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    淺析達(dá)沙替尼合成工藝改進(jìn)

    2017-10-17 13:23吳玉梅施珍娟張亮
    山東工業(yè)技術(shù) 2017年20期

    吳玉梅 施珍娟 張亮

    摘 要:在最初材料方面選擇使用2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯,通過使用一鍋法達(dá)到在水解甲醛的同時保護(hù)氨基的目的,之后與最初材料縮合反應(yīng)產(chǎn)生中間體,最后將中間體與N-羥乙基哌嗪、4,6-二氯-2-甲基嘧啶依次發(fā)生反應(yīng)獲得達(dá)沙替尼。通過41.5%的總收率可知,該方法在減少了成本投資的同時大大提高了反應(yīng)收率,提高了工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展的速度。

    關(guān)鍵詞:達(dá)沙替尼;合成工藝;優(yōu)化改進(jìn)

    DOI:10.16640/j.cnki.37-1222/t.2017.20.255

    1 前言

    達(dá)沙替尼(dasatinib)在市場上商品名被稱為Sprcel,屬于一種口服酪氨酸激酶抑制劑。該商品可對相應(yīng)的抑制酶產(chǎn)生靶向作用從而抑制患者體內(nèi)白血細(xì)胞異常增殖,可取得較好治療慢性髓細(xì)胞白血病的效果[1]?,F(xiàn)被報道合成達(dá)沙替尼的方法主要有:1)首先用二叔丁酯對原料即2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯進(jìn)行氨基保護(hù),再對原料進(jìn)行水解獲得2-叔丁氧羰基氧基氨基噻唑-5-羧酸3,再進(jìn)行酰氯化后再與2-氯-6-甲基苯胺7進(jìn)行取代反應(yīng)產(chǎn)生4,脫去保護(hù)后再與4,6-二氯-2-甲基嘧啶8及N-羥乙基哌嗪9進(jìn)行取代反應(yīng),獲得達(dá)沙替尼的一水合物1[2];2)將7與(E)-3-乙氧基丙烯酰氯進(jìn)行反應(yīng)獲得乙氧基丙烯酰胺,再通過環(huán)合噻唑環(huán)取得5,最后依次與8、9發(fā)生親核取代反應(yīng)獲得達(dá)沙替尼1,收率可達(dá)50%;

    第一種方法雖然操作較為簡單,但總收率水平較低。第二種方法操作較復(fù)雜,具有一定的危險性。筆者在方法一的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化即可通過“直接?;鲍@得達(dá)沙替尼:首先選用2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯2通過一鍋法達(dá)到保護(hù)氨基的同時進(jìn)行酯水解反應(yīng)產(chǎn)3,最后與7進(jìn)行直接縮合獲得4,脫去保護(hù)后再與8、9進(jìn)行取代反應(yīng),獲得達(dá)沙替尼的一水合物1。

    2 實驗部分

    2.1 儀器及試劑

    儀器:RY-1熔點儀、ZFQ-85A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、Ac-80型核磁共振儀、Hewlett-Packard型質(zhì)譜儀。

    試劑:2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(工業(yè)級);其它試劑均為AR。

    2.2 實驗步驟

    2.2.1 2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸的生產(chǎn)制備

    在氮氣保護(hù)的條件下將0.316mol的2-氨基噻唑-3-甲酸甲酯(50g)、0.032mol4-二甲基氨基吡啶(3.85g)作為溶質(zhì)加入到150毫升的無水四氫呋喃中,之后向其中逐滴加入0.475mol的二碳酸二叔丁酯(117.3g),將溫度控制在30℃進(jìn)行24小時的反應(yīng),之后加入212ml的24%的NaoH進(jìn)行反應(yīng)。最后向反應(yīng)液中加入二氯甲烷進(jìn)行萃洗,滴入適量的Hcl調(diào)節(jié)溶液至弱酸性,可見有黃褐色固體析出。經(jīng)過抽濾、烘干最后的固體有55.8g,收率達(dá)到了72.3%。

