肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌療效評(píng)價(jià)

楊澤冉 蘇天昊 尉建安 陳廣 肖國(guó)文 金龍

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌療效評(píng)價(jià)

楊澤冉 蘇天昊 尉建安 陳廣 肖國(guó)文 金龍

目的：評(píng)價(jià)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合口服阿帕替尼治療中晚期肝癌的近期療效。方法：收集2016年6月至2016年10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受TACE聯(lián)合口服阿帕替尼250 mg/d治療的21例中晚期原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的臨床資料；采用影像學(xué)中最新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST），回顧性分析聯(lián)合治療1個(gè)療程（平均約28 d）后患者的治療效果，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果：21例患者中，完全緩解（complete response，CR）3例（14.3%），部分緩解（patial response，PR）6例（28.6%），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）5例（23.8%）。疾病控制率（disease control rate，DCR）為61.9%，客觀緩解率（objective rate，ORR）為38.1%。疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）2例（9.5%）。21例患者治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：乏力17例（94.4%），胃腸道癥狀14例（66.7%），手足綜合征4例（19.0%），血壓升高4例（19.0%），并出現(xiàn)不同程度的聲音嘶啞、頭痛頭暈、蛋白尿等。結(jié)論：TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌的臨床治療近期效果滿意，治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，需給予積極處理。

原發(fā)性肝癌 化療栓塞術(shù) 靶向藥物 阿帕替尼

AbstractObjective:To evaluate the therapeutic effect of transarterial chemoembolization(TACE)combined with apatinib on patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC).Methods:Twenty-one patients were treated with TACE combined with 250 mg of apatinib once a day.Disease classification was assessed by investigators using the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(mRECIST).The evaluation period was 28 days.Results:The therapeutic effects were classified as follows:3 patients(14.3%)had complete response,6 patients(28.6%)had partial response,5 patients(23.8%)had stable disease,and 2 patients(9.5%)had progressive disease.The disease control rate was 61.9%,and the objective response rate was 38.1%.In patients,the most frequent adverse events were fatigue(94.4%),anorexia(23.8%),diarrhea(19.0%),hypertension(19.0%),and hand-foot syndrome(19.0%).Conclusion:The short-term therapeutic effect revealed that the combination of TACE and apatinib could be a promising treatment for patients with advanced HCC.Adverse events should be closely monitored and provided with active management.

Keywords:hepatocellular carcinoma,transarterial chemoembolization,targeted therapy,apatinib

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，居癌癥致死率的第3位［1］。中國(guó)是HCC高發(fā)區(qū)，發(fā)病例數(shù)約占全球55%，死亡人數(shù)占50%，在與腫瘤相關(guān)的死亡中僅次于肺癌，位居第二。

早期HCC多采用手術(shù)切除方式，而針對(duì)中晚期HCC首選的姑息性治療方法為肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）［2］，但也存在一些缺陷，如腫瘤組織滅活不完全等。有報(bào)道認(rèn)為，TACE聯(lián)合靶向藥物治療，有助于提高腫瘤控制率［3］。本研究主要評(píng)價(jià)TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)中晚期HCC的臨床治療效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2016年6月至2016年10月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受TACE聯(lián)合口服阿帕替尼的21例患者臨床資料，所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查及相關(guān)腫瘤指標(biāo)臨床確診，并接受1次或多次TACE或單純TACE治療，術(shù)后3 d均開(kāi)始口服阿帕替尼（表1）。本研究符合第21屆世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合大會(huì)（赫爾辛基，1964年）建立的倫理規(guī)范和所有后續(xù)的修訂案。研究治療方案均與患者及家屬充分溝通，所有患者選擇TACE聯(lián)口服合阿帕替尼治療，并簽署知情同意書(shū)。甲磺酸阿帕替尼片經(jīng)Ⅰ、Ⅱ期研究可安全用于治療HCC，并已通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒發(fā)的《藥物臨床試驗(yàn)批件》（受理號(hào)：CXHB1100041蘇）。

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院放射介入科（北京市100032）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均因肝內(nèi)多發(fā)病灶或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不適合行手術(shù)治療，均接受1次或多次TACE，且單純TACE治療后效果不佳或疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和增加≥20%，其絕對(duì)值≥5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。TACE術(shù)后3 d給予甲磺酸阿帕替尼片治療，初始劑量為250 mg/d，餐后服用每日1次（每日盡量同一時(shí)間服用），28 d為1個(gè)治療周期；可依據(jù)受試者的不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整（第1次下調(diào)125 mg/d）；如不良反應(yīng)完全恢復(fù)，可恢復(fù)至上一劑量水平，在肝功能未受損的情況下（根據(jù)患者轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)綜合判斷），進(jìn)行后續(xù)TACE治療，治療前3 d停用阿帕替尼，治療后3 d繼續(xù)給予阿帕替尼治療。

