氨基酸衍生物介入的支化聚乳酸的合成研究

楊延波，李恒，潘虹，石軍，趙蔚鑫

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氨基酸衍生物介入的支化聚乳酸的合成研究

楊延波，李恒，潘虹通信作者，石軍，趙蔚鑫

（天津農(nóng)學(xué)院 基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，天津 300384）

由于線型聚乳酸具有結(jié)晶度高、細(xì)胞親和性差、加工成型困難等缺點(diǎn)，因此本研究以N,N-二（2-羥丙基）甘氨酸（BHPG）作為支化單體和催化劑，引發(fā)丙交酯發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)，制備出支化聚乳酸。通過乙二醛和二異丙醇胺之間的親和加成反應(yīng)制備BHPG，并采用FT-IR、1H NMR表征了兼具支化單體和催化劑的BHPG；然后引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合制備支化聚乳酸，所得聚合物用GPC進(jìn)行表征；并推測(cè)了氨基酸衍生物介入的制備支化聚乳酸的反應(yīng)機(jī)理。

氨基酸衍生物；支化聚乳酸；反應(yīng)機(jī)理；催化劑

目前，脂肪族聚酯因其良好的生物降解性和生物相容性，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于包裝材料、農(nóng)用薄膜等環(huán)境領(lǐng)域[1,2]和藥物控制釋放體系、骨固定材料、醫(yī)用縫合線、組織工程支架等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3]，其中聚乳酸（PLA）是脂肪族聚酯中比較受關(guān)注的一類。由于線性聚乳酸具有較高的力學(xué)強(qiáng)度、熱塑性和熱穩(wěn)定性好、降解速度適中等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于多肽和蛋白藥物的可控釋放、組織工程、基因載體等領(lǐng)域，然而線性聚乳酸結(jié)晶度高致使降解周期難以控制、其疏水性導(dǎo)致細(xì)胞親和性差、耐沖擊強(qiáng)度低及加工成型困難等缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用范圍。向聚乳酸中引入支化結(jié)構(gòu)可以彌補(bǔ)上述線性聚乳酸在應(yīng)用中的缺陷和不足[4]，然而在支化聚乳酸的合成方面存在諸如支化劑昂貴不易得、有毒的金屬催化劑及合成步驟繁瑣冗長(zhǎng)等問題，這些缺點(diǎn)成為聚乳酸應(yīng)用中亟待解決的問題。因此，通過選擇合適的支化劑和高效、無毒催化劑，或設(shè)計(jì)兼具催化和支化功能的單體，制備具有不同支化度的支化聚乳酸，具有重要的理論研究和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，也可以實(shí)現(xiàn)拓寬聚乳酸應(yīng)用范圍的目的。

本研究合成具有多羥基的氨基酸衍生物N，N-二（2-羥丙基）甘氨酸（BHPG），該氨基酸衍生物身兼支化劑和催化劑兩種功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)在少加甚至不加催化劑條件下制備支化（長(zhǎng)鏈支化）聚乳酸的目的，同時(shí)研究支化單體中叔胺對(duì)支化聚乳酸制備的影響，并推測(cè)其制備支化聚乳酸的反應(yīng)機(jī)理。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

左旋丙交酯（LLA，99%）購(gòu)于北京元生融科技有限公司，乙二醛水溶液、二異丙醇胺購(gòu)于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，丙酮、甲醇等溶劑購(gòu)于天津江天化工有限公司。

所得產(chǎn)物采用傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜（FT-IR）、核磁共振（NMR）、凝膠滲透色譜（GPC）進(jìn)行表征。FT-IR是在AVATAR 360型傅里葉變換紅外光譜儀上，采用KBr壓片，掃描范圍為4 000～400 cm-1，連續(xù)掃描60次，儀器分辨率4 cm-1；1H NMR 是在德國(guó)Bruker公司 AVANCE III 400M型核磁共振儀進(jìn)行的，探測(cè)溫度25 ℃，四甲基硅烷作內(nèi)標(biāo)；凝膠滲透色譜（GPC）在ViscotekGPC270進(jìn)行的，配有3個(gè)檢測(cè)器，單分散的甲基丙烯酸甲酯作為標(biāo)準(zhǔn)物。

1.2 氨基酸衍生物的合成

含叔胺的AB2單體N，N-二（2-羥丙基）甘氨酸的合成[5-6]如圖1所示。將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的乙二醛水溶液（14.5 g，0.1 mol乙二醛）與二異丙醇胺（13.3 g，0.1 mol）于250 mL三口燒瓶中混合，在磁力攪拌器的攪拌下升溫至95 ℃，反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮反應(yīng)物至2/3體積，將混合物置于冰箱中冷凍結(jié)晶，然后抽濾，再將固體溶于少量水中，滴加到大量丙酮溶液中，得到白色針狀晶體。

