醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的臨床特征及預(yù)后分析

劉海波， 魏 東， 夏靜鴻， 朱光發(fā)

醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的臨床特征及預(yù)后分析

劉海波1， 魏 東2， 夏靜鴻1， 朱光發(fā)1

目的了解醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者的臨床特征和病原菌種類，探討影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析北京安貞醫(yī)院2003年1月－2013年12月醫(yī)院獲得性念珠菌血癥174例，描述其臨床特征、病原菌種類，探討預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行預(yù)后單因素分析，采用Logistic回歸進(jìn)行預(yù)后多因素分析。結(jié)果觀察期間，共有174例入選，其中男108例（62.1%），女66例（37.9%）；平均年齡（53.9±27.3）歲，年齡＜18歲31例（17.8%），18～＜65歲56例（32.2%），≥65歲87例（50.0%）；ICU患者59例（33.9%），心外科58例（33.3%），呼吸內(nèi)科21例（12.1%），普外科14例（8.0%），另有神經(jīng)內(nèi)科、血管外科、骨科等。所有患者均有發(fā)熱，起病時(shí)體溫37.5～37.9 ℃ 3例（1.7%），38.0～38.9 ℃ 81 例（46.6%），39.0～39.9 ℃ 85 例（48.9%），體溫≥40 .0 ℃ 5 例（2.9%）；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（＞ 10×109/ L）162例（93.1%），中性粒細(xì)胞比例升高（＞0.75） 166例（95.4%），血小板下降（＜100×109/ L） 24例（13.8%）。病原菌株中白念珠菌99例（56.9%），光滑念珠菌37例（21.3%），近平滑念珠菌20例（11.5%），克柔念珠菌11例（6.3%），熱帶念珠菌4例（2.3%），其他念珠菌3例（1.7%）。死亡患者87例，病死率50.0%（87 / 174）；單因素分析顯示高齡、血小板減少、低白蛋白血癥、腎功能不全、留置導(dǎo)尿管與醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者死亡相關(guān)；多因素分析結(jié)果顯示低白蛋白血癥、合并細(xì)菌血癥、留置導(dǎo)尿管為醫(yī)院獲得性念珠菌血癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論醫(yī)院獲得性念珠菌血癥以ICU及外科感染者最常見(jiàn)；病原菌仍以白念珠菌為主，病死率高；高齡、低白蛋白血癥、合并細(xì)菌血癥、留置導(dǎo)尿管與醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者死亡相關(guān)。

念珠菌血癥； 醫(yī)院獲得性； 臨床特征； 預(yù)后

Abstract: ObjectiveTo analyze the clinical features, etiology and prognostic factors of nosocomial candidemia in Beijing Anzhen Hospital.MethodsA total of 174 cases of nosocomial candidemia identified during the period from January 2003 to December 2013 in Anzhen Hospital were reviewed retrospectively. The underlying conditions, risk factors, clinical manifestations and outcome were described and analyzed. The prognostic factors were analyzed by both univariate analysis including t-test and Chisquare test, and multivariate regression analysis.ResultsThe 174 patients included 108 (62.1%) males and 66 (37.9%) females. The mean age of patients was 53.9±27.3 years, speci fi cally： ＜18 years (31/174, 17.8%), 18 -＜ 65 years (56/174, 32.2%), and ≥ 65 years (87/174, 50.0%). About one-third (59/174, 33.9%) of the patients were treated in ICU, followed by cardiac surgery ward (58/174,33.3%), respiratory medicine ward (21/174, 12.1%), general surgery ward (14/174, 8.0%), neurology ward (7/174, 4.0%), vascular surgery (6/174, 3.4%), and orthopedic ward (3/174, 1.7%). Fever was documented in all cases, including 37.5-37.9 ℃ in 3 (1.7%)cases, 38.0-38.9 ℃ in 81 (46.6%) cases, 39.0- 39.9 ℃ in 85 (48.9%) cases, and ≥ 40.0 ℃ in 5 (2.9%) cases. Increased peripheral blood WBC (＞10×109/L) was reported in 162(93.1%) cases. The percentage of neutrophils (＞75%) was reported in 166 (95.4%) cases. Thrombocytopenia (＜100×109/L) was documented in 24 (13.8%) cases. The most frequently isolated pathogen wasC. albicans(99/174, 56.9%), followedbyC. parapsilosis(37/174, 21.3%),C. glabrata(20/174, 11.5%),C. krusei(11/174, 6.3%),C. tropicalis(4/174, 2.3%), and otherCandidaspp. (3/174, 1.7%). The death rate was 50.0% (87/174). Univariate analysis showed that old age, thrombocytopenia,hypoalbuminemia, renal insuf fi ciency, indwelling urinary catheter were associated with death of candidemia patients. Multivariate analysis showed that hypoalbuminemia, bacterial co-infection, and indwelling urinary catheter were independent risk factors of death in nosocomial candidemia.ConclusionsNosocomial candidemia is more common in the patients treated in ICU and surgery ward.The most common pathogen of nosocomial candidemia isC. albicansassociated with high mortality. Old age, hypoalbuminemia,bacterial co-infection, and indwelling urinary catheter are associated with death in nosocomial candidemia.

