大蒜素/海藻酸鈉/明膠/殼聚糖復合微球的制備及性能

辛露露，李付軍，薛飛，張保華

大蒜素/海藻酸鈉/明膠/殼聚糖復合微球的制備及性能

辛露露1，李付軍2，薛飛1，張保華1

（1青島農(nóng)業(yè)大學化學與藥學院，山東青島 266109；2濰坊市農(nóng)業(yè)科學院，山東濰坊 261071）

以大蒜素為模型藥物，采用復凝聚法制備了海藻酸鈉/明膠/殼聚糖復合微球，考察了不同條件對微球溶脹性、載藥性能和緩釋性能等指標的影響。結(jié)果表明，明膠和海藻酸鈉（質(zhì)量比為1∶3）為2%，大蒜素投入量與混合膠比為1∶2時，制備的載藥微球（DSGCM）外形規(guī)則，粒徑分布在0.8～0.9mm之間，載藥量為24.3%，包封率為69.4%，復合微球具有pH敏感性，在pH=7.4介質(zhì)中微球溶脹率達到450%，藥物釋放過程符合Higuchi方程，明膠的加入可以延緩DSGCM復合微球的藥物釋放性能。

大蒜素；海藻酸鈉；明膠；殼聚糖；復合微球

大蒜素（allicin）的學名為二烯丙基硫代亞磺酸酯（diallyl thiosulfinate），是廣泛存在于百合科植物中的一種有機硫化合物[1]。大蒜素具有多種生理功能和生物效應，已有研究表明大蒜素具有抗腫瘤[2]、抗菌[3-4]、抗病毒[5]、抗氧化[6]和殺蟲[7]等活性，廣泛應用于醫(yī)藥、食品和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，用以疾病預防和治療、醫(yī)療保健、食品防腐和病蟲害防治。但大蒜素不穩(wěn)定，極易分解，在80℃下，大蒜素只需30min即可接近完全分解[8]，大蒜素對熱、堿不穩(wěn)定，在pH 5～7的酸中較穩(wěn)定，通常情況下很難保存，大蒜素在–70℃的稀水溶液中才可以穩(wěn)定保存超過1年[9-10]，其不穩(wěn)定性制約了大蒜素的開發(fā)和應用。因此利用天然或有機高分子材料包埋、成囊等方式控制大蒜素的揮發(fā)和釋放，開發(fā)大蒜素穩(wěn)定的緩釋微球或微膠囊，對大蒜素的高效利用有重要意義。

海藻酸鈉是來源于褐藻中的一種天然高分子化合物[11]，殼聚糖是甲殼素脫乙?；玫揭环N天然聚陽離子弱堿性多糖，海藻酸鈉和殼聚糖均具有良好的生物相容性[12-13]，在醫(yī)藥、食品、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域作為載體材料或成膜材料被廣泛應用[14-18]。明膠作為天然蛋白的水解產(chǎn)物，具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解性[19]，目前明膠與殼聚糖或海藻酸鈉制備復合微（粒）球已有相關(guān)研究[17，20]，但三者結(jié)合制備負載大蒜素微球的研究鮮有報道。在本論文中，以天然生物可降解材料海藻酸鈉和殼聚糖為基本材料，同時引入明膠材料，利用復凝聚法制備復合微球，以溶脹率、載藥率、包封率等為指標，考察了原料濃度、溫度和pH等因素對微球的影響，研究了大蒜素復合微球的制備工藝和性能，為大蒜素緩釋劑的進一步應用奠定了基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

大蒜素油（DATS，98.5%），深圳市鼎誠植物香料有限公司；明膠（gelatin，GE），生化試劑，天津市廣成化學試劑有限公司；海藻酸鈉（sodium alginate，SA），分析純，天津巴斯夫化工有限公司；殼聚糖（chitosan，CS，脫乙酰度90%），天津市廣成化學試劑有限公司；其余均為國產(chǎn)分析純試劑。

