Q開關激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究進展

曾琪+李小林

[摘要]黃褐斑是人類黑素形成功能紊亂導致的局部皮膚色素沉著性疾病。由于療效不確切且容易復發(fā)，促使研究者不斷探索綜合治療的方法。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶止血藥物，它通過抑制纖溶酶原激活物的活性抑制黑色素形成。Q開關激光是在選擇性光熱作用的基礎上，將極強的能量瞬間發(fā)射于靶組織中，選擇性破壞黑素顆粒。研究顯示，Q開關激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑較單純激光更有效。

[關鍵詞]黃褐斑；Q開關激光；氨甲環(huán)酸；聯(lián)合治療

[中圖分類號]R758.4+2 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）09-0136-05

Research Progress of Combination Q Switch Laser with Tranexamic Acid in the Treatment of Melasma

ZENG Qi， LI Xiao-lin

（Department of Plastic and Maxillofacial Surgery，Jiangxi Provincial People's Hospital，Jiangxi Provincial Key Laboratory of Maxillofacial&Plastic and Reconstructive Surgery，Nanchang 330006，Jiangxi，China）

Abstract： Melasma is a human melanogenesis dysfunction that results in localized hyperpigmentation of the cutaneous.Treatment of melasma is still a challenge due to its refractory and recurrence.Tranexamic acid（TA）has emegrged as an adjuvant treatment for melasma while the efficacy of Q-switched （QS） laser treatment for melasma is based on the theory of selective.A number of studies have shown that oral tranexamic acid combined with Q-switched laser is more effective than laser treatment alone.

Key words： melasma； Q-switched Nd：YAG laser； tranexamic acid； combination theropy

黃褐斑為臨床常見獲得性色素沉著性疾病。常表現(xiàn)為面部對稱性的淡褐色或黑色斑片，好發(fā)于前額，顴部，口鼻及頦部等部位[1]，多見于Fitzpatrick皮膚類型Ⅲ型和Ⅳ型，尤其是亞裔和西班牙裔女性[2]。黃褐斑不僅可影響患者容貌，而且多數患者還可伴有不同程度的婦科問題、失眠、心煩易怒以及內分泌功能紊亂性疾病，給患者的生活和精神帶來嚴重的煩惱和痛苦。Ikino等[3]對巴西黃褐斑患者做的關于生活質量的調查研究顯示，51例女性黃褐斑患者，94.11%感到困擾，64.71%感到沮喪和尷尬，52.94%表現(xiàn)抑郁，78.43%認為自己沒有吸引力。

黃褐斑的病因及發(fā)病機制復雜，目前尚無統(tǒng)一的結論。國內外學者研究發(fā)現(xiàn)主要與妊娠、紫外線照射、性激素水平、化妝品的使用、炎癥反應、等因素有關[4-6]。其中最常見誘因的為妊娠、日曬以及口服避孕藥物[7]。黃褐斑的治療較棘手且容易復發(fā)，目前的治療方式有局部治療、化學剝脫、口服藥物、激光以及其他光源設備等治療[1]。盡管有多種治療方式可供選擇，但是目前仍缺乏一種標準的治療方式可使黃褐斑治療得到滿意效果[8]。近期國內外運用Q開關激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑取得一定進展，現(xiàn)綜述如下。

1 流行病學

黃褐斑的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，相關文獻顯示此類色素沉著性疾病最常見于西班牙裔，膚色較暗患者以及亞洲人群。關于男性黃褐斑的報道較少，接近10%的白種黃褐斑患者為男性，超過20%的印度男性患有黃褐斑。研究發(fā)現(xiàn)在巴西人群中，任何一種皮膚類型的人均可出現(xiàn)黃褐斑，但Fitzpatrick皮膚類型為Ⅲ型（36.3%）和Ⅳ型（39.7%）的人出現(xiàn)黃褐斑的概率較高[9]。