Key words:candidemia; hospital acquired; clinical feature; prognosis

近年來(lái)，隨著住院患者老齡化和多種基礎(chǔ)疾病并存，臨床上廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療藥物的使用以及中心靜脈置管、血液透析等多種侵襲性診療操作的廣泛開(kāi)展，醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的發(fā)病率不斷上升[1-3]。據(jù)美國(guó)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率比20年前增加了約1倍[4]，念珠菌已經(jīng)成為引起醫(yī)院血流感染的第4位病原菌[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的發(fā)病率為（0.49～1.4）/10 000例日[6-7]。念珠菌血癥因其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，不能早期診斷及早期治療，病死率高[7-10]。為了分析醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者的臨床特征及預(yù)后，現(xiàn)對(duì)174例確診為醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 資料

收集2003年1月－2013年12月安貞醫(yī)院收治的174例醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者臨床資料。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn) ①1次或1次以上血培養(yǎng)結(jié)果顯示念珠菌陽(yáng)性，同時(shí)伴有發(fā)熱等感染表現(xiàn)者；②滿足醫(yī)院感染的標(biāo)準(zhǔn)（入院時(shí)無(wú)感染及潛在感染，住院48 h后發(fā)生的感染）；③若多次血培養(yǎng)結(jié)果存在1種以上念珠菌陽(yáng)性以首次陽(yáng)性菌種為準(zhǔn)[11-13]。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 血培養(yǎng)為非念珠菌屬病原菌或血培養(yǎng)為念珠菌屬但不符合醫(yī)院感染標(biāo)準(zhǔn)及缺乏血流感染的臨床表現(xiàn)。

1.1.3歸因死亡標(biāo)準(zhǔn) 死亡者中符合下列條件之一則定義為念珠菌血癥的歸因死亡：①念珠菌血癥后發(fā)熱、低血壓等感染癥狀未改善；②死亡前最后一次血培養(yǎng)復(fù)查仍為陽(yáng)性；③臨床仍高度懷疑念珠菌血流感染繼續(xù)抗真菌藥物治療直至死亡[14]。

1.2 方法

回顧性分析患者的一般情況、住院時(shí)間、科室分布、臨床易感因素（包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、血清白蛋白、血肌酐、是否合并菌血癥）、侵襲性操作（導(dǎo)尿管、中心靜脈置管、體腔引流管、有創(chuàng)機(jī)械通氣）、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、低白蛋白血癥、腎衰竭、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)腫瘤）、抗生素的使用、血培養(yǎng)30 d內(nèi)手術(shù)史、轉(zhuǎn)歸[15-16]。根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸情況將上述各項(xiàng)因素歸納入統(tǒng)計(jì)分析，174例患者按預(yù)后情況分類：死亡組87例，生存組87例；觀察以上各項(xiàng)指標(biāo)因素與預(yù)后的相關(guān)性。