圖1 N，N-二（2-羥丙基）甘氨酸的合成

1.3 支化聚乳酸的合成

在圓底燒瓶中加入事先稱好的一定比例的LLA和BHPG，將燒瓶放入油浴中固定好后置于磁力攪拌器上，在常溫下，“氮?dú)狻婵铡敝脫Q3次，在整個(gè)反應(yīng)過程中一直保持氮?dú)猸h(huán)境。隨后，調(diào)節(jié)加熱器緩慢升溫，待全部物料熔化（約120 ℃左右）后，開啟磁子攪拌，溫度升至135 ℃時(shí)開始計(jì)時(shí)，反應(yīng)24 h。反應(yīng)完成后，從油浴中提起燒瓶，冷卻至室溫，將產(chǎn)物溶解于少量四氫呋喃后，滴加到甲醇和水（體積比為1:3）的混合溶劑中，此純化過程重復(fù)3次，所得固體真空干燥48 h。

具體的反應(yīng)合成路線如圖2所示。

圖2 支化聚乳酸的合成

2 結(jié)果與分析

2.1 含叔胺的AB2單體的結(jié)構(gòu)分析

圖3為AB2單體BHPG的紅外譜圖。由圖3可以看出，BHPG在3 223.051 cm-1為—OH的伸縮振動(dòng)峰，2 916.370 cm-1、2 873.936 cm-1分別為—CH2—的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)和對(duì)稱伸縮振動(dòng)峰，1 633.707 cm-1為羧基中C=O的伸縮振動(dòng)峰，1 392.997 cm-1為與N相連的—CH2—的伸縮振動(dòng)峰，1 355.958 cm-1氨基酸中羧基C—O單鍵伸縮振動(dòng)峰、1 211.296 cm-1為C—N單鍵的伸縮振動(dòng)峰、1 026.130 cm-1為與羥基相連的C—O單鍵伸縮振動(dòng)峰，以上數(shù)據(jù)說明BHPG的成功合成。

圖3 BHPG的紅外光譜

BHPG的1H NMR譜圖和氫的歸屬分別如圖4和表1所示。其中，化學(xué)位移在1.15 ppm的峰為甲基的氫（圖4峰a），化學(xué)位移為2.89～3.43 ppm的峰為與叔胺相連的2個(gè)亞甲基的氫（圖4峰b），化學(xué)位移在3.58～3.92 ppm的峰為與羥基相連的次甲基的氫（圖4峰c），化學(xué)位移為4.10 ppm的峰為與羧基相連的亞甲基的氫（圖4峰d）。

圖4 BHPG的1H NMR核磁共振光譜

表1 BHPG的1H NMR數(shù)據(jù)（1H: 500 MHz, CDCl3, TMS）

2.2 支化聚乳酸的合成、表征和機(jī)理推測(cè)

2.2.1 溫度對(duì)支化聚乳酸分子量的影響

由文獻(xiàn)[7]可知，反應(yīng)溫度為125 ℃時(shí)，所得聚合物的分子量較低且分子量分布很寬；而當(dāng)把反應(yīng)溫度提高到155 ℃時(shí)，反應(yīng)所得到的聚合物的分子量反而降低，故此反應(yīng)的反應(yīng)溫度為135 ℃。

2.2.2 BHPG加入量對(duì)支化聚乳酸分子量的影響

由于BHPG既作為催化劑又作為支化劑，因此其用量將決定其催化作用和支化聚乳酸的支化度。BHPG的叔胺基和LLA的比例分別為（a） 2:1； （b）1:2；（c）1:4；（d）1:5的情況下，未純化支化聚乳酸的GPC譜圖如圖5所示。由于催化劑BHPG中的羧基起到支化點(diǎn)的作用，因此當(dāng)BHPG的叔胺基和LLA為2:1時(shí)，所得支化聚乳酸的分子量較低且分散比較寬（圖5（a），保留體積為12.7 mL的峰），這是因?yàn)橹Щ瘎┝枯^多、LLA量較少，導(dǎo)致支化劑發(fā)生自縮聚反應(yīng)從而減少了BHPG和LLA發(fā)生共聚反應(yīng)的可能性；當(dāng)降低二者比例時(shí)，發(fā)現(xiàn)分子量先降低（1:2）后增加（1:4）又降低（1:5）的變化，當(dāng)比例為1:2時(shí)（圖5（b），保留體積為12.0 mL的峰），BHPG的量較多，自催化作用導(dǎo)致發(fā)生自身縮聚反應(yīng)為主，與LLA發(fā)生共聚反應(yīng)為輔的情況，故分子量降低；當(dāng)繼續(xù)降低BHPG用量時(shí)（1:4）（圖5（c），保留體積為12.9 mL的峰），BHPG的催化和支化兩種作用達(dá)到最佳，所得支化聚乳酸的分子量升高；但繼續(xù)降低其用量（圖5（d），保留體積為11.6 mL的峰），其催化作用降低，僅BHPG的羥基引發(fā)LLA得到鏈狀聚合物，所以分子量又降低。