國內目前尚無全國性的流行病學調查，僅有部分地區(qū)報道。周娜娜[10]等在河北廊坊抽樣調查3 596例，發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者124例，總患病率為3.4%，標化患病率為4.3%。其中，男性患病率為0.3%（5/1891），女性患病率為7.0% （119/1705），30～40歲年齡段患病率最高。并且調查結果顯示：已婚/離異/喪偶者患病率最高為5.4%（117/2176）；職業(yè)以科研人員患病率最高為10.8%（50/463）；性格內向、抑郁者患病率最高為8.8%（19/217）。多因素非條件Logistic回歸分析結果顯示，女性、年齡 30～59歲、已婚、內向抑郁性格和生活壓力一般、疲勞為黃褐斑患病的危險因素。在深圳，張雅潔等對就診的200例黃褐斑患調查研究，結果顯示：年齡、家族史、季節(jié)變化、精神（勞累）、日光照射、妊娠、敏感性皮膚為黃褐斑發(fā)病的危險因素，其OR（優(yōu)勢比）值依次為0.131、72.435、12.995、0.269、36.460、78.075、14.695；防曬為黃褐斑的保護因素，其OR值為0.101[11]。劉青[2]等采用整群抽樣方法，在山東淄博共調查2 538例，發(fā)現(xiàn)黃褐斑患者82 例，患病率3.23%，標化患病率3.52%。結果顯示：性別差異（OR=11.79）是黃褐斑發(fā)生的獨立危險因素，年齡的增加和肥胖指數的升高可增加黃褐斑發(fā)病的風險。endprint

2 Q開關激光

2.1 治療原理：近年隨著選擇性光熱作用原理的提出，Q開關激光治療黃褐斑逐漸成為國內外最常用的一類激光。黃褐斑皮損區(qū)域的黑素細胞過度活躍，Q開關治療技術是在選擇性光熱作用的基礎上，通過壓縮激光脈寬，提高激光峰值功率，獲得短至ns（10-9s）的激光，將極強的能量瞬間發(fā)射于靶組織中，使其急速膨脹，進而發(fā)生碎裂，成為細小的顆粒，由機體免疫細胞將其吞噬。這種高強度低能量的激光釋放的納秒脈寬遠小于黑素小體的熱弛豫時間（0.5～1?s），僅選擇性破壞黑素顆粒，不會損傷到周圍正常組織[12-13]。目前能作用于黑色素的激光有：Q開關釹釔鋁石榴石（Neodymium：Yttrium-Aluminium-Garnet，Nd：YAG）激光（1 064nm）、Q開關紅寶石激光（694nm）、Q開關翠綠寶石激光（755nm）、Q開關Nd：YAG倍頻532nm激光。其中Q開關Nd：YAG激光（1 064nm）在臨床上應用最多，其療效與安全性被大量研究報道。

2.2 研究進展：Fabi等[14]對20例中、重度混合型黃褐斑患者進行了一項雙盲、隨機、分裂面研究，分別應用Q開關Nd：YAG1 064nm（QS-Nd：YAG）激光與Q開關755nm激光（QSAL）治療受試者的面部兩側。一側面部應用QS-Nd：YAG激光治療，其治療參數為1.6～3.4J/cm2能量，8mm光斑，5Hz頻率，多次掃描皮損至出現(xiàn)輕微的紅斑為止。另一側用應用QSAL激光，1.8J/cm2能量，8mm光斑，5Hz頻率。治療3周后發(fā)現(xiàn)受試者的mMASI[15]（修改后黃褐斑面積和嚴重程度指數）評分：QS-Nd：YAG治療側和QSAL治療側3周、7周、17周后MASI評分依次分別提高22%和17%、36%和44%、27%和24%，F(xiàn)itzpatrick皮膚Ⅱ型者的mMASI較Ⅲ型和Ⅳ型者有顯著改善。Sim等[16]對50例亞洲黃褐斑患者采用低能量大光斑的Q開關Nd：YAG 1 064nm激光，15周后治療結果MASI評分提高50%～74%，15周內50例患者無任何嚴重不良反應，且治療期間不影響日常生活工作。

2.3 治療的副作用：在亞洲，大光斑低能量QS-Nd：YAG激光治療黃褐斑已經得到廣泛應用，臨床也證實其有效性，但其遠期療效有待提高，高復發(fā)率、反彈色素沉著和色素減退是常見的副作用[1]。關于Q激光治療黃褐斑的副作用的研究報道較少，但臨床上存在許多Q激光治療后黃褐斑復發(fā)或色沉的情況，有學者提出Q激光可能熱刺激隱性的黃褐斑顯露[17]。激光多次長期照射也可能導致累積能量過高，造成皮膚DNA受損、色素沉著等不良反應。

