原人群血清胱抑素-C（cystatin C，Cys-C）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）濃度與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）的相關(guān)性。方法 入選2014年6月至2016年1月因胸痛并疑似冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┯谇嗪Ｊ⌒哪X血管病?？漆t(yī)院行冠狀動脈造影檢查，結(jié)果顯示冠狀動脈無明顯狹窄且存在CSFP的患者134例為慢血流組，并隨機選取同期行冠狀動脈造影提示冠狀動脈無明顯狹窄且血流正常的患者136例為對照組。采用校正的心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流計幀法（corrected TIMI frame count，CTFC）檢測，其中CTFC值＞27診斷為冠狀動脈慢血流。檢測并記錄相關(guān)臨床資料進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 兩組間年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組性別、吸煙史、原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、糖尿病史比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；慢血流組白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血漿纖維蛋白原、空腹血糖、糖化血紅蛋白、果糖胺、總膽固醇、脂蛋白（a）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容、CRP、Cys-C、同型半胱氨酸、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、糖尿病、高血壓、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、低密度脂蛋白膽固醇、Cys-C、CRP、尿酸、同型半胱氨酸是冠狀動脈慢血流的危險因素（P＜0.05）；而高密度脂蛋白膽固醇是冠狀動脈慢血流的保護因素（P＜0.05）。結(jié)論 血清Cys-C、CRP濃度與高原地區(qū)患者CSFP的發(fā)生明確相關(guān)，可作為臨床預(yù)測高原地區(qū)CSFP發(fā)生的危險因素。

冠狀動脈疾病；高原地區(qū)；慢血流；血清胱抑素-C；C-反應(yīng)蛋白

冠狀動脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phe?nomenon，CSFP）是指除外嚴(yán)重的冠狀動脈狹窄、溶栓后、冠狀動脈成形術(shù)后、冠狀動脈造影術(shù)中冠狀動脈內(nèi)氣體栓塞、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、心肌病、瓣膜病、結(jié)締組織病等因素，在冠狀動脈造影中沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象，最早于1972年由Tambe等［1］首先報道，曾有小樣本研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者的預(yù)后較差［2］。Beltrame等［3］通過測量慢血流患者靜態(tài)和冷壓力負(fù)荷試驗、心房起搏負(fù)荷試驗后冠狀靜脈竇的乳酸濃度、氧飽和度，證實了CSFP患者存在心肌缺血，并且可以造成急性冠脈綜合癥甚至急性心肌梗死的發(fā)生。近年來血清胱抑素-C（cystatin C，Cys-C）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive pro?tein，CRP）、尿酸（uric acid，UA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在冠狀動脈慢血流發(fā)生、發(fā)展中的作用已逐漸得到認(rèn)識及證實，本人在既往的小樣本研究中也發(fā)現(xiàn)UA和Hcy是高原地區(qū)冠狀動脈慢血流的危險因素［4］。但目前針對Cys-C以及CRP與高原地區(qū)CSFP相關(guān)性的研究極少。因此，本研究對血清Cys-C、CRP濃度與CSFP的相關(guān)性進行了研究，并在較大的樣本中同時觀察了多個因素與高原地區(qū)冠狀動脈慢血流的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年6月至2016年1月在青海省心腦血管病專科醫(yī)院行冠狀動脈造影的患者270例，其中冠狀動脈造影檢查證實存在CSFP的患者134例為冠狀動脈慢血流組（慢血流組），并隨機選取同期行冠狀動脈造影提示冠狀動脈無明顯異常的患者136例為對照組。兩組均居住于海拔1 880～4 220 m區(qū)間內(nèi)，慢血流組年齡為（59.89±10.56）歲，對照組年齡為（56.37±10.04）歲，兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.415，P=0.520），并居住于同一海拔區(qū)間，具有可比性。所有入選患者近1個月內(nèi)未服用維生素B6、維生素B12、葉酸、苯溴馬隆、別嘌呤醇等影響各項化驗指標(biāo)檢測濃度的藥物。所有患者均于入院次日晨起空腹采集血樣，采血前未行利尿及肝素抗凝治療。排除血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝及腎疾病，甲狀腺機能亢進或減退，嚴(yán)重消化道疾病和濫用藥物、酗酒者。