1.2 儀器與設(shè)備

掃描電鏡（JSM-7500F，日本）；紫外可見分光光度計，北京普析通用儀器有限責任公司；水浴恒溫振蕩器，常州華冠儀器制造有限公司；電熱真空干燥箱，上海試驗儀器廠有限公司；電子分析天平，海精密科學儀器有限公司；電熱恒溫水浴鍋，北京市長風儀器儀表有限公司；pH計，上海精密科學儀器有限公司；BME-敞口式實驗室乳化機，啟東綠島冶金石化機械有限公司。

1.3 方法

1.3.1 載藥微球（DSGCM）的制備

將一定濃度的明膠和海藻酸鈉水溶液按照一定配比混合均勻，加入一定量大蒜素油，高速均質(zhì)，所得乳化液用注射器逐滴滴加到質(zhì)量濃度為2%的氯化鈣CaCl2水溶液中，交聯(lián)一段時間后得到凝膠微球，抽濾，去離子水洗滌微球，轉(zhuǎn)移到1%殼聚糖水溶液中覆膜1h，再抽濾、洗滌，將微球置于40℃干燥箱中干燥至恒重，轉(zhuǎn)移到干燥器中備用。

1.3.2 未添加明膠的載藥微球（DSCM）的制備

本步驟不加明膠，其余步驟同1.3.1節(jié)。

1.3.3 復合微球載藥量（）與包封率（）的 測定

配置一系列不同濃度的大蒜素正己烷溶液，通過全波長掃描確定大蒜油在243nm處有最大吸收波長，并計算得到標準曲線方程為：=0.0145+ 0.0807，R=0.9983。參照文獻[10]方法，結(jié)合標準曲線方程，得到復合微球中大蒜素的含量，按照式(1)和式(2)分別計算與。

=(微球中含藥量/微球質(zhì)量)×100% (1)

=(微球中含藥量/投藥量)×100% (2)

1.3.4 復合微球溶脹率的測定

考察pH對復合微球溶脹能力的影響。參照文獻[21]溶脹率測定方法，根據(jù)式(3)計算微球溶脹率（）。

=（濕球質(zhì)量?干球質(zhì)量）/干球質(zhì)量×100% (3)

1.3.5 復合微球粒徑及形貌觀察

隨機取制備的復合微球若干，分別用游標卡尺測量其粒徑，取其平均值；復合微球干燥后經(jīng)噴金處理，用掃描電鏡觀察形貌。

1.3.6 復合載藥微球體外累積釋放率測定

將復合載藥微球放入裝有100mL pH=7.4的磷酸鹽緩沖液的錐形瓶中，在恒溫水浴振蕩器（37℃± 1℃，轉(zhuǎn)速55r/min）連續(xù)振蕩，定時取樣5mL，補加同樣量的釋放介質(zhì)，取樣過濾后測定其在243nm處的吸光度值，計算藥物濃度和累積釋放率。

2 結(jié)果與討論

2.1 明膠與海藻酸鈉質(zhì)量比對復合微球包封率的影響

為了考察明膠和海藻酸鈉的加入比例對復合微球性能的影響，以包封率作為評價指標，測定了明膠和海藻酸鈉不同質(zhì)量比制備的復合微球包封率，結(jié)果見圖1。

從圖1可以看出，隨著海藻酸鈉比例增大，包封率呈現(xiàn)先增大后降低的趨勢，當明膠與海藻酸鈉比例為1∶3時，包封率達到最大值73.4%；同時可以看出，海藻酸鈉與明膠混合制備復合微球包封率均高于未加明膠制備的微球，說明海藻酸鈉與明膠之間通過分子間作用力、氫鍵及離子鍵等相互作用力形成互穿網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，而混合體系加入到CaCl2溶液中，Ca2+交聯(lián)海藻酸鈉，進一步固定海藻酸鈉與明膠所形成的互穿網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)[22]，提高了復合微球?qū)Υ笏馑氐墓潭ê桶瘛?/p>