3 氨甲環(huán)酸

3.1 藥理作用：氨甲環(huán)酸（Tranexamic Acid）是一種抗纖溶止血藥物，通過阻斷纖溶酶原分子上的賴氨酸結合位點，從而抑制纖溶酶原激活物（PA）發(fā)揮抗纖溶蛋白溶解作用[18]。關于氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機制，可能與其抗纖溶作用有關。角質細胞中增加的纖溶酶導致花生四烯酸以及α-黑素細胞刺激激素（α-MSH）水平升高，兩者均可刺激皮膚黑素的形成。而氨甲環(huán)酸通過與賴氨酸位點的可逆性結合來競爭性的抑制纖溶酶原激活物的活性，從而抑制黑色素的形成[19]?，F(xiàn)有的局部制劑或激光在治療黃褐斑的過程中都不可避免地可能會通過不同的刺激、炎癥或角質細胞的損傷來活化黑素細胞，從而導致色素的復發(fā)或炎癥后色素沉著。而氨甲環(huán)酸可以通過抑制纖溶酶原激活系統(tǒng)，以抑制紫外線、激素影響、損傷的角質細胞所導致的黑素細胞活化，其可減少黑素形成，并且減少其他治療方式活化黑素細胞導致的復發(fā)或色沉的可能性[20]。

3.2 研究進展：近年來許多研究對氨甲環(huán)酸治療黃褐斑進行了探討。這些研究認為氨甲環(huán)酸為復發(fā)性黃褐斑良好的二三線輔助治療[21-22]。Na等人報道不管是口服還是局部運用氨甲環(huán)酸，都可以起到減輕黃褐斑相關的皮膚色素沉著以及復發(fā)性黃褐斑所帶來的一系列皮膚改變。組織學分析發(fā)現(xiàn)皮膚血管及紅斑的較少，可能是由于氨甲環(huán)酸抗血管生成的作用。另外氨甲環(huán)酸可抑制肥大細胞，也可抑制血管的生成以及導致皮膚的改變。局部注射氨甲環(huán)酸后黃褐斑皮損處的黑素細胞數量并無明顯變化，表現(xiàn)為黑素含量的降低[23]。黃駿等[24]應用反射式共聚焦顯微鏡（RCM）研究黃褐斑發(fā)現(xiàn)，黃褐斑皮損表現(xiàn)褐色取決于局部黑素和血液中血紅蛋白量。而氨甲環(huán)酸可以降低黃褐斑皮損處黑素，并可逆轉與黑色素相關的皮膚改變，如血紅蛋白量、血管數量、肥大細胞數量[23]。

Kim等[25]對氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的11項研究進行Meta分析和回顧研究，結果表明氨甲環(huán)酸作為常規(guī)治療的輔助治療時，MASI評分進一步下降94%，且不良反應很小，只有少數病例報道月經量減少、輕度的胃腸道不適、短暫的皮膚刺激。

錢曉鶯等[26]就靜脈注射和口服給藥的對比研究發(fā)現(xiàn)，臨床療效兩組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；患者滿意度口服組為93.33%優(yōu)于注射組的88.89%。Lee[8]等人做的一項納入561例黃褐斑患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)口服氨甲環(huán)酸可作為復發(fā)性黃褐斑的一個有效的輔助治療。治療后的患者的耐受性較好而且大部分患者都有臨床癥狀的改善?？诜奔篆h(huán)酸的平均有效率是89.7%，顯效時間是開始治療后的2個月時間，其中無家族史及出現(xiàn)黃褐斑時年齡較大的患者的有效率更高。

