歐米加-3酸乙酯腸溶軟膠囊制備處方與工藝研究

蘇藝杰，蘇 斌，林福祥，陳俊成，鐘 鳴，葛尚英

（力品藥業(yè)（廈門）有限公司，福建 廈門 361027）

歐米加-3酸乙酯腸溶軟膠囊制備處方與工藝研究

蘇藝杰，蘇 斌，林福祥，陳俊成，鐘 鳴，葛尚英

（力品藥業(yè)（廈門）有限公司，福建 廈門 361027）

歐米加-3酸乙酯[1]具有調(diào)節(jié)脂類代謝，能預防心血管疾病、冠心病的功效，其帶有魚腥味，影響口感，易被氧化，將歐米加-3酸乙酯產(chǎn)品制成腸溶軟膠囊產(chǎn)品，就可以有效避免歐米加-3酸乙酯在胃中釋放而導致的異味和降解問題，提高了生物利用度。腸溶軟膠囊[2]通常采用甲醛浸泡法和包衣法[3]。本文以歐米加-3酸乙酯為內(nèi)容物，對兩種腸溶膠囊的制備工藝進行了探討。

歐米加-3酸乙酯；腸溶軟膠囊；甲醛浸泡；腸溶包衣

歐米加-3酸乙酯可以降低血清甘油三酸酯，增加血清HDL-膽固醇，降低收縮壓、舒張壓和脈率，同時降低血液凝血因子Ⅶ-磷脂復合體活性，具有調(diào)節(jié)脂類代謝，能預防心血管疾病、冠心病的功效，且易于耐受，沒有任何嚴重的副作用[4]。歐米加-3酸乙酯在常溫下呈液態(tài)，帶有魚腥味，影響口感，且其主要成分二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic Acid，EPA）和二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid，DHA）[5]中含有多個雙鍵，對光、熱和氧氣極為敏感，通常需要低溫、密封和避光保存，大大限制了其應用。市面上的歐米加-3酸乙酯產(chǎn)品多是將其包裹在軟膠囊內(nèi)，以掩蓋氣味，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。傳統(tǒng)的軟膠囊是胃溶型的，口服后在胃中破裂，軟膠囊中的歐米加-3酸乙酯將釋放出來，引起胃部不適，惡心，嗝油等上消化道癥狀而影響消費者的順從性，而且，胃部的酸性環(huán)境會引起歐米加-3酸乙酯發(fā)生降解，造成有效活性成分的缺失[6]。將歐米加-3酸乙酯產(chǎn)品制成腸溶軟膠囊產(chǎn)品，就可以有效避免歐米加-3酸乙酯在胃中釋放而導致的異味和降解問題，提高了生物利用度[7]。

軟膠囊膠皮主要由明膠、甘油、水組成，還可以加入遮光劑，防腐劑等。腸溶軟膠囊通常采用甲醛浸泡法和包衣法。甲醛浸泡法是利用明膠[8]和醛基發(fā)生胺縮醛反應，失去胺基，從而失去了在酸中的溶解能力，而明膠中仍保留有羧基，使它能夠溶解于堿性環(huán)境，進而使軟膠囊具備了腸溶性。包衣法是在軟膠囊的表面包裹一層腸溶性衣膜，使軟膠囊具備了腸溶的特性。然而軟膠囊對濕、熱敏感，受力易變形，包衣過程中，進風溫度、濕度的變化，以及機械壓力，都可能引起軟膠囊軟化粘連，而且，軟膠囊表面光滑易損，附著力低，包衣容易發(fā)生衣膜不連續(xù)[9]，嚴重時可能發(fā)生包衣破裂或剝落的情況，很難形成一個完整的粘附腸溶包衣，因此軟膠囊包衣技術要求高。

本文以歐米加-3酸乙酯為內(nèi)容物，對兩種腸溶膠囊的制備工藝進行了探討。

1 儀器與材料

1.1 實驗儀器

全自動軟膠囊機（北京中天匯通科技有限公司）；水浴式化膠罐（北京中天匯通科技有限公司）；定型預干干燥機（北京中天匯通科技有限公司）；包衣鍋（溫州市健牌藥業(yè)機械制造有限公司）；冷水機組（澳大利亞科姆森集團）；配液罐（北京中天匯通科技有限公司）。