圖1 明膠與海藻酸鈉的質(zhì)量比對復合微球包封率的影響

2.2 明膠/海藻酸鈉混合膠濃度對微球包封率和載藥率的影響

結(jié)合以上確定的明膠與海藻酸鈉的混合比例，考察了二者混合體系濃度對復合微球包封率和載藥率的影響，結(jié)果見圖2。由圖2可以看出，隨著海藻酸鈉/明膠混合體系濃度增大，復合微球的載藥率逐漸增大，但包封率呈現(xiàn)先升后降的趨勢，當海藻酸鈉/明膠混合體系質(zhì)量分數(shù)為2%時，包封率達到最大值72.2%。在試驗中也發(fā)現(xiàn)當海藻酸鈉/明膠混合體系濃度偏低時，微球不易成型，隨著混合體系濃度增加微球成型率增大，但是濃度過高，海藻酸鈉在體系中含量增大，會造成Ca2+濃度與海藻酸鈉濃度失衡，交聯(lián)不充分，影響微球強度，從而造成包封率降低。

2.3 大蒜素用量對復合微球包封率、載藥率的影響

在確定海藻酸鈉/明膠最適比例和添加濃度的基礎(chǔ)，考察了大蒜素添加量對微球載藥量與包封率的影響。圖3所示，載藥量隨大蒜素添加量增加而增大，包封率隨著投藥量增加呈現(xiàn)先增加后減少趨勢，當大蒜素投藥量與海藻酸鈉/明膠混合體系比例為1∶2時，制備的復合微球包封率達到最大值，繼續(xù)增加大蒜素添加量時包封率降低，說明隨著大蒜素油添加量增加，由于海藻酸鈉、明膠混合體系為水相，而不能完全與大蒜素油相混合均勻，導致微球制備過程中包封率降低，也有研究認為是由于溶液中藥物含量大，形成微球時與溶液的接觸增加而導致藥物泄漏[23]。

圖2 明膠與海藻酸鈉混合膠濃度對復合微球包封率和載藥率的影響

圖3 大蒜素油添加量對載藥率和包封率的影響

2.4 溫度對復合微球載藥量和包封率的影響

在以上研究基礎(chǔ)上，考察了不同制備溫度對復合微球載藥量和包封率的影響，結(jié)果如圖4。研究發(fā)現(xiàn)，隨著制備溫度的升高，包封率和載藥量均呈現(xiàn)下降趨勢，其原因是由于大蒜油具有熱不穩(wěn)定性，在高溫度條件下，制備體系中的大蒜素油會發(fā)生揮發(fā)或者分解，導致載藥復合微球中大蒜素油的含量降低[10]，因此制備溫度適宜在室溫25℃下進行。

2.5 復合微球形貌特征

在確定了復合微球制備工藝和條件的研究基礎(chǔ)上系統(tǒng)制備了大蒜素/海藻酸鈉/明膠/殼聚糖復合微球，其形貌結(jié)構(gòu)特征如圖5。經(jīng)測定微球粒徑分布在0.8～0.9mm之間，載藥量為24.3%，包封率為69.4%，掃描電鏡顯示微球外形規(guī)則，表面較為平整。

圖4 溫度對復合微球載藥率和包封率的影響

圖5 復合微球外觀形貌

2.6 pH對復合微球溶脹率的影響

在37℃下測定DSGCM復合微球在不同pH的水溶液中溶脹率隨時間的變化趨勢，以明確所制備的載藥微球的pH敏感性。從圖6可以看出，微球溶脹特性具有pH敏感性，微球在酸性和堿性介質(zhì)中的溶脹率隨時間變化不明顯，而在pH=6.8和pH=7.4的介質(zhì)中微球溶脹率變化較大，尤其在pH=7.4的介質(zhì)中其溶脹率在60min達到450%，主要是由于微球中海藻酸鈉與Ca2+形成的凝膠在弱堿性環(huán)境中溶脹顯著，而在酸性環(huán)境中溶脹率較 低[24]，在堿性環(huán)境中披覆在微球表明的殼聚糖會進一步沉淀固化，同時殼聚糖中的氨基質(zhì)子化趨勢減弱，結(jié)構(gòu)收縮，使微球溶脹率降低[25-26]。