1.2.2 隨訪 所有患者經(jīng)TACE聯(lián)口服合阿帕替尼治療，間隔28 d門診或住院隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括：血常規(guī)、總膽紅素水平、白蛋白水平、血清轉(zhuǎn)氨酶含量、凝血功能、乙肝5項(xiàng)、甲胎蛋白含量、血肌酐和尿素氮、增強(qiáng)CT或MRI（每2個(gè)月1次）、藥物不良反應(yīng)等。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 采用最新修訂的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST），分 為完全 緩 解（complete re?sponse，CR）：所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失；部分緩解（partial rate，PR）：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：變化介于PR和PD之間；PD：所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和增加≥20%，并且長(zhǎng)徑總和增加的絕對(duì)值≥5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。療效指標(biāo)：計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR＝CR+PR+SD）和客觀緩解率（objective response rate，ORR=CR+PR）。藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTC v4.0）。如NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)未列出，可根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)判斷：Ⅰ度（輕微）：有不舒服的感覺(jué)，但不影響每日正?；顒?dòng)；Ⅱ度（中）：不舒服的程度影響每日正?；顒?dòng)；Ⅲ度（嚴(yán)重）：不能工作或正?；顒?dòng)；Ⅳ度（致命）：致殘或致死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，歸納患者的基本特征、不良反應(yīng)，并進(jìn)行比較。生存質(zhì)量評(píng)分與基線檢查值進(jìn)行的比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)或符號(hào)秩和檢驗(yàn)比較組內(nèi)前后差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者一般資料Table 1 Patient information

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

截至2016年9月30日，所有患者隨訪率為100%，中位隨訪時(shí)間為21.85 d。TACE中位治療次數(shù)為4.5次，阿帕替尼使用時(shí)間為TACE術(shù)后3 d，初始使用劑量為250 mg/d，參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)患者聯(lián)合治療1個(gè)療程后的結(jié)果（表2）。圖1、2為2例聯(lián)合治療后評(píng)估療效較好患者的影像資料。隨訪期間共發(fā)生PD 2例（9.5%）（其中1例口服阿帕替尼1個(gè)療程后無(wú)任何不良反應(yīng)，腫瘤靶病灶最大徑由原來(lái)4.3 cm進(jìn)展為7.3 cm，且有多發(fā)新出現(xiàn)病灶；1例口服阿帕替尼2周后出現(xiàn)胸悶氣短，呼吸困難，患者自行停藥，腫瘤靶病灶增大，病灶數(shù)量增多）。1例口服阿帕替尼1周后因出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐癥狀，自行停藥；2例因口服阿帕替尼1周后出現(xiàn)不能控制的高血壓，停藥；1例因口服阿帕替尼14 d后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，不穩(wěn)定性心絞痛，停藥。死亡1例（患者因腦轉(zhuǎn)移瘤死亡）。

實(shí)驗(yàn)室檢查分析顯示（表3），行TACE聯(lián)合阿帕替尼治療1個(gè)療程后，與末次TACE檢驗(yàn)結(jié)果相比，6例甲胎蛋白由≥2 000 ng/mL下降至≤400 ng/mL，有明顯降低趨勢(shì)且肝功能無(wú)明顯變化（隨訪中1例死亡，4例自行停藥，實(shí)驗(yàn)室檢查共16例患者）。

表2 聯(lián)合治療后mRESlST評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Results of mRESIST after administering the combined treatment

圖1 患者男性，36歲，發(fā)現(xiàn)HCC 1個(gè)月，CT示TACE聯(lián)合阿帕替尼治療后腫瘤變化情況Figure 1 A 36-year-old male patient diagnosed with HCC for 1 month.CT showed the tumor change after TACE and apatinib treatment

圖2 患者男性，57歲，發(fā)現(xiàn)HCC 3個(gè)月余。CT與DSA顯示TACE聯(lián)合阿帕替尼治療后腫瘤變化情況Figure 2 A 57-year old male patient diagnosed with HCC for 3 months.CT and DSA showed tumor change after TACE and apatinib treatment

表3 聯(lián)合治療后實(shí)驗(yàn)室檢查隨訪結(jié)果Table 3 Laboratory values after administering the combined treatment

2.2 不良反應(yīng)