3.3 用藥的安全性：口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑潛在的系統(tǒng)性副反應也是現(xiàn)在的一個研究熱點。最常報道的是胃腸道不適如惡心，嘔吐及腹瀉。其他像血栓栓塞，心肌栓塞，肺栓塞也有數例報道[27]。Wu等人發(fā)現(xiàn)在中國黃褐斑患者中口服氨甲環(huán)酸6個月起效且耐受性較好[28]。Li Y等[29]臨床試驗研究表明口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑應采取小劑量、長療程，延長療程優(yōu)于增加單次劑量，至少連續(xù)用藥1個月才可起效。此外，氨甲環(huán)酸作為止血劑時，用藥劑量為1 000mg，3次/d；而治療黃褐斑時使用劑量為250mg，2次/d，這是止血用藥劑量的1/6[29]。若嚴格按照用藥劑量服用，可避免其增加靜脈血栓的風險。對于老年患者、長期口服避孕藥或高劑量氨甲環(huán)酸者、肝腎功能不全者、孕婦、哺乳期婦女需慎用[20，30]。endprint

4 Q開關激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片

臨床上黃褐斑的治療方式選擇時必須考慮到單一Q激光治療的高復發(fā)率問題。關于QS-Nd：YAG激光治療黃褐斑復發(fā)率，Hofbauer[17]等對20例巴西黃褐斑患者采用大光斑低能量QS-Nd：YAG1 064nm激光治療10次，每次間隔1周，mMASI評分較基線提高21%～75%，但3個月隨訪時復發(fā)率高達81%，6個月隨訪復發(fā)率近50%，高復發(fā)率可能與研究期間巴西夏季強紫外線照射有一定關系。Gokalp[31]等應用QS-Nd：YAG1 064nm激光，6mm光斑，2.5J/cm2，平均治療8次，34例黃褐斑患者治療后皮損區(qū)mMASI同樣顯著改善，但1年隨訪發(fā)現(xiàn)20例（58.8%）患者黃褐斑復發(fā)。高復發(fā)率的發(fā)生原因并不明確，可能歸因于激光刺激皮膚色素細胞改變、紫外線照射、性激素水平變化等。

Q激光治療黃褐斑盡管是一種安全的治療方法，但長期的療效并不理想。激光治療黃褐斑術后遠期的復發(fā)和色素沉著是影響激光療效的重要因素，單一療法長期療效欠佳，近10年來臨床逐漸出現(xiàn)激光聯(lián)合藥物的治療研究。在Polnikorn的研究中將Q激光聯(lián)合7%熊果苷治療，隨訪6個月的黃褐斑復發(fā)率為5.71%，聯(lián)合治療或許可以解決復發(fā)率高的副作用[32]。

氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療黃褐斑已逐漸在國內外應用于臨床，Kwon等[33]對曾治療失敗的8例頑固性皮膚色素沉著病患者采用三聯(lián)合治療方案：低能量Q開關Nd：YAG 1 064nm激光、口服氨甲環(huán)酸、外用氫醌霜，能量1.1～1.3J/cm2、10mm光斑、10～18次的1 064nm激光治療，口服氨甲環(huán)酸250mg/d，輔以每晚皮損區(qū)涂抹薄層4%氫醌霜。療程結束時患者自我評價與醫(yī)生評價結果相同：3例幾乎痊愈（37%），5例明顯改善（36%），沒有水皰、瘢痕等嚴重不良反應，且組織病理證實聯(lián)合治療后黑色素含量顯著降低（3.2→1.3）。低能量的1 064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸可選擇性破壞黑素細胞和抑制黑素細胞活性，并且沒有明顯的不良反應，肯定了聯(lián)合治療的安全性。