1.2 方法

1.3 血液指標(biāo)的實驗室檢測

取患者外周靜脈血2 mL置于含有2%乙二胺四乙酸二鉀的采血管中，使用Sysmex XT-1800i自動血細(xì)胞分析儀測定白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞比容、血小板計數(shù)；取患者外周靜脈血2 mL置于含有1：9檸檬酸鈉的采血管中，立即離心分離血漿，使用Sysmex CA-1500自動血凝分析儀測定患者血漿纖維蛋白原濃度。同時采血4 mL置于含有促凝劑的采血管中，立即離心分離血清，使用BECKMAN COULTER AU5800自動生化分析儀測定CRP、Cys-C、Hcy、UA、空腹血糖、糖化血紅蛋白、果糖胺、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白（a）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶濃度。

1.4 冠狀動脈血流的評價

所有患者均詢問居住地及居住地海拔，有無原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、糖尿病史以及吸煙史。于入院次日晨起空腹采集血樣，進行各項指標(biāo)的實驗室檢測。所有患者均行冠狀動脈造影，以明確冠狀動脈病變及血流情況

冠狀動脈造影用多體位、多角度觀察冠狀動脈病變及血流情況，采用校正的心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流計幀法（corrected TIMI frame count，CTFC）檢測，其中冠狀動脈無明顯狹窄且CTFC值＞27的患者入選冠狀動脈慢血流組，冠狀動脈造影未見明顯異常的患者入選對照組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。并行二元Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組高血壓、糖尿病病史、吸煙史以及男性患者比例比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具體見表1。

2.2 兩組實驗室檢查結(jié)果比較

兩組纖維蛋白原、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、糖化血紅蛋白、果糖胺、空腹血糖、總膽固醇、脂蛋白（a）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、Cys-C、CRP、UA、Hcy比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具體見表2。

表1 兩組臨床資料比較 ［n（%）］

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果

以是否冠狀動脈慢血流作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的各個因子作為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：吸煙、糖尿病、高血壓、紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、Cys-C、CRP、UA、Hcy是冠狀動脈慢血流的危險因素（P＜0.05）。而高密度脂蛋白膽固醇是冠狀動脈慢血流的保護因素（P＜0.05）；但是男性、紅細(xì)胞比容、三酰甘油差異無顯著性（P＞0.05），具體見表3。

3 討論

冠狀動脈系統(tǒng)包括心外膜下冠狀動脈和心肌內(nèi)小血管（微血管）。微血管是冠狀動脈血流阻力的主要來源，冠狀動脈血流與微血管阻力成負(fù)相關(guān)。CSFP患者的冠狀動脈阻力（平均動脈壓/冠狀竇血流量）較正常組顯著增加（P＜0.01）［5］；而對CS?FP患者左心室和右心室的心肌組織活檢研究發(fā)現(xiàn)微血管纖維組織增生、中膜肥厚、內(nèi)膜增生、內(nèi)皮細(xì)胞退變［6］；并且在CSFP患者中，冠狀動脈微血管內(nèi)皮存在著一氧化氮（NO）濃度明顯減低，且大多數(shù)CSFP患者在外膜下血管內(nèi)有縱向延伸的巨大鈣化斑塊，并由此進一步造成大血管和微血管病變的發(fā)生［6］；所以，可以認(rèn)為CSFP是微血管病變所致，上述病理改變很可能增加了微血管血流阻力引起冠狀動脈血流減慢。

表2 慢血流組與對照組實驗室檢查資料的比較 ［±s］

表2 慢血流組與對照組實驗室檢查資料的比較 ［±s］

t值P值實驗室檢查n纖維蛋白原（g/L）白細(xì)胞計數(shù)（×109/L）血小板計數(shù)（×109/L）糖化血紅蛋白（%）果糖胺（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）脂蛋白（a）（mg/L）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（U/L）紅細(xì)胞計數(shù)（×109/L）血紅蛋白（g/L）紅細(xì)胞比容（%）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）CYS-C（mg/L）CRP（mg/L）UA（μmol/L）Hcy（μmol/L）慢血流組134 2.57±0.61 6.12±1.70 141.55±48.05 6.29±1.53 1.87±0.26 5.51±1.51 4.03±1.09 199.99±41.44 31.01±19.97 4.93±0.68 153.13±20.54 46.93±6.86 1.93±1.37 1.05±0.28 2.39±0.79 1.18±0.32 5.97±1.93 351.87±98.50 24.50±9.02對照組136 2.67±0.72 6.24±1.67 153.30±51.37 6.45±1.86 1.89±0.28 5.44±1.89 3.94±0.94 229.20±88.52 4.31±5.61 4.32±0.51 145.45±16.35 44.26±4.12 1.62±1.00 1.16±0.31 2.20±0.73 1.10±0.29 4.31±1.61 320.10±82.55 17.36±8.75-1.221-0.589-1.113-1.941-0.669 0.334 0.736-0.910-0.566 8.396 3.405 3.879 2.095-3.074 2.004 2.262 2.163 2.874 6.602 0.223 0.557 0.270 0.053 0.504 0.739 0.463 0.368 0.572 0.000 0.001 0.000 0.037 0.002 0.042 0.025 0.031 0.004 0.000

