替格瑞洛對急性STEMI患者血清白細(xì)胞介素-6和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1濃度的影響△

魏 鵬，楊向軍，付 強(qiáng)，路 雯，阮宏云，張 倩，白 潔，萬 鵬，邱崇榮

（1.東南大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇徐州221009；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇蘇州215006；3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院老年科，上海200433；4.贛州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西贛州341000）

·論 著·

替格瑞洛對急性STEMI患者血清白細(xì)胞介素-6和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1濃度的影響△

魏 鵬1，楊向軍2，付 強(qiáng)1，路 雯1，阮宏云1，張 倩1，白 潔3，萬 鵬1，邱崇榮4

（1.東南大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇徐州221009；2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇蘇州215006；3.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長海醫(yī)院老年科，上海200433；4.贛州市人民醫(yī)院心內(nèi)科，江西贛州341000）

目的 觀察替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者血清白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子（endothelial cell specific molecule，ESM）-1濃度的變化并探討其對患者短期預(yù)后的影響。方法 入選東南大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院心臟中心首次發(fā)病并行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療的急性STEMI患者107例，按是否服用替格瑞洛抗血小板治療將患者分為兩組，即研究組54例（替格瑞洛組）以及對照組53例（氯吡格雷組）。觀察兩組入院即刻、服藥后24 h、服藥后第4天、服藥后第7天IL-6和ESM-1濃度變化及相關(guān)性，并探討替格瑞洛對急性STEMI患者短期預(yù)后的影響。結(jié)果 研究組和對照組IL-6和ESM-1濃度在服藥后24 h均有明顯上升，第4、第7天兩者均呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ESM-1隨IL-6濃度增高而升高，ESM-1和IL-6呈正相關(guān)（r=0.462，P＜0.001）。研究組與對照組缺血終點(diǎn)事件、出血事件以及總不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 替格瑞洛較氯吡格雷在行急診PCI治療STEMI患者的治療中能夠更加迅速地降低細(xì)胞炎癥反應(yīng)且可以穩(wěn)定血管內(nèi)皮，從而強(qiáng)化動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定，并降低缺血終點(diǎn)事件的發(fā)生率而無明顯出血風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床應(yīng)用。

心肌梗死；替格瑞洛；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；白細(xì)胞介素-6；內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndro?me，ACS）包括ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA），是由冠狀動(dòng)脈病變致急性心肌缺血引起的臨床綜合征。其中STEMI是ACS中最危重的類型，具有起病急、進(jìn)展快，致死率高等特點(diǎn)，其發(fā)生機(jī)制與冠狀動(dòng)脈硬化致血管內(nèi)皮損傷以及炎性不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成有關(guān)。目前，治療STEMI的重要手段之一就是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，其可以盡快開通心肌梗死相關(guān)血管并使缺血心肌得以灌注［1-2］。然而，圍繞著STEMI發(fā)病機(jī)制中的降低斑塊炎性反應(yīng)、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能也成為研究熱點(diǎn)。本研究旨在對比觀察在替格瑞洛（ticagrelor）或氯吡格雷（clopidogrel）治療下急性STEMI急診PCI治療患者血清中反映斑塊炎性的重要指標(biāo)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及反映內(nèi)皮功能紊亂的標(biāo)記物內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1（endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1）的濃度變化以及其相關(guān)性，同時(shí)探討替格瑞洛對急性STEMI患者的短期預(yù)后影響，尋找更加有效的治療手段，從而達(dá)到減輕冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊哐軆?nèi)炎性反應(yīng)并穩(wěn)定血管內(nèi)皮，進(jìn)一步降低心血管事件發(fā)生率的目的。