基于氨甲環(huán)酸在色素治療應用中的流行，Shin等[34]做了一項隨機前瞻試驗，將48例韓國黃褐斑患者（Fitzpatrick的皮膚類型Ⅲ和Ⅳ）隨機分為聯(lián)合治療組和激光治療組。兩組患者均接受能量2.0J/cm2、7mm光斑、1 064nm激光（韓國Lutronic公司的Spectra激光治療儀）治療兩次，4周/次；同時聯(lián)合治療組的患者口服氨甲環(huán)酸750mg/d，連服8周。8周治療后兩組的修改后的黃褐斑面積和嚴重程度指數（mMASI）評分均顯著下降，聯(lián)合組7.9±3.7→5.0±3.4，P<0.01；激光組7.9±3.9→6.0±3.2，P<0.01，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于單純激光治療組。并且在兩次治療結束后4周隨訪發(fā)現(xiàn)，患者mMASI與治療前相比：聯(lián)合組有5例（22%）黃褐斑改善50%（3級），2例（9%）達到黃褐斑改善75%（4級）；激光組僅2例達3級改善、無患者達到4級改善；治療前后黃褐斑無改善（0級）者。試驗中兩組患者均出現(xiàn)激光治療后的短暫紅斑反應，但沒有感染、結痂、色沉等嚴重不良反應；在聯(lián)合組中報道2例訴胃灼熱感、1例訴惡心。作者分析認為：氨甲環(huán)酸作用機制是抑制紫外線誘導的角質形成細胞纖溶酶活動，下調黑素細胞中的酪氨酸酶活性[34]。試驗表明聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸可提高激光治療的有效性和降低色素沉著的風險，肯定了聯(lián)合治療的有效性與安全性。

為了評估口服氨甲環(huán)酸輔助Q激光和強脈沖光（IPL）治療黃褐斑的有效性和安全性，Cho等[27]對51例黃褐斑患者隨機分組為口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合IPL和QS-Nd激光組（A組）、單獨IPL和QS-Nd激光組（B組）。兩組患者均先進行1次IPL，9.9～10.5J/cm2、脈寬2.5ms，2周后再進行Q開關激光，1.0～1.2J/cm2，光斑8mm，A組治療期間再聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸500mg/d。治療2周后mMASI評分較治療前相比：A組11.33±7.77→6.21±5.04，B組11.70±6.72→8.93±5.89（P<0.001）。研究中有4人出現(xiàn)過短暫性頭痛，平均在服藥4.7周時出現(xiàn)，但不需停止服用氨甲環(huán)酸既可自愈。隨訪患者口服氨甲環(huán)酸短至2個月，長則8個月，均沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。作者認為氨甲環(huán)酸可抑制紫外線損傷的角質細胞所導致的黑素細胞活化，使得口服氨甲環(huán)酸能提高激光治療黃褐斑的療效，尤其在較長時間陽光照射的情況時有效性明顯。由于此研究為回顧性研究，缺乏治療后的長期隨訪，所以還無法說明停藥后氨甲環(huán)酸是否能預防黃褐斑的復發(fā)。

近年國內許多學者逐漸采用口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合激光治療黃褐斑取得良好療效。韋潔等[13]對30例黃褐斑患者隨機分為聯(lián)合治療組和單純激光對照組，激光治療每2周1次，共治療10次，聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片，每次250mg，2次/d，連服6個月。治療結果顯示聯(lián)合治療組總有效率為93.3%，單純激光對照組總有效率為73.4%。隨訪6個月，未發(fā)現(xiàn)凝血功能異常等嚴重不良反應。在重慶，280例黃褐斑患者同樣隨機分組為Q開關1 064nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片治療組和單純Q開關激光組，每4周治療1次，共6次，激光能量1.0～1.5J/cm2、光斑7mm、頻率10Hz，聯(lián)合組輔以氨甲環(huán)酸片250mg/d，2次/d。聯(lián)合組總有效率75%，激光對照組總有效率32.14%[35]。蔣華等[36]采用大光斑低能量Q開關1 064nm激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑6個月對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的總有效率90.47%，明顯高于單用大光斑低能量Q開關1 064nm激光的療效。并且聯(lián)合組的不良反應發(fā)生率為7.14%，而激光組的不良反應發(fā)生率為16.67%，兩者差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。國內越來越多關于Q開關Nd：YAG激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的報道肯定聯(lián)合治療的有效性、安全性，能有效解決Q激光治療復發(fā)率高的弊端和氨甲環(huán)酸用藥療程較長的缺陷，值得臨床推廣和應用[37-39]。endprint

5 小結

黃褐斑發(fā)病率高，治療周期長，且易于復發(fā)，治療方法雖多，但每一種治療方法都有各自的優(yōu)缺點，且單一治療方法難以達到滿意的治愈目的。近年來，雖然激光治療黃褐斑取得不錯的進展，但單一激光療法長期療效欠佳，其中遠期的復發(fā)和色素沉著是影響其療效的重要因素。因此，激光聯(lián)合藥物內外兼治逐漸成為黃褐斑治療的新趨勢，其中Q開關激光聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的有效性、安全性得到越來越多研究的證實，且較單純激光治療更有效，值得臨床推廣和應用。