1.2 實驗材料

藥用明膠（包頭東寶生物技術股份有限公司）；甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)有限公司）；輕質(zhì)液體石蠟（吉林市吉化江城油脂化工有限責任公司）；甲醛（西隴化工股份有限公司）尤特奇L100-55（德國羅姆）；尤特奇NE30D（德國羅姆）；檸檬酸三乙酯（蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司）。

2 方法與結果

2.1 甲醛浸泡法

2.1.1 甲醛濃度的考察

分別用甲醛濃度為0.5%，1%，3%，5%對歐米加-3酸乙酯軟膠囊進行浸泡，采用崩解儀分別在人工胃液、人工腸液中測定軟膠囊的崩解時限。從結果可以看出，當甲醛濃度為0.5%，1%時，軟膠囊在酸中崩解時限小于2小時，不符合腸溶標準。當甲醛濃度為3%時，符合腸溶標準。當甲醛濃度為5%時，軟膠囊在人工腸溶液中溶出超過30 min，不符合腸溶標準。因此選擇甲醛溶液濃度為3%。見表1。

表1 不同甲醛濃度制備腸溶軟膠囊崩解情況

2.1.2 浸泡時間的考察

將歐米加-3酸乙酯軟膠囊浸泡在3%甲醛中，分別浸泡0.5 h，1 h，2 h，4 h。采用崩解儀分別在人工胃液、人工腸液中測定軟膠囊的崩解時限。從結果可以看出，當浸泡時間為0.5 h，軟膠囊在酸中崩解時限小于2 h，不符合腸溶標準。當浸泡時間為1 h，2 h，3 h，符合腸溶標準。浸泡時間對崩解的影響不大，但是浸泡時間越長，膠皮越軟，從浸泡后膠皮的外形和彈性來考慮，選擇1 h。見表2。

表2 不同甲醛浸泡時間制備腸溶軟膠囊崩解情況

2.1.3 攪拌速度

將歐米加-3酸乙酯軟膠囊浸泡在3%甲醛中1小時，浸泡過程中攪拌速度分別0 rpm，50 rpm，100 rpm，200 rpm，采用崩解儀分別在人工胃液、人工腸液中測定軟膠囊的崩解時限。攪拌速度對膠皮崩解時間影響不大。見表3。

表3 不同攪拌速度制備腸溶軟膠囊崩解情況

2.1.4 腸溶軟膠囊制備

將歐米加-3酸乙酯軟膠囊浸泡在3%甲醛中1小時，浸泡過程的攪拌速度為100 rpm。將所得的歐米加-3酸乙酯腸溶軟膠囊置于酸中。按照中國藥典2015年版對腸溶制劑的相關規(guī)定，采用崩解儀測試制品的腸溶性能。腸溶包衣軟膠囊于pH1.2鹽酸900 ml中放置2 h，無破裂和明顯變形，隨后轉(zhuǎn)入pH6.8磷酸緩沖液（PBS）900 ml中，30 min內(nèi)完全溶解。

2.2 包衣法

2.2.1 包衣材料篩選

薄膜拉伸率可以反映包衣膜可塑性的重要指標。軟膠囊表面光滑易損，附著力低，包衣容易發(fā)生衣膜不連續(xù)，嚴重時可能發(fā)生包衣破裂或剝落的情況。本文選擇Eudragit作為腸溶包衣材料，Eudragit有E、L、S、RL和RS等多種型號，其中Eudragit L100D-55為pH依賴型的腸溶包衣膜，具有在酸中不溶，在pH5.5以上的堿中快速溶解的特性，但其拉伸率不高，成膜性不高。Eudragit NE30D雖是非pH依賴型的包衣膜，但其拉伸率好，成膜性高。因此，采用EudragitL100D-55和Eudragit NE30D作為混合包衣材料進行軟膠囊腸溶包衣，使其具有腸溶的效果，而又能在光滑的軟膠囊表面形成連續(xù)的包衣。

配制不同的Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D混合包衣液（質(zhì)量比分別為10：0、9：1、8：2、7：3、6：4、5：5及0：10），將不同比例的混合包衣液均勻平鋪于涂有聚四氟乙烯薄膜的平面玻璃板上，室溫干燥數(shù)日，形成干燥透明的薄膜。將薄膜剝下，40℃干燥24 h。選擇厚500 μm、寬5 mm、長50 mm的樣品，照“ISO527-3：1995”的規(guī)定測定（23℃、相對濕度50%），并按下式計算薄膜拉伸率。見表4。

