系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并敗血癥14例臨床分析

黃瑋，林書典，詹鋒，張延，林璐

(海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科1、內(nèi)分泌科2，海南海口570311)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并敗血癥14例臨床分析

黃瑋1，林書典1，詹鋒1，張延1，林璐2

(海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科1、內(nèi)分泌科2，海南?？?70311)

目的分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并敗血癥的臨床特點(diǎn)。方法選取2013年1月至2016年12月14例患者在海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科住院確診的SLE合并敗血癥，分析其臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果所有患者均表現(xiàn)球蛋白及C3降低，CRP升高；85.71%的患者表現(xiàn)出ESR升高及血白蛋白、淋巴細(xì)胞比例降低；78.57%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蚪档?，71.43%的患者中性粒細(xì)胞比例升高。14例患者中革蘭陽(yáng)性菌有9例，分別是溶血性葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌3例、表皮葡萄球菌2例、糞腸球菌1例、藤黃微球菌1例；革蘭陰性菌有5例，分別為液化沙雷菌1例、醋酸不動(dòng)桿菌1例、銅綠假單胞菌2例和產(chǎn)酸克雷伯菌1例。依據(jù)藥敏結(jié)果，革蘭陽(yáng)性菌建議選擇萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等，革蘭陰性菌建議頭孢哌酮他唑巴坦、左氧氟沙星等。結(jié)論SLE患者合并敗血癥病情兇險(xiǎn)，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒等臨床表現(xiàn)需高度警惕，依據(jù)藥敏選擇合適用藥，注意平衡激素及免疫抑制劑關(guān)系，盡早控制病情。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；敗血癥；臨床特征

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種可累及多器官、多系統(tǒng)的慢性免疫相關(guān)性疾病，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，SLE患者預(yù)后得到了極大的改善[1]。但一項(xiàng)歷時(shí)10年的研究提示，有20%～25%的SLE患者死亡與感染有關(guān)[2]，且多項(xiàng)研究均提示感染成為了SLE的最常見死因[3-5]。敗血癥作為一種嚴(yán)重的血流感染，可引起休克、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、多器官功能衰竭等，病情兇險(xiǎn)，使SLE患者的生存率明顯降低，一項(xiàng)6年的研究提示SLE合并感染中有17%為血流感染，占該研究中SLE患者死因的42%[6]。因此，加強(qiáng)SLE合并敗血癥的認(rèn)識(shí)對(duì)改善SLE患者的預(yù)后十分重要。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2016年12月在海南省人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科住院治療的SLE患者共1 061例，其中共有14例(1.32%)患者診斷SLE合并敗血癥(男/女，4/10)，年齡16～70歲，中位年齡37歲；住院時(shí)間14～47 d，中位時(shí)間21 d；SLE病程(患者首次出現(xiàn)SLE癥狀到此次住院就診時(shí)間)2～144個(gè)月，中位病程18個(gè)月。SLE診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(AmericanCollege of Rheumatology，ACR)1997年SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，依據(jù)臨床表現(xiàn)、血培養(yǎng)結(jié)果診斷敗血癥[8]。

1.2 方法記錄SLE患者的臨床表現(xiàn)包括皮疹，口腔潰瘍，脫發(fā)，關(guān)節(jié)疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)、視力及肌肉損害，心、肺、腎等內(nèi)臟器官受累情況，同時(shí)檢測(cè)患者血、尿常規(guī)，血清補(bǔ)體(C3、C4)，自身抗體等，依據(jù)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)計(jì)分[9]，對(duì)SLE的疾病活動(dòng)做總體評(píng)估。同時(shí)歸納總結(jié)14例SLE合并敗血癥患者體溫、血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比例及淋巴細(xì)胞比例、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白、球蛋白、感染病原菌種類、各類病原菌耐藥情況及抗生素使用有效性。

2 結(jié)果

2.1 SLE患者合并敗血癥臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查情況納入研究的14例SLE合并敗血癥患者均有寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高有41℃，以革蘭陽(yáng)性菌感染者更為明顯?；颊哌€表現(xiàn)出SLE特征性皮疹、下肢水腫、脫發(fā)、關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)。SLEDAI評(píng)分2～19分，其中＞4分的有8例，≤4分有6例，見表1。

表1 14例SLE合并敗血癥實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2 SLE合并敗血癥病原菌情況在14例SLE合并敗血癥患者中，13例為社區(qū)感染，1例為院內(nèi)感染，院內(nèi)感染者為行右股靜脈置管后出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，后血培養(yǎng)證實(shí)為表皮葡萄球菌感染。14例患者中革蘭陽(yáng)性菌有9例，分別是溶血性葡萄球菌2例、金黃色葡萄球菌3例、表皮葡萄球菌2例、糞腸球菌、藤黃微球菌；革蘭陰性菌有5例，分別為液化沙雷菌1例、醋酸不動(dòng)桿菌1例、銅綠假單胞菌2例和產(chǎn)酸克雷伯菌1例。未培養(yǎng)出真菌、厭氧菌等其他病原菌，見表2。