未來研究仍需明確黃褐斑的發(fā)病機制，解決復發(fā)及色素沉著等問題，最終實現(xiàn)黃褐斑的治愈。

[參考文獻]

[1]Yue B，Yang Q，Xu J，et al.Efficacy and safety of fractional Q-switched 1064-nm neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser in the treatment of melasma in Chinese patients[J].Lasers Med Sci，2016，31（8）：1657-1663.

[2]劉青，高馨，劉欣會，等.山東省淄博地區(qū)黃褐斑流行病學調查[J].中國皮膚性病學雜志，2013，27（3）：283-285.

[3]Ikino JK，Nunes DH，Silva VP，et al.Melasma and assessment of the quality of life in Brazilian women[J].An Bras Dermatol，2015，90（2）：196-200.

[4]Lee AY.Recent progress in melasma pathogenesis[J].Pigment Cell Melanoma Res，2015，28（6）：648-660.

[5]Sarkar R，Arora P，Garg VK，et al.Melasma update[J].Indian Dermatol Online J，2014，5（4）：426-435.

[6]黃駿，許愛娥.黃褐斑發(fā)病機制研究進展[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2016，15（6）：382-384.

[7]Demirkan S，Gunduz O，Sayan CD.Retrospective Analysis of Endemic Melasma Patients[J].Dermatol Reports，2017，9（1）：7027.

[8]Lee HC，Thng TG，Goh CL.Oral tranexamic acid （TA） in the treatment of melasma：A retrospective analysis[J].J Am Acad Dermatol，2016，75（2）：385-392.

[9]Hexsel D，Lacerda DA，Cavalcante AS，et al.Epidemiologyof melasma in Brazilian patients：a multicenter study[J].Int J Dermatol，2014，53（4）：440-444.

[10]周娜娜，景偉芳，劉雪，等.河北廊坊地區(qū)黃褐斑流行病學調查[J].中國公共衛(wèi)生，2017，33（2）：229-232.

[11]張雅潔，王啟操，楊鵬，等.深圳地區(qū)黃褐斑發(fā)病因素的流行病學調查[J].實用皮膚病學雜志，2014，（6）：432-435.

[12]吳維子，譚軍.激光及強脈沖光治療黃褐斑研究進展[J].醫(yī)學臨床研究，2015，32（10）：2032-2034.

[13]韋潔，黎凍，周翔，等.Q開關Nd：YAG 1 064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2013，22（9）：65-969.

[14]Fabi SG，F(xiàn)riedmann DP，Niwa Massaki AB，et al.A randomized，split-face clinical trial of low-fluence Q-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet（1 064nm） laser versus low-fluence Q-switched alexandrite laser（755nm） for the treatment of facial melasma[J].Lasers Surg Med，2014，46（7）：531-537.

[15]Pandya AG，Hynan LS，Bhore R，et al.Reliability assessment and validation of the Melasma Area and Severity Index （MASI） and a new modified MASI scoring method[J].J Am Acad Dermatol，2011，64（1）：78-83.

[16]Sim JH，Park YL，Lee JS，et al.Treatment of melasma by low-fluence 1 064 nm Q-switched Nd：YAG laser[J].Dermatolog Treat，2014，25（3）：212-217.

[17]Hofbauer Parra CA，Careta MF，Valente NY，et al.Clinical and Histopathologic Assessment of Facial Melasma After Low-Fluence Q-Switched Neodymium-Doped Yttrium Aluminium Garnet Laser[J].Dermatol Surg 2016，42：507-512.endprint

[18]Taraz M，Niknam S，Ehsani AH.Tranexamic acid in treatment of melasma：A comprehensive review of clinical studies[J].Dermatol Ther，2017，30（3）：1-8.

[19]Zhou LL，Baibergenova A.Melasma：systematic review of the systemic treatments[J].Int J Dermatol，2017.