圖5 不同BHPG和LLA比例所得未純化共聚物GPC譜圖

2.2.3 BHPG介入制備支化聚乳酸的反應(yīng)機(jī)理

由參考文獻(xiàn)[7]和上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)可推測(cè)此反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理為：BHPG活潑的羧酸負(fù)離子可以進(jìn)攻LLA的次甲基碳原子生成乳酸鹽負(fù)離子（圖2（a）），此乳酸鹽負(fù)離子再去進(jìn)攻LLA的次甲基碳原子，就得到了帶有一個(gè)乳酸鹽負(fù)離子末端的PLA鏈，此為第1種AB2型大單體。此外，BHPG的羥基也可以通過進(jìn)攻LLA的羰基碳原子來引發(fā)LLA的開環(huán)聚合（圖2（a）），得到具有仲羥基末端的PLA鏈，此為第2種AB2型大單體。因此，形成的聚合物分子可以被視為2種AB2型大單體。

對(duì)于第1種AB2型大單體，2個(gè)B功能基團(tuán)是羥基，A功能基團(tuán)不是乳酸鹽負(fù)離子，而是由BHPG羧酸負(fù)離子得到的短鏈PLA的酯基基團(tuán)。由于羥基對(duì)基團(tuán)A的羰基碳原子的親核進(jìn)攻而發(fā)生的分子內(nèi)酯交換反應(yīng)，導(dǎo)致了具有較高分子量支化共聚物的形成。同時(shí)，反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生乳酸鹽和線性PLA低聚體副產(chǎn)物。

而對(duì)于第2種AB2型大單體，功能基團(tuán)A是乳酸鹽負(fù)離子，功能基團(tuán)B不是羥基，而是由BHPG羥基基團(tuán)得到的短鏈PLA的酯基基團(tuán)。由于乳酸鹽負(fù)離子對(duì)功能基團(tuán)B的次甲基碳原子的親核進(jìn)攻而發(fā)生的分子內(nèi)酯交換反應(yīng)也得到了具有較高分子量支化共聚物。

3 結(jié)論

以N，N-二（2-羥丙基）甘氨酸（BHPG）同時(shí)作為支化單體和催化劑，在135 ℃下，成功引發(fā)丙交酯發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)從而制備支化聚乳酸。通過乙二醛和二異丙醇胺之間的親和加成反應(yīng)制備BHPG，并采用FT-IR、1H NMR表征了兼具支化單體和催化劑的BHPG；然后引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合制備支化聚乳酸，所得聚合物用GPC進(jìn)行表征；最后推測(cè)了氨基酸衍生物介入的制備支化聚乳酸的反應(yīng)機(jī)理為：兩種不同的AB2型大單體發(fā)生了分子內(nèi)酯交換反應(yīng)，從而得到了具有較高分子量支化聚乳酸。

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責(zé)任編輯：宗淑萍

Synthesis of Branched Polylactide Mediated by Aminoacid Derivative

YANG Yan-bo, LI Heng, PAN HongCorresponding Author, SHI Jun, ZHAO Wei-xin

（College of Basic Science, Tianjin Agricultural University, Tianjin 300384, China）

Due to high crystallinity, poor cell affinity and difficult processing, the branched polylactide was successful synthesized by the Ring Opening Polymerization（ROP）of lactide initiated with N,N-Bis-（2-hydroxypropyl）glycine as branched monomer and catalysts in this paper. The nucleophilic addition reaction between oxalaldehyde and diisopropanolamine was performed to prepare BHPG characterized by FT-IR、1H NMR. Then, the ROP reaction of lactide was initiated by BHPG to obtain the branched polylactide. The obtained polymers were characterized by GPC. Finally, the mechanism of reaction, which was being mediated with amino derivative, was clarified.

aminoacid derivative; branched polylactide; mechanism; catalyst

1008-5394（2017）01-0062-04

O631.5

A

2016-08-15

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目“天然活性成分雛菊葉龍膽酮的晶型與活性相關(guān)研究”（15JCQNJC13400）；天津市大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目“離子-溫度雙響應(yīng)的超支化聚合物納米傳感器的制備與應(yīng)用”（201510061033）和“氨基酸衍生物為支化單體的功能性支化聚乳酸的合成及性能研究”（201510061016）

楊延波（1994-），男，河南洛陽人，本科在讀，主要從事支化聚合物的合成及應(yīng)用研究。E-mail：514204715@qq.com。

潘虹（1979-），女，河北永清人，副教授，博士，主要從事智能高分子合成及應(yīng)用的研究。E-mail：panhong79@tju.edu.cn。