圖6 pH對復合微球溶脹率影響

2.7 復合載藥微球緩釋性能

圖7是DSGCM復合微球和DSCM復合微球在pH=7.4介質(zhì)中的累計釋放率測定結(jié)果。由圖7可以看出，明膠的添加對復合微球的藥物釋放性能有延緩作用，其原因是由于明膠與海藻酸鈉通過分子間作用力、氫鍵等形成了互傳網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)[22]，進一步結(jié)合Ca2+交聯(lián)成球，又經(jīng)殼聚糖進行包覆，對藥物起到了固定和緩釋作用。對DSGCM復合微球累計釋放率（）與時間（）分別用零級動力學、一級動力學和Higuchi方程進行擬合，結(jié)果見表1。根據(jù)相關(guān)系數(shù)判斷，DSCGM復合微球釋放規(guī)律符合Higuchi方程，表明DSGCM的釋藥機理包括微球溶脹、藥物擴散和凝膠骨架溶蝕過程，而且擴散與溶蝕同時進行[27-28]。

圖7 復合微球累積釋放率（pH=7.4）

表1 DSGCM微球釋放動力學方程（pH=7.4）

3 結(jié)論

本研究以大蒜素為模型藥物，采用復凝聚法制備了明膠/海藻酸鈉/殼聚糖復合微球，研究發(fā)現(xiàn)明膠與海藻酸鈉質(zhì)量比為1∶3，二者混合膠用量為2%，大蒜素投入量與混合膠比為1∶2時，制備的復合微球外形規(guī)則，載藥率為24.3%，包封率為69.4%。復合微球具有pH敏感性，在pH=7.4介質(zhì)中具有較高的溶脹率，釋放過程符合Higuchi方程，明膠的添加可以改善復合微球中大蒜素的緩釋特性，提高了微球持效性和藥物利用率，對大蒜素緩釋劑的研發(fā)和應用有重要意義。

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因此，可想而知，小學階段是學生計算能力的最佳培養(yǎng)期，所以在計算教學中教師要不斷思考，不斷探索，把數(shù)學計算和目前新課程標準所倡導的生活實際，情感態(tài)度等結(jié)合起來，注重教學方法的靈活性，避免繁雜計算，要求學生的計算學習活動要從單純的依賴模仿和記憶，轉(zhuǎn)化為富有創(chuàng)造性的過程，讓學生學習生活中的數(shù)學。

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Preparation and properties of allicin/sodium alginate/gelatin/chitosan composite microspheres

XIN Lulu1，LI Fujun2，XUE Fei1，ZHANG Baohua1

（1College of Chemistry and Pharmacy，Qingdao Agricultural University，Qingdao 266109，Shandong，China；2Weifang Academy of Agricultural Sciences，Weifang 261071，Shandong，China）

Sodium alginate/gelatin/chitosan composite microspheres were prepared by complex coacervation method using allicin as model drug. The effects of different conditions of swelling，drug loading and sustained release of DSGCM were investigated. The results showed that，when gelatin and sodium alginate（mass ratio 1∶3）was 2% and the allicin and the mix gel ratio was 1∶2，the preparation of DSGCM was spherical with particle sizes in the range of 0.8―0.9mm， and the drug loading and the entrapment efficiency were 24.3% and 69.4%，respectively. The composite microspheres was sensitive to pH，and the swelling rate of DSGCM was 450% in pH=7.4 media. The drug release process fitted well with the Higuchi equation kinetic model. The addition of gelatin could delay the drug release of DSGCM.

allicin；sodium alginate；gelatin；chitosan；composite microspheres

TQ450.14

A

1000–6613（2017）10–3826–06

10.16085/j.issn.1000-6613.2017-0245

2017-02-17；

2017-05-12。

國家自然基金（31501682）、山東省自然科學基金（ZR2014CM039，ZR2014EL012）及青島農(nóng)業(yè)大學高層次人才科研基金（631333）項目。

辛露露（1993—），女，碩士研究生。

張保華，副教授，博士，從事環(huán)境友好農(nóng)藥制劑研究。E-mail：zhangbaohua 76@163.com。