21例患者中，17例出現(xiàn)乏力癥狀；5例出現(xiàn)聲音嘶啞，經(jīng)休息后可緩解；2例患者出現(xiàn)頭痛、頭暈癥狀；5例患者食欲減退伴有惡心嘔吐癥狀；4例出現(xiàn)手足綜合征；1例皮疹，經(jīng)外用爐甘石洗劑或其他外用軟膏后癥狀緩解，并且經(jīng)長(zhǎng)期口服阿帕替尼治療后，多數(shù)患者可耐受。4例患者出現(xiàn)血壓升高，其中3例出現(xiàn)高血壓后口服降血壓藥物治療，可緩解；1例最高血壓達(dá)220/100 mmHg，口服3種聯(lián)合降低血壓藥，效果不明顯，于是停用阿帕替尼治療高血壓危相，血壓平穩(wěn)后，繼續(xù)口服阿帕替尼治療。10例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，7例總膽紅素升高，5例膽堿酯酶降低，經(jīng)保肝降酶等藥物治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)口服阿帕替尼治療。2例出現(xiàn)蛋白尿，經(jīng)藥物治療后效果不明顯停藥。2例口服阿帕替尼1周后出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛，并伴有喘憋、呼吸困難等癥狀，不可耐受，停用阿帕替尼治療，于?？评^續(xù)治療（表4）。

表4 聯(lián)合治療中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)Table 4 Adverse events of the combined treatment

3 討論

TACE普遍用于治療中晚期HCC，其優(yōu)勢(shì)在于更有效地對(duì)腫瘤進(jìn)行針對(duì)性治療，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的［4］。然而，單純的TACE治療需要短時(shí)間內(nèi)多個(gè)周期進(jìn)行，并且存在腫瘤滅活不徹底等缺陷。最近多項(xiàng)研究證實(shí)［5-6］，TACE術(shù)后會(huì)導(dǎo)致栓塞組織細(xì)胞缺血缺氧，從而分泌多種生長(zhǎng)因子（如VEGF），促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。血管新生是惡性腫瘤發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中最關(guān)鍵的步驟。既往有研究報(bào)道［7-8］索拉非尼聯(lián)合TACE，最長(zhǎng)生存期長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月，可以有效延長(zhǎng)中晚期肝癌患者生存期。因此，TACE聯(lián)合靶向血管生成抑制劑，不僅可以有效的抑制腫瘤周邊的血管新生，還可延緩腫瘤的進(jìn)展，進(jìn)而提高腫瘤治療效果。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（epi?dermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）。多項(xiàng)體內(nèi)、外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼對(duì)控制多種類型的腫瘤有顯著作用，可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的活性及侵襲能力，并通過(guò)RET/Src等信號(hào)通路產(chǎn)生多種細(xì)胞毒性，達(dá)到抗腫瘤的目的［9］。試驗(yàn)表明［10-12］阿帕替尼可顯著延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，提高DCR。然而，TACE聯(lián)合口服阿帕替尼應(yīng)用于肝癌患者的療效尚缺乏報(bào)道。本研究收集TACE聯(lián)合口服阿帕替尼的21例患者進(jìn)行初步報(bào)道。

研究發(fā)現(xiàn)，TACE后聯(lián)合阿帕替尼250 mg治療1個(gè)療程后，腫瘤內(nèi)壞死組織增多，腫瘤負(fù)荷明顯縮小，表明阿帕替尼抗腫瘤血管生成具有明顯的療效。Ⅱ期臨床前數(shù)據(jù)顯示［13］，阿帕替尼可有效抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移并阻礙血管生成。同時(shí)，有研究顯示［14］，單獨(dú)應(yīng)用阿帕替尼能明顯抑制VEGF-2的下游表皮因子受體生成從而阻止血管新生，并且明顯優(yōu)于其他抗血管生成藥物，有效率為49.0%vs.33.5%。Zhang等［15］研究表明阿帕替尼可以有效抑制血管增殖、組織血管遷移，為本研究提供了理論依據(jù)。

本研究的療效隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合阿帕替尼的21例患者首次治療后，CR為3例（14.3%），PR為6例（28.6%），SD為5例（23.8%）。聯(lián)合治療效果較好，其中DCR為61.9%，ORR為38.1%。但也有部分患者療效欠佳，其中PD為2例（9.5%）。DCR明顯高于Kuzuya等［16］研究關(guān)于索拉菲尼治療中晚期HCC33.3%的有效率。同時(shí)，本研究中伴有門靜脈轉(zhuǎn)移的患者，在行聯(lián)合治療后，其門靜脈瘤栓壞死，血流恢復(fù)。既往研究表明［17］HCC合并門脈癌栓是臨床治療上面臨的一道難題，單一模式治療效果均不理想，總體療效差，不僅引起腫瘤細(xì)胞的肝內(nèi)播散，還導(dǎo)致病情快速進(jìn)展、肝功能惡化，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。TACE聯(lián)合口服阿帕替尼為治療HCC合并門脈癌栓的患者提供了新的治療選擇。