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，進(jìn)行預(yù)后單因素分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素采用Logistic回歸進(jìn)行預(yù)后多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

174例患者中男108例（62.1%），女66例（37.9%）；年齡1～90歲，平均（53.9±27.3）歲，其中＜18歲患者31例（17.8%），其中，小于1歲的嬰兒24例， 18～＜65歲56例（32.2%），≥65歲87例（50.0%）；住院時(shí)間12～335 d，平均（59.7±47.2）d；死亡87例，病死率50.0%。

2.2 科室分布

174例患者中，入住科室ICU 59例（33.9%），心外科58例（33.3%），呼吸內(nèi)科21例（12.1%），普外科14例（8.0%），神經(jīng)內(nèi)科7例（4.0%），血管科6例（3.4%），骨科3例（1.7%），消化內(nèi)科2例（1.1%），心內(nèi)科2例（1.1%），泌尿外科1例（0.6%），胸外科1例（0.6%）。除去ICU患者，普通病房中，外科占83例，內(nèi)科占32例。見(jiàn)表1。

2.3 臨床表現(xiàn)

所有患者均有發(fā)熱，起病時(shí)體溫37.5～37.9 ℃患 者 3例（1.7%），38.0～38.9 ℃ 患 者 81例（46.6%），39.0～39.9 ℃患者85例（48.9%），體溫≥40.0 ℃患者5例（2.9%）；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（＞10×109/L）患者162例（93.1%），中性粒細(xì)胞比例升高（＞0.75）患者166例（95.4%），血小板下降（＜100×109/L）患者24例（13.8%）。見(jiàn)表1。

表1 174例患者各科室分布情況及臨床表現(xiàn)Table 1 The distribution of 174 cases of nosocomial candidemia in terms of clinical manifestations

2.4 菌種分布

174例醫(yī)院獲得性念珠菌感染，其中白念珠菌99例，光滑念珠菌37例，近平滑念珠菌20例，克柔念珠菌11例，熱帶念珠菌4例，其他念珠菌3例（包括1例葡萄牙念珠菌，1例釀酒酵母，1例挪威念珠菌），見(jiàn)表2。11年間各年度白念珠菌占所有念珠菌株數(shù)依次為1/3、5/8、4/11、7/11、10/16、19/29、8/16、12/21、13/27、14/20、6/12。其中，雙側(cè)手臂血培養(yǎng)陽(yáng)性患者5例（2.9%），伴有其他部位念珠菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者32例（18.4%）。

表2 174例患者念珠菌種類分布及構(gòu)成比例Table 2 Pathogen distribution of 174 cases of nosocomial candidemia

2.5 生存組與死亡組對(duì)照

將患者由于臨床轉(zhuǎn)歸的不同分為死亡組（87例）和生存組（87例），其中歸因死亡69例。對(duì)收集的患者臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

死亡組年齡為（62.1±21.6）歲，生存組年齡為（45.8±30.0）歲；血小板計(jì)數(shù)死亡組為（110.1±76.1）×109/ L，生存組為（186.6±109.2） ×109/L；血清白蛋白死亡組為（26.0±11.5）g/ L，生存組為（29.7±14.0）g/L，上述數(shù)據(jù)t檢驗(yàn)所得P均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。住院時(shí)間死亡組為（59.7±47.4）d，生存組為（59.6±47.3）d；白細(xì)胞數(shù)及中性粒細(xì)胞數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納 入 研 究 的 患 者 中，143例（143/174，82.2%）血培養(yǎng)前30 d內(nèi)使用過(guò)2種或2種以上抗生素；血培養(yǎng)前30 d內(nèi)手術(shù)者112例（112/174，64.4%），中心靜脈置管115例（115/174，66.1%），留置體腔引流管101例（101/174，58.0%），留置導(dǎo)尿管121例（121/174，69.5%），有創(chuàng)機(jī)械通氣85例（85/174，48.9%）；合并糖尿病41例（41/174，23.6%）， 腎 衰 竭 45例（45/174，25.9%）， 血液系統(tǒng)腫瘤5例（5/174，2.9%），粒細(xì)胞減少（≤1.5×109/ L）12例（12/174，6.9%），低白蛋白血癥（≤30 g/L）95例（95/174，54.6%），合并細(xì)菌血癥60例（60/174，34.5%）。