    2.2.2 白色中間固體4的生產(chǎn)制備

    取0.225mol的中間體3作為溶質(zhì)加入到550毫升的二氯甲烷中,后以較慢的速度將0.248mol的二氯化磷酸苯酯、0.270mol的2-氯6-甲基苯胺加入其中,將反應(yīng)溫度控制在-5~0℃之間,之后加入0.677mol的N,N-二異丙基乙胺,溫度上升到25℃進(jìn)行14小時的反應(yīng)。將反應(yīng)溶液進(jìn)行減壓濃縮后加入375ml的水和175ml的石油醚,攪拌30分鐘后進(jìn)行抽濾、淋洗、烘干后添加甲醇進(jìn)行精制最終得白色固體4為66.76g,收率達(dá)到80.6%。MS-EI(m/Z):[M+H]+,382。1HNMR(DMSO-d6),δ:1.49(s,9H),2.21(s,3H),7.20~7.28(m,2H),7.37(dd,J=7.63、2.03Hz,1H),8.13(S,1H),9.51(s,1H),11.74(s,1H)。

    2.2.3 白色中間體5的生產(chǎn)制備

    取0.180mol的中間體4作為溶質(zhì)加入到330毫升的二氯甲烷中,溫度控制在10℃,后以較慢的速度將1.878mol的三氟乙酸加入其中,將反應(yīng)溫度控制在30℃進(jìn)行15小時的反應(yīng),后加入350g的冰水進(jìn)行一段時間的攪拌并滴加NaoH將溶液pH值調(diào)到8。取500毫升的乙酸乙酯對溶液進(jìn)行兩次萃取,等到有機(jī)相合并后對其進(jìn)行減壓濃縮,加入200毫升的乙醚對獲得物進(jìn)行30分鐘的析晶,在抽濾干燥后最終的道德白色中間固體5重量為44.6g,收率達(dá)到了93.0%。MS-EI(m/Z):267[M]+,232,225,141,127。1HNMR(DMSO-d6),δ:2.21(s,3H,CH3)7.22~7.28(m,2H,aromatic),7.38(d,lH,J=7.4Hz,aromatic),7.63(s,2H,NH2),7.88(s,1H,CH,thiazole),9.65(s,1H,NH)。

    2.2.4 黃色中間體6的生產(chǎn)制備

    將0.168mol的白色中間體5作為溶質(zhì)加入到450毫升的四氫呋喃中進(jìn)行溶解,后以較慢的速度向反應(yīng)液中加入0.202mol的4,6-二氯-2-甲基嘧啶、0.586mol的叔丁醇鈉,將反應(yīng)控制在10℃以下進(jìn)行3小時的攪拌,加入Hcl將溶液pH值調(diào)到6,利用低溫養(yǎng)晶、抽濾烘干最終得到黃色中間固體6為56.77g,收率可達(dá)到90%。MS-EI(m/Z):394[M+H]+、416[M+Na]+。1HNMR(DMSO-d6),δ:2.26(s,3H,CH3),2.59(s,3H,CH3),6.97(s,1H,CH,pyrim-idne),7.27~7.30(m,2H,aromatic),7.43(d,1H,J=7.4Hz,aromatic),8.32(s,1H,CH,thiazole),10.01(s,1H,NH),12.22(s,1H,NH)。

    3 討論

    優(yōu)化的工藝中選用的起始原料價格相對較低,較少了成本的使用。采用的一鍋法不僅可以減少反應(yīng)的過程,還可大大提高最后的總收率。此外,在與2-氯-6-甲基苯胺進(jìn)行對接的過程中,羧基與氨基相混合,通過縮合試劑,獲得的中間體不需分離可直接進(jìn)行反應(yīng)。在提高生產(chǎn)效率的同時也減少了一些可能副反應(yīng)的發(fā)生。

    參考文獻(xiàn):

    [1]劉永東,車曉明,閔濤,張峰,薛峪泉.一種高純度的達(dá)沙替尼無水物的制備方法;CN,103408542[P].2013-11-27.

    [2]譚桂林,黃本東.達(dá)沙替尼的合成工藝優(yōu)化研究[J].精細(xì)化工中間體,2016(05):18-21+24.

    [3]張如意,鄭騰飛,胡春弟,周得晟.抗腫瘤藥達(dá)沙替尼的合成進(jìn)展[J].廣東化工,2015,42(15):57.endprint

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