乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)與18F-FD G PET-CTSUVmax的相關(guān)性研究

李雯，馮彥林

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 佛山 528000）

乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)與18F-FD G PET-CTSUVmax的相關(guān)性研究

李雯，馮彥林

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，廣東 佛山 528000）

目的 比較乳腺癌新輔助化療18F-FDG正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）、第一療程化療后SUVmax變化率（⊿SUVmax1%）、第二療程化療后SUVmax變化率（⊿SUVmax2%）與雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、表皮生長因子受體-2（HER-2）、Ki-67、p53表達的關(guān)系，探討乳腺癌新輔助化療中氟代脫氧葡萄糖（FDG）代謝與乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)的內(nèi)在聯(lián)系。方法 完成新輔助化療前18F-FDG PET-CT患者211例，完成第1次化療后PET-CT患者49例，完成第2次化療后PET-CT患者49例，測量每次的SUVmax并計算其變化率，在新輔助化療前取乳腺腫瘤組織進行ER、PR、HER-2、Ki-67及p53免疫組織化學(xué)法檢查。結(jié)果 ER表達陰性組的SUVmax高于ER表達陽性組（P＜0.05）。PR表達陰性組的SUVmax高于PR表達陽性組（P＜0.05）。PR表達陰性組的⊿SUVmax2%高于PR表達陽性組（P＜0.05）。Ki-67表達陽性組的SUVmax、⊿SUVmax2%高于Ki-67表達陰性組（P＜0.05）。結(jié)論 ER、PR陰性患者FDG代謝要高于ER、PR表達陽性患者。PR陰性患者⊿SUVmax2%高于PR陽性患者，提示PR陰性患者對化療更敏感。Ki-67陽性的患者SUVmax高于Ki-67陰性患者，提示FDG代謝能一定程度反映乳腺癌的增殖活躍程度。Ki-67陽性的患者有較高的⊿SUVmax2%，提示Ki-67陽性患者對化療更加敏感。

18F-FDG PET-CT；雌激素受體；孕激素受體；表皮生長因子受體-2；Ki-67

Abstract:Objective To explore the intrinsic links between FDG uptake in neoadjuvant chemotherapy and molecular biological markers of breast cancer.Methods In this study,211 patients with newly-diagnosed breast cancer completed18F-FDG PET-CT before neoadjuvant chemotherapy,49 cases completed PET-CT after the first course of neoadjuvant chemotherapy,49 cases cases completed PET-CT after the second course of neoadjuvant chemotherapy.SUVmaxwas measured everytime and the rate of change was calculated.Before neoadjuvantchemotherapy,breastcancertissueswere taken forER,PR,HER-2,Ki-67 and p53 immumohistochemical examination.The correlations of SUVmax,⊿SUVmax1% and⊿SUVmax2% with the expressions of ER,PR,HER-2,Ki-67 and p53 in breast cancer were analyzed.Results SUVmaxin the ER-negative group was significantly higher than that in the ER-positive group (P＜0.05).SUVmaxin the PR-negative group was significantly higher than that in the PR-positive group (P＜0.05).⊿SUVmax2%in the PR-negative group was higher than that in the PR-positive group (P＜0.05).SUVmaxand⊿SUVmax2%in the Ki-67-positive group were higher than those in the Ki-67-negative group (P＜0.05).Conclusions FDG metabolism in ER and PR negative patients is higher than that in ER and PR positive patients.⊿SUVmax2%in PR negative patients is higher than that in PR positive patients,suggesting that PR negative patients are more sensitive to neoadjuvant chemotherapy.SUVmaxof Ki-67 positive patients is higher than that of Ki-67 negative patietns,suggesting FDG metabolism may reflect the proliferative degree of breat cancer.Ki-67 positive patients have a higher⊿SUVmax2%,which means Ki-67 positive patients are more sensitive to neoadjuvant chemotherapy.

Keywords:18F-FDG PET-CT;estrogen receptor;progestogen receptor;human epidermal growth factor receptor-2;Ki-67