[20]王強，胡偉，徐芳輝，等.氨甲環(huán)酸：一種治療黃褐斑的重要輔助藥物[J].中南藥學，2014，12（9）：889-895.

[21]Rodrigues M，Pandya AG. Melasma：clinical diagnosis and management options[J].Australas J Dermatol，2015，56（3）：151-163.

[22]Tse TW，Hui E.Tranexamic acid：an important adjuvant in the treatment of melasma[J].J Cosmet Dermatol，2013，12（1）：57-66.

[23]Na JI，Choi SY，Yang SH，et al.Effect of tranexamic acid on melasma：a clinical trial with histological evaluation[J].Eur Acad Dermatol Venereolm，2013，27（8）：1035-1039.

[24]黃駿，許愛娥.反射式共聚焦顯微鏡聯(lián)合皮膚鏡在黃褐斑皮損黑素與血管評估中的應用[J].中華皮膚科雜志，2016，49（8）：591-594.

[25]Kim HJ，Moon SH，Cho SH，et al.Efficacy and Safety of Tranexamic Acid in Melasma：A Meta-analysis and Systematic Review[J].Acta Derm Venereol，2017，97：1-6.

[26]錢曉鶯，趙春華，周宇，等.氨甲環(huán)酸不同給藥途徑治療黃褐斑的療效觀察[J].中華皮膚科雜志，2013，46（8）：598-599.

[27]Cho HH，Choi M，Cho S，et al.Role of oral tranexamic acid in melasma patients treated with IPL and low fluence QS Nd：YAG laser[J].J Dermatolog Treat，2013，24（4）：292-296.

[28]Wu S，Shi H，Wu H，et al.Treatment of melasma with oral administration of tranexamic acid[J].Aesthetic Plast Surg，2012，36（4）：964-970.

[29]Li Y1，Sun Q，He Z，et al.Treatment of melasma with oral administration of compound tranexamic acid：a preliminary clinical trial[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2014，28（3）：393-394.

[30]韓雪，曹莫.氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的研究現(xiàn)狀與用藥安全分析[J].中國醫(yī)療美容，2014，（2）：90-91.

[31]Gokalp H，Akkaya AD.Long-term results in low-fluence 1064-nm Q-Switched Nd：YAG laser for melasma：Is it effective[J].？ J Cosmet Dermatolog，2016，15（4）：420-426.

[32]Polnikorn N.Treatment of refractory melasma with the MedLite C6 Qswitched Nd：YAG laser and alpha arbutin：a prospective study[J].J Cosmet Laser Ther，2010，12（3）：126-131.

[33]Kwon HH，Ohn J，Suh DH，et al.A pilot study for triple combination therapy with a low-fluence 1064 nm Q-switched Nd：YAG laser，hydroquinone cream and oral tranexamic acid for recalcitrant Riehl's Melanosis[J].J Dermatolog Treat，2017，28（2）：155-159.

[34]Shin JU，Park J，Oh SH，et al.Oral tranexamic acid enhances the efficacy of low-fluence 1064-nm quality-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser treatment for melasma in Koreans：a randomized，prospective trial[J].Dermatol Surg，2013，39（3 Pt 1）：435-442.

[35]陳曉莉，蔣艷，皮超，等.Q開關激光輔助氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2015，24（5）：57-59.

[36]蔣華，齊顯龍.調Q激光大光斑低能量聯(lián)合氨甲環(huán)酸綜合治療黃褐斑的效果觀察[J].中國醫(yī)療美容，2017，7（3）：53-56.

[37]趙欣欣，李平，李燕，等.口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合Q開關Nd：YAG激光治療黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2016，25（12）：69-71.

[38]張瑞，張玉鎖，張晶.Q-1 064nm激光聯(lián)合口服妥塞敏治療黃褐斑的臨床效果分析[J].中國醫(yī)療美容，2017，7（3）：51-53.

[39]曾麗，胡晗菲，謝紅矩，等.口服氨甲環(huán)酸片聯(lián)合Q開關1 064nmNd：YAG激光治療黃褐斑臨床療效觀察[J].中南醫(yī)學科學雜志，2016，44（3）：328-331.

[收稿日期]2017-04-21 [修回日期]2017-08-25

編輯/張惠娟endprint