醫(yī)院獲得性念珠菌血癥死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素分析，174例患者中共死亡87例，病死率為50.0%；念珠菌血癥歸因死亡69例，歸因病死率為39.7%。醫(yī)院獲得性念珠菌血癥死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析見(jiàn)表3。Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示低白蛋白血癥（OR：2.94，95%CI：1.72～15.21，P=0.003）、合并細(xì)菌血癥（OR：3.69，95%CI：1.10～12.34，P=0.031）、留置導(dǎo)尿管（OR：5.42，95%CI：1.68～17.41，P=0.005）是與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 醫(yī)院獲得性念珠菌血癥歸因病死相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析Table 3 Univariate analysis of risk factors for mortality attributable to hospital acquired candidemia

3 討論

醫(yī)院獲得性念珠菌血癥是入院48 h后通過(guò)血培養(yǎng)檢測(cè)出有念珠菌感染的一種深部真菌感染，常發(fā)生于免疫力低下的人群。近年來(lái)，臨床上廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療藥物的使用以及中心靜脈置管、血液透析等多種侵襲性診療操作的廣泛開(kāi)展，醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的發(fā)病率不斷上升[1-4]。

本研究中患者分布于11個(gè)臨床科室，174例患者中，入住ICU 59例（33.9%），除ICU之外，外科83例（47.7%）比例高于內(nèi)科32例（18.4%），考慮與外科患者接受侵襲性操作、手術(shù)創(chuàng)傷、病種差異等相關(guān)[17]。醫(yī)院獲得性念珠菌血癥多發(fā)生于ICU，與普通科室患者相比，ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)插管，較普通病房患者具有更多的皮膚、黏膜等解剖生理屏障破壞，因此ICU中的念珠菌血癥發(fā)病率較高[18]。在ICU中，念珠菌已經(jīng)成為第3位的血源性感染病原體，念珠菌血癥已占ICU血源性感染的10%[6]。本組中ICU患者占33.9%，與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究相符[19-21]，但應(yīng)該引起注意的是醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的發(fā)生并不局限于ICU，應(yīng)引起各科室醫(yī)師的重視。