表3 Logistic回歸分析結(jié)果

由于世居高原人群在長期高寒缺氧環(huán)境下生存，在適應(yīng)代償過程中，會出現(xiàn)紅細(xì)胞計數(shù)升高等變化，血液學(xué)的檢測示紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容均明顯增高，骨髓檢查顯示紅細(xì)胞顯著增殖但白細(xì)胞及血小板不增殖，顯著的紅細(xì)胞增多使血流動力學(xué)具有“濃、聚、黏”的特點，從而加重心臟負(fù)荷及引起大循環(huán)、肺循環(huán)和腦循環(huán)障礙［7］。這一機制也同時使冠狀動脈循環(huán)阻力增大，從而成為冠狀動脈慢血流的可能病因。在本研究中，所有對象世居海拔區(qū)間為1 880～4 220 m范圍內(nèi)，故而可以認(rèn)為，兩組間各項指標(biāo)的對照，可以客觀有效地反映在該海拔區(qū)間中世居人群的臨床特點。兩組紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容等指標(biāo)比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組間白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組血漿纖維蛋白原（作為另一個可以影響血液黏滯度的因素）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這一結(jié)果符合高原地區(qū)血細(xì)胞指標(biāo)變化的特征。進一步行Logistic回歸分析也明確證實了紅細(xì)胞計數(shù)（OR=6.704，95%CI：1.526～26.453，P=0.012）和血紅蛋白濃度（OR=1.150，95%CI：1.097～1.206，P=0.000）是高原地區(qū)冠狀動脈慢血流的危險因素。

CRP是存在于血液中的一種急性期蛋白，當(dāng)機體存在急慢性感染或者遭受打擊后引起機體炎癥反應(yīng)時，其在血液中的含量會急劇升高，在臨床上常用來反映體內(nèi)炎癥濃度，而體內(nèi)慢性炎癥引起血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管壁結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致冠狀動脈病變的主要機制。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，對動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解平衡的調(diào)節(jié)至關(guān)重要，其在冠狀動脈病變的病理生理過程中所發(fā)揮的作用也逐漸受到重視。Cys-C參與冠狀動脈病變進程的機制主要涉及炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)降解、血管壁重構(gòu)以及抑制［8］。雖然一直以來，血清Cys-C都被認(rèn)為是評價腎小球率濾過較敏感的指標(biāo)，但是近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)Cys-C與冠狀動脈病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，且這種相關(guān)是非腎性的［9］。這些結(jié)果均提示了Cys-C以及CRP在包括冠狀動脈慢血流等冠狀動脈疾病的預(yù)測以及病情評估方面的價值。

本研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙、高血壓、糖尿病以及低密度脂蛋白膽固醇、UA、Hcy等冠心病的危險因素，以及高密度脂蛋白膽固醇等保護因素在CSFP的發(fā)生中均具有明確的統(tǒng)計學(xué)意義，這再次印證了以前多項研究的結(jié)果［4，10］。

目前關(guān)于高原地區(qū)冠狀動脈慢血流與Cys-C、CRP之間的相關(guān)性研究極少，在本研究中，兩組間血清Cys-C、CRP濃度比較，均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。并且對各個變量與冠狀動脈慢血流的相關(guān)性進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示Cys-C（OR=1.678，95%CI：1.137～2.477，P=0.009）；CRP（OR=6.482，95%CI：1.070～39.250，P=0.042）是冠狀動脈慢血流的危險因素。因此，可以認(rèn)為在高原地區(qū)，Cys-C、CRP與UA、Hcy等因子通過參與炎癥反應(yīng)通路等一系列作用，在CSFP產(chǎn)生和發(fā)展的過程中具有重要的作用，可以作為CSFP的獨立危險因素和預(yù)測因子。對Cys-C、CRP濃度進行有效監(jiān)測，對于高原地區(qū)冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┮约癈SFP的預(yù)測、診斷、治療可能具有重要的價值。

［1］TAMBE A A，DEMANY M A，ZIMMERMAN H A，et al.An?gina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries：a new angiographic finding［J］.Am Heart J，1972，84（1）：66-71.

［2］FRAGASSO G，CHIERCHIA S L，ARIOLI F，et al.Coronary slow-flow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with cardiac syndrome X：long-term clinical and functional prog?nosis［J］.Int J Cardiol，2009，137（2）：137-144.