薄膜拉伸率（%）=（斷裂時樣品長度－樣品原始長度）/樣品原始長度×100%

從結果可以看出，混合包衣膜的拉伸率隨Eudragit NE30D比例的增加而增大。為了兼顧腸溶性和包衣膜的連續(xù)性，選擇Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D混合包衣液比例為5：5。見表4。

表4 不同包衣材料比例所制衣膜拉伸率

2.2.2 增塑劑用量研究

增塑劑能插入聚合物鏈間，削弱大分子鏈間相互聚焦，破壞大分子鏈間形成的交聯(lián)結點，從而使聚合物骨架延展和軟化，減少張力，降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg），促進成膜。參照尤特奇手冊中增塑劑首選檸檬酸三乙酯，以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例為5：5作為包衣材料，考察10%，20%，30%，40%增塑劑對包衣效果的影響。見表5。

從結果可以看出，30%的增塑劑用量，包衣過程軟膠囊沒有發(fā)生粘連情況，包衣膜完整。

表5 不同增塑劑用量包衣效果

2.2.3 包衣增重量

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例為5：5作為包衣材料，以30%檸檬酸三乙酯作為增塑劑，對軟膠囊進行包衣，使軟膠囊增量的質(zhì)量分數(shù)為3%、5%、7%、10%，采用崩解儀分別在人工胃液、人工腸液中測定軟膠囊的崩解時限，考察軟膠囊的腸溶效果[10]。

從結果可以看出，包衣增重3%時，軟膠囊在酸中崩解時限小于2h，不符合腸溶標準。當包衣增重為5%，7%，10%時，軟膠囊在酸中崩解時限大于2 h，在堿中崩解小于30分鐘，符合腸溶標準。見表6。

表6 不同包衣增重制備腸溶軟膠囊崩解情況

2.2.4 霧化壓力篩選

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例為5：5作為包衣材料，以30%檸檬酸三乙酯作為增塑劑，分別采用霧化壓力1bar，2bar，3bar，4bar對軟膠囊進行包衣，使軟膠囊增量的質(zhì)量分數(shù)為5%。從結果可以看出，選擇霧化壓力4bar最佳。見表7。

表7 不同霧化壓力包衣效果

2.2.5 包衣鍋溫度篩選

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例為5：5作為包衣材料，以30%檸檬酸三乙酯作為增塑劑，采用霧化壓力4bar，分別使物料溫度為25℃，30℃，35℃，40℃，對軟膠囊進行包衣，使軟膠囊增量的質(zhì)量分數(shù)為5%。從結果可以看出，選擇物料溫度30℃以下最佳。

表8 不同物料溫度包衣效果

2.2.6 腸溶軟膠囊制備

以Eudragit L100D-55和Eudragit NE30D比例為5：5作為包衣材料，以30%檸檬酸三乙酯作為增塑劑，采用霧化壓力4bar，使物料溫度為30℃對軟膠囊進行包衣，使軟膠囊增量的質(zhì)量分數(shù)為5%。將所得的歐米加-3酸乙酯腸溶軟膠囊置于酸中。按照中國藥典2015年版對腸溶制劑的相關規(guī)定，采用崩解儀測試制品的腸溶性能。腸溶包衣軟膠囊于pH1.2鹽酸900 ml中放置2 h，無破裂和明顯變形，隨后轉(zhuǎn)入pH6.8磷酸緩沖液（PBS）900 ml中，30 min內(nèi)完全溶解[11]。

3 討 論

本文討論的兩種腸溶軟膠囊的制劑方法，制備工藝重現(xiàn)性好、操作簡單、有很高的開發(fā)前景。甲醛浸泡法采用的甲醛濃度越高，浸泡時間越久，軟膠囊腸溶性越快，攪拌時間對甲醛浸泡法制備的腸溶軟膠囊影響不大[12]。包衣法通過Eudragit L100D-55來保持軟膠囊的腸溶特性，通過Eudragit NE30D[13]來保持包衣膜的連續(xù)完整性，通過調(diào)整增塑劑[14]用量，霧化壓力，包衣溫度等參數(shù)，所制備的腸溶軟膠囊具有良好的腸溶特性[15]。

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本文編輯：吳宏艷

R283.65

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ISSN.2095-6681.2017.13.137.02