本研究關(guān)于藥物不良反應(yīng)的觀察中發(fā)現(xiàn)：21例患者中17例出現(xiàn)乏力，其中10例（47.6%）為Ⅰ度，7例（33.3%）為Ⅱ度，無(wú)患者出現(xiàn)重度乏力；14例（66.7%）出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，其中手足綜合證4例（19.0%），上述不良反應(yīng)多數(shù)不影響正?；顒?dòng)，說(shuō)明口服阿帕替尼不良反應(yīng)輕，多數(shù)患者可以耐受。此外，1例（4.8%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉，3例（14.3%）出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級(jí)高血壓，1例（4.8%）出現(xiàn)中度蛋白尿，影響日常生活，但經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)，并繼續(xù)阿帕替尼治療；1例（4.8%）出現(xiàn)不可控制的高血壓、重度蛋白尿等重度不良反應(yīng)，中途停用阿帕替尼并經(jīng)?？浦委熀螅^續(xù)服用阿帕替尼。臨床治療中應(yīng)注意觀察不穩(wěn)定性心絞痛等不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥，并于?？浦委?，以免造成致命性危害。本研究建議既往有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或心絞痛等心臟疾病病史的患者，謹(jǐn)慎口服阿帕替尼等抗血管生成藥物，以免影響因心臟缺血引起的代償性側(cè)枝循環(huán)建立，從而造成嚴(yán)重后果。

本研究結(jié)果提示，患者的不良反應(yīng)程度可能與療效正相關(guān)。21例患者中，3例CR及6例患者口服阿帕替尼治療后1～3 d即出現(xiàn)乏力、手足綜合征、高血壓等不良反應(yīng)：其反應(yīng)程度高于平均水平，經(jīng)對(duì)癥治療后可耐受的患者，治療1個(gè)療程后復(fù)查甲胎蛋白較前明顯降低；腹部CT顯示：所有靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化消失，腫瘤液化壞死明顯或所有目標(biāo)病灶的長(zhǎng)徑總和減少≥30%以上。2例PD患者中，1例患者無(wú)任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，復(fù)查甲胎蛋白較前明顯增高＞2 000 ng/mL。本研究發(fā)現(xiàn)，停用阿帕替尼治療后，較未口服阿帕替尼治療前，病灶增多，惡化加重，腫瘤控制不理想。2例PD患者中，1例患者口服阿帕替尼2周后出現(xiàn)胸悶氣短，呼吸困難，患者自行停藥，再次復(fù)查腹部CT顯示腫瘤靶病灶增大，病灶數(shù)量增多。其余4例中途停藥的患者，再次復(fù)查腹部CT較服藥前病灶均有不同程度增大。經(jīng)過(guò)1個(gè)療程的觀察，口服阿帕替尼普遍出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、手足綜合征等不良反應(yīng)，有些患者甚至可出現(xiàn)不能耐受等情況。經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為口服阿帕替尼初始劑量為250 mg/d，患者可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)可獲得較理想的治療效果，且依從性好。若患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)、肝腎功能在口服藥物期間出現(xiàn)嚴(yán)重的損害，或腫瘤標(biāo)志物持續(xù)上升等情況，口服阿帕替尼可下調(diào)劑量至125 mg/d；若無(wú)不良反應(yīng)或復(fù)查患者病灶持續(xù)增長(zhǎng)等情況出現(xiàn)，可根據(jù)患者一般情況及肝腎功能上調(diào)劑量至125 mg/d。阿帕替尼服用期間出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，可能與阿帕替尼抑制全身微小血管新生有關(guān)。

綜上所述，抗血管生成靶向藥物可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生。本研究中TACE聯(lián)合口服阿帕替尼對(duì)中晚期HCC的治療近期療效較好。有望提高TACE治療中晚期HCC的療效，降低患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷，提高患者帶瘤生存質(zhì)量。但由于本研究臨床樣本較少，隨訪時(shí)間較短，遠(yuǎn)期治療的安全性、有效性及生存期仍需大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2017-03-30收稿）

（2017-07-08修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：孫喜佳）

Therapeutic effect of transarterial chemoembolization combined with apatinib on patients with advanced hepatocellular carcinoma

Zeran YANG,Tianhao SU,Jian'an YU,Guang CHEN,Guowen XIAO,Long JIN

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.816

Correspondence:Long JIN;E-mail:longerg@hotmail.com

Department of Interventional Radiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100032,China

金龍 longerg@hotmail.com

楊澤冉 專業(yè)方向?yàn)榉派浣槿雽W(xué)。

E-mail：279790943@qq.com