膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究

汪星 范祎 於裕福

·論著·

膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床研究

汪星 范祎 於裕福

目的分析膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床效果。方法非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)病人98 例，將98例病人隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各49例。對(duì)照組病人采用絲裂霉素膀胱灌注治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同期應(yīng)用深部熱療。比較兩組病人復(fù)發(fā)率及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果研究組6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、15個(gè)月、18個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，對(duì)照組分別為10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組病人膀胱刺激癥狀、血尿、尿道狹窄、泌尿系感染發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療可降低非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，且不會(huì)增加治療本身所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌； 熱療； 復(fù)發(fā)

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)多采用膀胱內(nèi)藥物灌注，但復(fù)發(fā)率仍較高。有研究顯示，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of the bladder tumor，TURBT)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50.0%以上，少數(shù)病人出現(xiàn)進(jìn)展[1-2]。熱療作為化療的增效手段被逐漸用于臨床治療中。我們采用膀胱灌注化療聯(lián)合同期深部熱療治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后病人，取得了較好的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2013年1月～2014年6月確診并行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)病人98例，男52例，女46例；年齡38～ 65 歲，平均年齡(53.6±8.3)歲。所有病人均行病理檢查確診為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，且均為初治病人。將入選病人隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各49例。兩組病人病例數(shù)、性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

對(duì)照組病人應(yīng)用絲裂霉素行膀胱灌注化療。灌注前囑病人排空膀胱，在無(wú)菌操作下經(jīng)尿道插入F14導(dǎo)尿管，將絲裂霉素30 mg+0.9%氯化鈉注射液40 ml中，通過(guò)導(dǎo)尿管緩慢注入膀胱后拔除尿管，指導(dǎo)病人每15分鐘改變1次體位，通過(guò)仰、俯、左側(cè)及右側(cè)臥位，讓藥液在膀胱內(nèi)充分接觸膀胱內(nèi)黏膜組織，灌注液在膀胱內(nèi)保留時(shí)間60分鐘。術(shù)后24小時(shí)內(nèi)行膀胱灌注化療，每周1次，共8周，以后每月1次，共1年。研究組病人采用絲裂霉素膀胱內(nèi)灌注化療聯(lián)合同期深部熱療。病人TURBT術(shù)后24小時(shí)開(kāi)始給予MMC 30 mg+0.9%氯化鈉溶液40 ml灌注同時(shí)行膀胱深部照射60分鐘，療程同對(duì)照組。采用BSD2000熱療系統(tǒng)，溫度控制范圍(43±1)℃。

隨訪：每3個(gè)月隨訪1次，隨訪時(shí)間1.5年。做膀胱鏡和尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行膀胱黏膜活檢，觀察腫瘤復(fù)發(fā)、生存情況和不良反應(yīng)。不良反應(yīng)包括膀胱刺激癥狀、血尿、泌尿系感染、尿道狹窄、消化道反應(yīng)。比較兩組病人治療中及治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例(百分率)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組病人一般情況比較

表2 兩組不同時(shí)間首次復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表3 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

結(jié) 果

1.兩組病人復(fù)發(fā)率比較：研究組病人6個(gè)月復(fù)發(fā)2例，9個(gè)月復(fù)發(fā)3例，12月復(fù)發(fā)5例，15月復(fù)發(fā)5例，18個(gè)月復(fù)發(fā)7例。研究組6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、15個(gè)月、18個(gè)月復(fù)發(fā)率分別為4.08%、6.12%、10.20%、10.20%和14.29%，對(duì)照組分別為10.20%、12.24%、18.37%、20.41%和24.50%。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.不良反應(yīng)：兩組均無(wú)失訪病人。研究組的膀胱刺激癥狀、肉眼血尿、泌尿系感染、尿道狹窄、消化道反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為36.73%、16.33%、22.45%、6.12%和 6.12% ；對(duì)照組分別為34.69%、18.37%、20.40%、6.12%和4.08%，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

討 論

NMIBC主要是指腫瘤局限于上皮層和固有層，約占初發(fā)膀胱腫瘤的75.0%，可分成高危、中危和低危3類(lèi)。不同風(fēng)險(xiǎn)病人的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)不同。低危NMIBC(原發(fā)、單發(fā)、Ta，G1或低級(jí)別、腫瘤直徑<3 cm、無(wú)CIM)經(jīng)TURBT治療后1年和5年的復(fù)發(fā)率分別為15.0%和31.0%，1年和5年的進(jìn)展率分別為0.2%和0.8%；高危NMIBC(T1期腫瘤、G3腫瘤、CIS、多發(fā)復(fù)發(fā)和直徑>3 cm的Ta，G1-2腫瘤) 1年和5年的復(fù)發(fā)率分別為61.0%和78.0%，1年和5年的進(jìn)展率分別為5.0%～17.0%和17.0%～ 45.0%；中危NMIBC(介于高危和低危之間的膀胱 癌)1年和5年的復(fù)發(fā)率分別為24.0%～ 38.0%和46.0%～62.0%，1年和5年的進(jìn)展率分別為1.0%和6.0%[3]。依據(jù)膀胱癌侵犯黏膜固有層的深度又可將T1腫瘤分為T(mén)1a、T1b和T1c3個(gè)亞型，這三亞型的預(yù)后不同，從T1a～T1c預(yù)后逐漸惡化[4]。