本研究結(jié)果顯示，白念珠菌仍然是引起醫(yī)院獲得性念珠菌血癥最常見(jiàn)的病原菌，與國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查研究基本一致[22-24]。但是隨著近年來(lái)以三唑類為主的抗真菌藥物的應(yīng)用不斷增加，使非白念珠菌在血流感染中的發(fā)病率增高[25-26]，有些國(guó)家或地區(qū)甚至已超過(guò)50.0%[9]。在非白念珠菌血癥中，近平滑念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌均有報(bào)道作為最常見(jiàn)的引起血流感染菌種[8-9，25]，而導(dǎo)致非白念珠菌菌種變遷的原因還有待進(jìn)一步研究。本組研究中并沒(méi)有體現(xiàn)出明顯的白念珠菌比例減少，與文獻(xiàn)報(bào)道有差異，考慮與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究中，患者的發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰段，分別是嬰兒和≥65歲老年人，考慮與這兩類人免疫功能低下有關(guān)系。老年患者，常常合并多種基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心腦血管疾病等，導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂、吸入性肺炎、心力衰竭、休克、多臟器功能衰竭發(fā)生機(jī)會(huì)的增多，加之老年患者生理防御機(jī)能減退，免疫功能下降，更易引起真菌感染；又因多并存多種基礎(chǔ)疾病，免疫功能進(jìn)一步下降，住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)院獲得性念珠菌感染的機(jī)會(huì)進(jìn)一步增加，而肝腎功能的減退，抗真菌藥物有時(shí)不能足量、足療程使用，病情得不到及時(shí)有效的控制，病死率明顯增加。醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的高病死率與存在多個(gè)危險(xiǎn)因素密不可分，既往研究表明高齡、入住ICU、糖尿病、機(jī)械通氣、留置中心靜脈導(dǎo)管、留置胃管、合并細(xì)菌血癥與念珠菌血癥患者的死亡存在一定的相關(guān)性[26-28]。本組研究將患者由于臨床轉(zhuǎn)歸的不同分為死亡組（87例）和生存組（87例），其中歸因念珠菌血癥死亡69例。對(duì)患者的臨床易感因素、侵襲性操作、基礎(chǔ)疾病、抗生素的使用、血培養(yǎng)30 d內(nèi)手術(shù)史、轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析結(jié)果見(jiàn)表3。多因素回歸分析結(jié)果顯示低白蛋白血癥、合并細(xì)菌血癥、留置導(dǎo)尿管為醫(yī)院獲得性念珠菌血癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并細(xì)菌血流感染患者，因抗生素使用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，病情復(fù)雜，治療困難，預(yù)后差，與文獻(xiàn)結(jié)論一致[14，29-30]。本次研究中留置導(dǎo)尿管為醫(yī)院獲得性念珠菌血癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在以往的文獻(xiàn)及研究中也有相應(yīng)的結(jié)論[14，31]，考慮留置導(dǎo)尿管的患者，黏膜生理防御屏障被破壞，真菌在導(dǎo)管表面可以定植、生長(zhǎng)，其次留置導(dǎo)尿管易引發(fā)尿路逆行性細(xì)菌感染，甚至可能引起菌血癥，更加重了患者病情，不易痊愈[32-33]。同時(shí)，低白蛋白血癥使得患者抵抗力降低，死亡率增加，在既往文獻(xiàn)中多有報(bào)道[14，26，28]。提示及時(shí)糾正低白蛋白血癥、恰當(dāng)?shù)氖褂每股?、如可能及時(shí)拔除導(dǎo)尿管，可能減少念珠菌血癥的機(jī)會(huì)。

4 結(jié)論

醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者通?；A(chǔ)疾病多、高齡、免疫功能低下、且住院時(shí)間長(zhǎng)，多數(shù)患者有廣譜抗生素及糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、有侵襲性檢查及治療，病死率高。醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者主要分布在ICU，除ICU外，外科患者比例高于內(nèi)科患者，考慮與外科患者行手術(shù)治療，破壞皮膚、黏膜防御屏障有關(guān)。白念珠菌仍是醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的最主要菌種。醫(yī)院獲得性念珠菌血癥的患者都有發(fā)熱。多因素分析顯示低白蛋白血癥、留置導(dǎo)尿管是醫(yī)院獲得性念珠菌血癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

念珠菌血癥的宿主因素往往不可逆，危險(xiǎn)因素有些不可避免，合理正確的抗真菌治療能夠有效提高生存率[34-37]，故需要評(píng)估危險(xiǎn)因素和預(yù)后的相關(guān)性，做到早期預(yù)防、早期治療，降低其發(fā)病率、病死率。

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Clinical epidemiology and prognostic analysis of nosocomial candidemia

LIU Haibo, WEI Dong, XIA Jinghong, ZHU Guangfa. （Department of Infectious Diseases, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China）

R515.3

A

1009-7708 ( 2017 ) 05-0492-06

10.16718/j.1009-7708.2017.05.002

2016-12-01

2017-06-03

1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院感染科，北京 100029。2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院呼吸科。

劉海波（1976—），男，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)院感染診治及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)。

朱光發(fā)，E-mail：gfzhu6388@sina.com。