1 資料和方法

1.1 一般資料

序貫入選2013年12月至2015年1月因急性STEMI于東南大學(xué)附屬徐州市中心醫(yī)院住院并接受急診PCI治療的患者107例（其中男62例，女45例），年齡在30～70歲之間，所有患者均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)所制定的急性STEMI的指南標(biāo)準(zhǔn)［3］。按是否使用替格瑞洛抗血小板治療將患者分為兩組，即研究組54例（替格瑞洛組：負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg/次、每日2次）以及對照組53例（氯吡格雷組：負(fù)荷劑量600 mg，維持劑量75 mg/d），并對所有入選患者進(jìn)行出院后30 d內(nèi)電話隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）有嚴(yán)重替格瑞洛不良反應(yīng)及氯吡格雷抵抗患者；（2）既往有心肌梗死或伴有其他器質(zhì)性心臟病及嚴(yán)重心力衰竭的患者（紐約心臟協(xié)會(huì)分級Ⅲ～Ⅳ級）；（3）嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；（4）近期有其他手術(shù)或創(chuàng)傷史以及既往有PCI治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史的患者；（5）嚴(yán)重高血壓控制不良以及腦血管疾病的患者；（6）合并糖尿病等內(nèi)分泌疾病、急慢性感染、惡性腫瘤、血液病、風(fēng)濕結(jié)締組織等免疫系統(tǒng)疾病、消化道潰瘍患者；（7）研究者認(rèn)為任何不適合參加本試驗(yàn)的患者。

1.2 基線資料收集

包括患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、冠心病家族史、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、射血分?jǐn)?shù)及研究期間其他藥物應(yīng)用等。

1.3 白細(xì)胞介素- 6及內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子- 1濃度測定

所有研究對象于入院即刻、服藥后24 h采肘靜脈血以及服藥后第4、7天晨起采取空腹肘靜脈血，每次均為5 mL，分別使用由美國RB公司提供試劑盒和上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供試劑盒，應(yīng)用雙抗體一步夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELI?SA）測定IL-6濃度及ESM-1濃度。

1.4 主要療效終點(diǎn)觀察

對上述患者進(jìn)行30 d內(nèi)電話隨訪，分別統(tǒng)計(jì)缺血終點(diǎn)事件發(fā)生率包括心源性死亡、急性心肌梗死、需要緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建和腦卒中；出血事件發(fā)生率，包括主要出血（危及生命或致死性）、其他主要出血、次要出血以及輕微出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用（±s）表示，差異性分析選擇獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用［n（%）］表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。變量間的相關(guān)性分析采用Pearson積差相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料的比較

兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、冠心病家族史、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、射血分?jǐn)?shù)及研究期間其他藥物應(yīng)用等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1和表2。

表1 兩組計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

2.2 兩組白細(xì)胞介素- 6及內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子- 1濃度比較

兩組IL-6及ESM-1濃度在入院即刻時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；服藥后24 h均有明顯上升，第4、7天兩者均呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3、圖1、2。

表2 兩組計(jì)量基線資料比較 ［±s］

表2 兩組計(jì)量基線資料比較 ［±s］

P值項(xiàng)目n年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)總膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）谷草轉(zhuǎn)氨酶（u/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（u/L）肌酐（umol/L）尿素氮（mmol/L）射血分?jǐn)?shù)（%）研究組54 53.28±11.85 24.80±2.55 4.88±0.55 3.09±0.41 1.35±0.43 39.39±8.50 34.56±5.45 88.38±11.09 6.88±1.65 0.50±0.04對照組53 52.49±11.69 24.21±2.46 4.75±0.66 3.18±0.40 1.33±0.43 41.45±6.96 35.50±6.76 85.11±9.90 6.55±1.92 0.49±0.06 0.730 0.226 0.290 0.272 0.785 0.174 0.433 0.111 0.343 0.511

表3 兩組IL-6及ESM-1濃度比較較 ［±s］

表3 兩組IL-6及ESM-1濃度比較較 ［±s］

項(xiàng)目n IL?6（pg/mL）入院即刻服藥后24 h服藥后第4天服藥后第7天ESM-1（ng/mL）入院即刻服藥后24 h服藥后第4天服藥后第7天研究組54對照組53 P值14.17±1.64 28.99±4.47 24.82±4.05 12.77±1.76 14.35±1.38 30.04±4.12 26.02±3.78 13.48±1.46 0.165 0.005 0.001 0.003 1.13±0.15 1.20±0.18 1.13±0.17 1.05±0.16 1.12±0.18 1.27±0.19 1.20±0.18 1.12±0.16 0.806 0.046 0.045 0.012