乳腺癌是一種生物學(xué)特征高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，研究表明，雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestogen receptor，PR）、表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、Ki-67、p53 等與乳腺癌新輔助化療療效相關(guān)[1-5]，為乳腺癌的個體化治療提供參考。與此同時，18F-FDG正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）在早期預(yù)測乳腺癌的新輔助化療臨床療效及病理反應(yīng)上具有獨特的優(yōu)勢[6-8]。本研究通過對化療前及化療早期進行PET-CT，探索氟代脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，F(xiàn)DG）攝取與 ER、PR、HER-2、p53及Ki-67的表達的內(nèi)在聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2009年3月-2013年11月在廣東省佛山市第一人民醫(yī)院經(jīng)病理診斷的初治乳腺癌患者211例。排除原發(fā)性炎性乳腺癌、乳腺轉(zhuǎn)移癌患者。所有患者為女性；年齡29～74歲，中位年齡50歲。所有患者在本院完成新輔助化療、手術(shù)及PET-CT顯像。完成新輔助化療前18F-FDG PET-CT患者211例，完成第1次化療后PET-CT患者49例，完成第2次化療后PET-CT患者49例。TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期89例，Ⅲ期105例，其中采用TEC方案的患者134例，CEF方案49例，TCH方案28例。所有患者根據(jù)具體情況行3～6個療程的新輔助化療。

1.2 ER、PR、H ER-2、p53及Ki-67的檢測方法

所有活檢標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋切片、脫蠟、脫水，蘇木精-伊紅染色法染色及Envision兩步法免疫組織化學(xué)法染色，使用光學(xué)顯微鏡觀察。

ER、PR的表達以細(xì)胞膜及細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色或棕色顆粒的細(xì)胞作為陽性細(xì)胞，染色后陽性細(xì)胞≥1%為ER、PR陽性，＜1%為ER、PR陰性[9]。HER-2染色則根據(jù)細(xì)胞膜的染色狀況：無著色或＜10%腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜著色為（-），＞10%腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜著色為（+），＞10%腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整的細(xì)胞膜著色為（++），＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強的、完整的細(xì)胞膜著色為（+++）；將 HER-2（-）（+）稱為陰性，HER-2（++）稱為陽性；如果出現(xiàn)HER-2（+++）應(yīng)行 Fish 方法再次檢測，如 Fish（+）稱為HER-2陽性，否則為陰性。以胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒視為Ki-67陽性，血管內(nèi)皮陽性細(xì)胞不計在內(nèi)。Ki-

67的陽性細(xì)胞比例≥10%為高表達，＜10%為低表達。以細(xì)胞膜及細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色或棕色顆粒的細(xì)胞作為p53陽性。

1.3 18F-FDGPET-CT

1.3.1 掃描方法 采用美國Philips公司GEMINI型PET-CT顯像儀，18F-FDG由中國原子能科學(xué)研究院廣州市同位素中心提供，放化純度95%。所有受檢者肘靜脈注射5.18 MBq/kg18F-FDG，平靜休息60 min后行 PET-CT。CT 掃描參數(shù)：120 kV，130 mAs，螺距1.0，層厚6.5 mm。PET成像采用3D采集模式，3 min/床位，數(shù)據(jù)經(jīng)Ramla 3D方法獲得衰減校正圖像。

1.3.2 最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值計算及圖像分析PET-CT圖像由2位有豐富診斷經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨立診斷分析。最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standard uptake value，SUVmax）通過沿病灶邊緣勾畫感興趣區(qū)后由工作站自動計算得出。

⊿SUVmax1%=（新輔助化療前病灶的SUVmax-第1療程結(jié)束后病灶的SUVmax）/新輔助化療前病灶的SUVmax。

⊿SUVmax2%=（新輔助化療前病灶的SUVmax-第2療程結(jié)束后病灶的SUVmax）/新輔助化療前病灶的SUVmax。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

ER表達陰性組的SUVmax高于ER表達陽性組（P＜0.05）。ER表達陰性組的⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%與ER表達陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。PR表達陰性組的SUVmax高于PR表達陽性組（P＜0.05）。PR表達陰性組的⊿SUVmax2%高于PR表達陽性組（P＜0.05）。PR表達陰性組的⊿SUVmax1%與PR表達陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。HER-2表達陰性組的SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%與HER-2表達陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Ki-67表達陽性組的SUVmax高于Ki-67表達陰性組（P＜0.05）。Ki-67表達陽性組的⊿SUVmax2%高于Ki-67表達陰性組（P＜0.05）。Ki-67表達陰性組的⊿SUVmax1%與Ki-67表達陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。p53表達陰性組的SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%與p53表達陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見附表和圖1、2。