［3］BELTRAME J F，LIMAYE S B，HOROWITZ J D，et al.The coronary slow flow phenomenon：a new coronarymicrovascular disorder［J］.Cardiology，2002，97（3）：1972202.

［4］ 鄧勇.世居高原人群血清尿酸以及同型半胱氨酸水平與冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的相關(guān)性研究［J］.高原醫(yī)學(xué)，2015，25（4）：17-20.

［5］ FINESCHI M，BRAVI A，GORI T.The slow coronary flow phenomenon：evidence of preserved coronary flow reserve de?spite increased resting microvascular resistances［J］.Int J Car?diol，2008，127（3）：358-361.

［6］ MOSSERI M，YAROM R，GOTSMAN M S，et al.Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angian pectoris and patent large coronary arteries［J］.Cir?culation，1986，74（5）：964-972.

［7］ 吳天一.我國青藏高原慢性高原病研究的最新進展［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2012，32（5）：321-323.

［8］DOGANER Y C，AYDOGAN U，AYDOGDU A，et al.Relation?ship of cystatin C with coronary artery disease and its severity［J］.Coronartery Dis，2013，24（2）：119-126.

［9］ KIYOSUE A，HIRATA Y，ANDO J，et al.Plasma cyslatin C concentration reflects the severity of coronary artery disease in patients without chronic kidney disease［J］.Circ J，2010，74（11）：2441-2447.

［10］陳礴.高原地區(qū)冠狀動脈慢血流相關(guān)危險因素的研究［J］.高原醫(yī)學(xué)，2013，23（4）：1-4.

Relationship between serum concentrations of C reactive protein and cystatin C with coronary slow flow phenomenon in the native of high altitude area

DENG Yong，MA Xiao-feng，WANG Hong，XU Jing-ping，WANG Lu-qing
（Department of Cadre Health Care，Cardiovascular and Cerebrovascular Disease Hospital of Qinghai Province，Xining，Qinghai 810012，China）

ObjectivesTo study and compare the correlation of serum concentrations of cystatin C（Cys），C-reactive protein（CRP）with coronary slow flow phenomenon（CSFP）in the native of high altitude area.MethodsPatients be?cause of chest pain and suspected coronary heart disease for coronary angiography were selected from June 2014 to Janu?ary 2016 in Cardiovascular and Cerebrovascular Disease Hospital of Qinghai Province.The results showed that coronary artery without significant stenosis and CSFP in 134 patients（slow blood flow group）.At the same period，136 patients with coronary artery without significant stenosis and normal blood flow were in control group.Corrected thrombolysis in myocardial infarction（TIMI）frame count（CTFC）was used to detect coronary slow flow.CTFC value＞27 was diag?nosed as coronary slow flow.Related clinical data were detected and recorded for statistical analysis.ResultsThere was no significant difference in age between the two groups（P＞0.05）.Differences of percentages of patients with gen?der，smoking history，history of hypertension，history of diabetes were statistically significant between the two groups（P＜0.05）.White blood cell count（WBC），platelet count（PLT），plasma fibrinogen（Fib），fasting blood glucose（FPG），glycosylated hemoglobin（HbA1c），fructosamine（FMN），total cholesterol（TC），lipoprotein（a）［LP（a）］，angiotensin converting enzyme（ACE）of slow blood flow group showed no significant differences with those of control group（P＞0.05）.Differences of red blood cell count（RBC），hemoglobin（HGB），hematocrit（HCT），CRP，Cys-C，homocysteine（Hcy），uric acid（UA），triacylglycerol（TG），low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C），high den?sity lipoprotein-cholesterol（HDL-C）between slow blood flow group and control group were statistically significant dif?ference（P＜0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that smoking，diabetes，hypertension，RBC，HGB，LDL-C，Cys-C，CRP，UA，Hcy were the risk factors of slow coronary artery flow（P＜0.05）；and HDL-C was the protective factors of slow coronary artery flow（P ＜0.05）.ConclusionsSerum concentrations of CRP and Cys-C relate to the occurrence of coronary slow flow in patients of high altitude area，which can be used as a risk factor for prognosis of coronary slow flow in high altitude area.

coronary artery disease；high altitude area；slow flow；cystatin C；C-reactive protein

R541.4

A

1007-9688（2017）05-0530-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.07

青海省衛(wèi)生計生科研課題（項目編號：2016-wjqn-05）。

鄧勇（1979-），男，主治醫(yī)師，研究方向為心血管內(nèi)科。

2016-10-25）