圖1 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6濃度比較圖

圖2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)ESM-1濃度比較圖

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果

為了解ESM-1和IL-6的相關(guān)性，我們將入院即刻患者ESM-1與IL-6濃度分別進(jìn)行了雙變量的相關(guān)分析，結(jié)果顯示ESM-1隨IL-6濃度升高而升高，ESM-1和 IL-6存在正相關(guān)（r=0.462，P＜0.001），見圖3。

圖3 IL-6與ESM-1的相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.4 兩組30 d主要療效終點(diǎn)比較

研究組與對照組患者在缺血終點(diǎn)事件、出血事件以及總不良事件的發(fā)生率上比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組30 d時(shí)主要療效終點(diǎn)比較 ［n（%）］

3 討論

替格瑞洛與氯吡格雷均屬于口服P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛較氯吡格雷具有無需代謝激活，口服后迅速起效，中位達(dá)峰時(shí)間短，約為1.5 h并且與P2Y12受體可以逆性結(jié)合，停藥后血小板功能恢復(fù)較快。此外，二者均可以通過抑制炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞表面的P2Y12受體，從而影響炎癥細(xì)胞的遷移并產(chǎn)生其他藥理學(xué)作用［4-5］。

IL-6作為一種促炎因子可以促進(jìn)肝臟產(chǎn)生如C反應(yīng)蛋白等急性相蛋白以及纖維蛋白原，促進(jìn)血栓的形成，并使冠狀動(dòng)脈內(nèi)炎癥進(jìn)一步加重［6］。IL-6以及IL-6受體和gpl30信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，可以促進(jìn)心肌細(xì)胞表達(dá)黏附分子，進(jìn)一步加強(qiáng)了心肌細(xì)胞和白細(xì)胞的黏附作用，加重心肌細(xì)胞的損傷［7-8］。多項(xiàng)研究表明，IL-6能預(yù)測ACS早期病變甚至其嚴(yán)重的并發(fā)癥，血清中IL-6濃度越高，其發(fā)生嚴(yán)重冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就越高。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在服藥后24 h、第4天和第7天研究組IL-6濃度低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果表明替格瑞洛可以抑制血管炎性反應(yīng)并明顯優(yōu)于氯吡格雷?？寡“逅幬镏阅苡行б种浦鄻佑不邏K的進(jìn)展，其除了能抑制血小板聚集和血栓形成作用之外，還可能來自于對缺血、缺氧環(huán)境的改善以及對免疫炎癥反應(yīng)的抑制。替格瑞洛之所以能更加有效地抗炎，我們考慮其機(jī)制可能是其無需經(jīng)過肝代謝激活直接起效，更加強(qiáng)效地抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板聚集，從而抑制炎癥因子進(jìn)一步釋放和炎性瀑布的擴(kuò)大，同時(shí)血液二磷酸腺苷濃度的提高亦可產(chǎn)生抗炎作用［9］。

ESM-1又稱Endocan，由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，Lassalle［11］于1996年發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道。多項(xiàng)研究表明，ESM-1可作為內(nèi)皮功能紊亂的一種新型生物標(biāo)記物。Menon等［10］在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，ESM-1在粥樣斑塊中呈高表達(dá)，從而認(rèn)為ESM-1濃度的升高可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程。無獨(dú)有偶，Tadzic等［11］的研究也顯示，ESM-1濃度下降可使內(nèi)皮細(xì)胞活化水平下調(diào)，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。Kose等［12］研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者血清ESM-1濃度增高，推測ESM-1可能是一種新的內(nèi)皮紊亂標(biāo)記物。本實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)兩組均有不同程度降低ESM-1濃度作用，服藥后24 h、第4天及第7天替格瑞洛組較氯吡格雷組更能明顯降低ESM-1濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示替格瑞洛有更好的改善血管內(nèi)皮功能作用。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示ESM-1濃度隨IL-6濃度的升高而增加，ESM-1和IL-6存在正相關(guān)（r=0.462，P＜0.001）關(guān)系。我們推測內(nèi)皮功能紊亂標(biāo)記物ESM-1可能與IL-6等炎性因子通過一系列復(fù)雜機(jī)制共同參與急性冠狀動(dòng)脈事件的病理生理過程，ESM-1刺激IL-6等炎性因子的釋放，同時(shí)IL-6等又促進(jìn)ESM-1表達(dá)，這在國內(nèi)、外鮮有報(bào)道，我們將在今后的試驗(yàn)中進(jìn)一步研究并報(bào)道。