附表 SU Vmax、⊿SU Vmax1% 、⊿SU Vmax2% 與 ER、PR、H ER-2、Ki-67、p53 表達的相關(guān)性 （±s）

附表 SU Vmax、⊿SU Vmax1% 、⊿SU Vmax2% 與 ER、PR、H ER-2、Ki-67、p53 表達的相關(guān)性 （±s）

指標(biāo) ER PR HER-2陰性 陰性 陰性SUVmax 9.50±5.20 0.000 9.10±5.00 0.001 7.30±4.70⊿SUVmax1% 0.39±0.24 0.589 0.43±0.23 0.796 0.41±0.21⊿SUVmax2% 0.61±0.23 0.123 0.61±0.20 0.026 0.49±0.21陽性 t值6.80±4.30 3.405 0.41±0.21 0.260 0.47±0.20 2.300指標(biāo) HER-2 Ki-67 p53陽性 陰性 陰性 P值SUVmax 8.10±4.60 5.80±3.80 0.000 7.20±4.50 0.561⊿SUVmax1% 0.43±0.22 0.39±0.20 0.440 0.41±0.25 0.920⊿SUVmax2% 0.58±0.19 0.46±0.18 0.022 0.51±0.24 0.594陽性 t值6.80±4.20 3.901 0.43±0.21 0.544 0.50±0.19 1.571P值P值P值1.233 0.219 0.339 0.736 1.502 0.140t值 P值 陽性 t值8.50±4.80 4.592 0.44±0.23 0.266 0.59±0.21 2.364陽性 t值7.60±4.70 0.583 0.41±0.21 0.101 0.54±0.20 0.537

圖1 典型病例

圖2 ER、PR、Ki-67、H ER-2及p65在乳腺癌組織中的表達 （免疫組織化學(xué)法×200）

3 討論

18F-FDG是葡萄糖的類似物，能反映體內(nèi)葡萄糖的利用情況，通過觀察組織中腫瘤攝取FDG的濃度，反映惡性腫瘤細(xì)胞攝取外源性葡萄糖的能力。FDG的攝取能力則主要反映惡性腫瘤細(xì)胞的數(shù)量。同時，腫瘤的微血管密度和腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)也與FDG攝取能力密切相關(guān)[10]。乳腺癌FDG的代謝建立在腫瘤組織學(xué)及生物學(xué)特性上。有研究報道，浸潤性導(dǎo)管癌的FDG代謝較浸潤性小葉癌高，導(dǎo)管原位癌的FDG代謝一般較低[11]。FDG的代謝強度與乳腺癌分級、Ki67的表達相關(guān)[12]。最近，一些大樣本量的研究指出，ER陰性的乳腺癌患者其SUV較高[13]。絕大多數(shù)研究者未發(fā)現(xiàn)FDG攝取與HER-2表達的相關(guān)性[14]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ER、PR陰性患者的SUVmax要高于ER、PR陽性患者，PR陰性患者⊿SUVmax2%下降率高于PR陽性患者。體外實驗研究表明，ER陰性的腫瘤細(xì)胞對化療尤為敏感，原因可能是ER陰性的腫瘤分化差，增殖活躍[15]。而增殖活躍的腫瘤細(xì)胞需要的能量越多，攝取18F-FDG越多，SUVmax值越大，且增殖活躍的腫瘤細(xì)胞對化療更為敏感。有研究表明，⊿SUVmax2%能夠預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效，因此PR陰性患者對化療更敏感[6]。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達陽性組的SUVmax高于Ki-67表達陰性組，Ki-67表達陽性組的⊿SUVmax2%下降率高于Ki-67表達陰性組。Ki-67的表達可反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，Ki-67指數(shù)的高低提示腫瘤組織中增殖期細(xì)胞的數(shù)量，增殖活躍需要的能量越多，而SUVmax反映腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的代謝率，因此Ki-67與SUVmax有相關(guān)性。溫廣華等[16]提出Ki-67的表達與SUV相關(guān)，Ki-67高表達者SUV也高，本研究也進一步證實該結(jié)論。相關(guān)文獻報道，Ki-67高表達者對化療更加敏感[4]。在本實驗結(jié)果中Ki-67高表達組的⊿SUVmax2%下降率較高，同樣證實該結(jié)論。在筆者的研究中，HER-2、p53的表達率與SUVmax、⊿SUVmax1%、⊿SUVmax2%無相關(guān)性。其原因可能是乳腺癌的異質(zhì)性，相同病理類型的乳腺癌內(nèi)部糖代謝也有可能不同，HER-2、p53的表達無法充分解釋18F-FDG的攝取。

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（童穎丹 編輯）

Correlations of18F-FDG PET-CT SUVmaxwith molecular biological markers of breast cancer

Wen Li,Yan-lin Feng
(Department of Nuclear Medicine,the First People's Hospital of Foshan,Foshan,Guangdong 528000,China)

R737.9

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.23.009

1005-8982（2017）23-0047-05

2016-09-06

馮彥林，E-mail：fylin@fsyyy.com；Tel：0757-83162288