目前，對(duì)于NMIBC的主要治療手段為T(mén)URBT，但單純TURBT不能解決術(shù)后高復(fù)發(fā)和進(jìn)展[5]。NMIBC病人行TURBT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)行膀胱灌注治療可使腫瘤復(fù)發(fā)率降低約30.0%[6]。有研究顯示，對(duì)于中危及高危的NMIBC，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)即刻膀胱灌注治療后繼續(xù)膀胱灌注化療，可以進(jìn)一步降低其復(fù)發(fā)率。雖然TURBT后NMIBC采用膀胱內(nèi)灌注化療藥物或免疫制劑可減少腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但不能防止復(fù)發(fā)和進(jìn)展，仍有部分病人經(jīng)過(guò)以上治療后很快復(fù)發(fā)[2，7]。目前，膀胱熱療已被應(yīng)用于增強(qiáng)膀胱灌注作用，并可進(jìn)一步降低其復(fù)發(fā)率[8]。

熱療是在傳統(tǒng)手術(shù)、放療和化療基礎(chǔ)上誕生的又一重要治療手段。報(bào)道認(rèn)為，熱化(chemophperthermia，c-HT)有助于提高NMIB術(shù)后的療效[9]。灌注絲裂霉素后，通過(guò)微波照射膀胱尿路上皮，溫度控制在41～44℃，照射時(shí)間40～60分鐘。對(duì)于加熱能夠提高灌注化療效果的解釋為：(1)增加尿路上皮的通透性和血液灌注；(2)高熱對(duì)細(xì)胞也有毒性作用，改變細(xì)胞內(nèi)代謝，損傷DNA，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；(3)高熱能增加膀胱灌注化療的毒性，使藥物更有效。因此，膀胱灌注化療聯(lián)合熱療不但可以直接發(fā)揮抗惡性腫瘤作用，還可極大地增加化療的協(xié)同功效。研究表明，在高溫條件下，藥物在化療中的效果被極大提高，如阿霉素、絲裂霉素C及吉他西賓等[10]。BSD2000型熱療機(jī)采用Sigma60輻射器，是一種環(huán)形陣列聚集式加熱設(shè)備，目前主要應(yīng)用于盆腔腫瘤治療，后來(lái)也應(yīng)用于高風(fēng)險(xiǎn)的非浸潤(rùn)性膀胱癌的治療[11]。本研究結(jié)果顯示，膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療與單純膀胱灌注比較，兩組不良反應(yīng)相似，但腫瘤復(fù)發(fā)率膀胱灌注聯(lián)合深部熱療組明顯低于單純膀胱灌注組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療能夠更有效預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)。兩組病人不良反應(yīng)并無(wú)顯著差異，說(shuō)明深部熱療不會(huì)進(jìn)一步增加膀胱灌注治療的不良反應(yīng)。

NMIBC術(shù)后采取膀胱灌注聯(lián)合同期深部熱療可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，且不增加病人不良反應(yīng)，是一種安全有效方法。

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Clinicalresearchontheimpactsofbladderperfusioncombinedwithdeephyperthermiaonpreventingpostoperativerecurrenceofnon-muscleinvasivebladdercancer

WANGXing，F(xiàn)ANYi，YUYufu.

(DepartmentofUrology，ZhejiangXiaoshanHospital，Hangzhou311200，China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effects of bladder perfusion combined with deep hyperthermia on preventing postoperative recurrence of non-muscle invasive bladder cancer.MethodsChoose 98 patients with NMIBC who were treated with transurethral bladder cancer resection，and randomly divide them into two groups，research group and control group，49 cases in each.Giving MMC bladder perfusion chemotherapy to the control group，and added deep hyperthermia to the research group on the basis of bladder perfusion.Contrast the relapse rates and condition of adverse events during treatment.ResultsThe relapse rates of research group when treatment was continued for 6，9，12，15，18 months were significantly lower than that of control group(4.08% VS 10.20%，6.12% VS 12.24%，10.20% VS 18.37%，10.20% VS 20.41%，14.29% VS 24.50%，allP<0.05).No statistical significance in adverse events between each group was observed(P>0.05).ConclusionMMC bladder perfusion combined with deep hyperthermia therapy has great clinical value，as it can reduce the rates of postoperative recurrence of NMIBC，as well as not increase the AEs of bladder perfusion.

non-muscle invasive bladder cancer; hyperthermia; recurrence

2016-11-29)

(本文編輯：楊澤平)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.09.022

杭州市科委資金資助項(xiàng)目(2013ZJXSYY04)

311200 杭州，浙江蕭山醫(yī)院泌尿外科