本研究還顯示兩組患者30 d缺血終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與PLATO試驗(yàn)［13］不盡相同，考慮可能仍與樣本量較小有關(guān)。在進(jìn)一步的試驗(yàn)中我們將繼續(xù)加大樣本收集；而兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），揭示替格瑞洛組較氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯增加，具有良好的安全性，當(dāng)然隨著樣本量增加，結(jié)果是否有變化我們將進(jìn)一步研究并報(bào)道。

綜上所述，替格瑞洛能夠更好地降低急性STEMI患者的炎性反應(yīng)，并穩(wěn)定其冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能，從而進(jìn)一步穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，減少血栓的形成以及缺血終點(diǎn)事件的發(fā)生，其與氯吡格雷比較并不增加明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)，值得在臨床上推廣使用。

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Effect of ticagrelor on serum concentrations of interleukin-6 and endothelial cell specific molecule-1 in pa?tients with acute ST-segment elevation myocardial infarction

WEI Peng1，YANG Xiang-jun2，F(xiàn)U Qiang1，LU Wen1，RUAN Hong-yun1，ZHANG Qian1，BAI Jie3，WAN Peng1，QIU Chong-rong4
（1.Department of Cardiology，Xuzhou Central Hospital，The Affiliated Hospital of Southeast University，Xu?zhou，Jiangsu 221009，China；2.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，Soochow University，Suzhou，Jiangsu 215006，China；3.Department of Geriatrics，Changhai Hospital of The Second Military Medi?cal University，Shanghai 200433，China；4.Department of Cardiology，Ganzhou People's Hospital，Ganzhou，Jiangxi 341000，China）

ObjectivesTo observe the changes of serum concentrations of interleukin（IL-6）and endothelial cell specific molecule（ESM-1）affected by ticagrelor in treatment of patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction（STEMI）and the short-term prognosis was also observed.MethodsA total of 107 patients with acute STE?MI were selected，all of whom were treated in Xuzhou Central Hospital for new onset of symptoms and were performed emergency percutaneous coronary intervention（PCI）successfully.The patients were divided into two groups according to the application of ticagrelor in dual antiplatelet therapy（DAPT）：research group（n=54）with ticagrelor and control group（n=53）with clopidogrel.Serum concentrations of IL-6 and ESM-1 immediately after admission as well as 24 h，4 d and 7 d after medication were observed and compared between the two groups.Correlation analysis of IL-6 and ESM-1was carried out.Short-term prognosis of patients with acute STEMI affected by ticagrelor was observed.Re?sultsSerum concentrations of IL-6 and ESM-1 of the two groups obviously elevated at 24 h after medication，and there were statistical differences（P＜0.05）；they decreased at the 4th and 7th day，with statistically significant differ?ences（P＜0.05）.Serum concentration of ESM-1 increased with the increasing of serum concentration of IL-6，and it positively correlated with IL-6（r=0.462，P＜0.001）.There were no statistical differences of incidences of ischemic end event，hemorrhagic event and total adverse events between research group and control group（P＞0.05）.Conclu?sionsTicagrelor can get better effect than clopidogrel in reducing cell inflammation and stabilizing endothelium in treatment of patients with STEMI，so as to improve the stability of atherosclerotic plaque and reduce the ischemic end events，but it does not increase the risk of bleeding，which is worth of clinical application.

myocardial infarction；ticagrelor；percutaneous coronary intervention；interleukin-6；endothelial cellspecific molecule-1

R542.2+2

A

1007-9688（2017）05-0501-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.01

江蘇省青年醫(yī)學(xué)人才項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：QNRC2016382）；徐州市社會(huì)發(fā)展項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：KC16SH028）。

魏鵬（1983-），男，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)楣谛牟〉幕A(chǔ)與臨床。

楊向軍，E-mail：Yang_Xiangjun@163.com

2016-09-05）