2.3 SLE合并敗血癥患者治療方案及結(jié)局14例SLE合并敗血癥患者均進(jìn)行了抗感染治療，有3例患者在治療過程中出現(xiàn)繼發(fā)真菌感染并進(jìn)行了抗真菌治療，全部患者好轉(zhuǎn)出院。在所有患者血培養(yǎng)結(jié)果未回報(bào)時(shí)，11例患者進(jìn)行單藥抗感染治療，分別為美羅培南(有效例數(shù)/使用例數(shù)，2/2)、阿奇霉素(1/1)，多西環(huán)素(1/1)，頭孢美唑(1/5)、頭孢哌酮他唑巴坦(1/1)及頭孢曲松(0/1)；3例患者為聯(lián)合用藥，分別為頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合利奈唑胺，多西環(huán)素聯(lián)合萬(wàn)古霉素，美羅培南聯(lián)合利奈唑胺，治療均起效。所有患者在血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后均依培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥。在本研究的14例患者中，6例SLEDAI評(píng)分≤4分的患者在治療過程中對(duì)SLE治療方案中的激素未做調(diào)整，激素用量為甲潑尼龍8～40 mg/d；SLEDAI評(píng)分＞4分者有8例，治療過程中均使用了足量的甲潑尼龍(40 mg/d)；所有患者均聯(lián)用羥氯喹(0.2 g 2次/d)。有9例患者在敗血癥發(fā)生前使用了免疫調(diào)節(jié)藥物，分別是嗎替麥考酚酯(3例)、環(huán)磷酰胺(4例)、環(huán)孢素(1例)及他克莫司(1例)，在敗血癥發(fā)生期間依據(jù)狼瘡病情減量或停用，余5例患者為SLE初診初治，在此次治療期間未加用免疫抑制劑。

表2 抗生素敏感性試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

SLE患者自身免疫功能紊亂，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞功能和補(bǔ)體途徑缺陷等可導(dǎo)致患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)治療過程中所使用的糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性藥物雖提高了患者的生存率，但也導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性免疫缺陷狀態(tài)，使得感染風(fēng)險(xiǎn)升高[10-11]。SLE患者若合并有感染，可引起狼瘡病情活動(dòng)，使病情更難控制，甚至可加重狼瘡病情，而敗血癥又在各類感染中病情最重、死亡風(fēng)險(xiǎn)最高，盡快對(duì)SLE合并敗血癥患者明確診斷并將疾病控制顯得尤為關(guān)鍵。

因SLE本病活動(dòng)時(shí)即可出現(xiàn)發(fā)熱等類似SLE合并敗血癥的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，SLE活動(dòng)期亦可出現(xiàn)低血白蛋白、低補(bǔ)體、ESR升高等，較難鑒別。但值得注意的是，發(fā)熱雖為自身免疫相關(guān)性疾病活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)，但在已接受免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素治療的患者中，疾病活動(dòng)時(shí)的臨床表現(xiàn)一般不以發(fā)熱為主。同時(shí)，因炎性介質(zhì)的激活與釋放，典型的感染性發(fā)熱可出現(xiàn)畏寒的表現(xiàn)，而既往對(duì)SLE本病活動(dòng)導(dǎo)致發(fā)熱的臨床描述中，未合并有畏寒。這也與本研究中100%的患者在發(fā)熱的同時(shí)伴有畏寒的臨床表現(xiàn)一致。因此，在以往未正規(guī)治療的SLE患者中，若出現(xiàn)發(fā)熱，就需要認(rèn)真鑒別發(fā)熱原因；在已接受過SLE治療的患者中出現(xiàn)發(fā)熱，特別是在合并有畏寒表現(xiàn)時(shí)，發(fā)熱原因就應(yīng)首先考慮為感染所致。

以往研究提示，SLEDAI＞12、活動(dòng)性腎炎、低補(bǔ)體血癥、血淋巴細(xì)胞減少、ESR及CRP升高均為SLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。在本研究中，100%的SLE合并敗血癥患者出現(xiàn)CRP升高及球蛋白、C3水平的降低，85.71%出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、白蛋白降低及ESR升高，與上述危險(xiǎn)因素表述基本一致。在本研究中，100%的患者出現(xiàn)CRP的升高，這與所有的研究結(jié)論一致，并可認(rèn)為SLE患者的CRP升高對(duì)鑒別狼瘡活動(dòng)與合并感染有重要價(jià)值[13-15]，原因?yàn)樵谝话憷钳彶∏榛顒?dòng)時(shí)，即使出現(xiàn)發(fā)熱，CRP較少出現(xiàn)升高，但在合并感染時(shí)均可出現(xiàn)CRP明顯升高。同時(shí)，與李東旭等[15]的研究一致，SLE合并敗血癥患者血白蛋白水平下降，提示低白蛋白血癥可能為SLE合并敗血癥的危險(xiǎn)因素之一。同時(shí)，球蛋白及淋巴細(xì)胞減少也正提示患者免疫功能下降，易發(fā)感染，而血補(bǔ)體水平的下降與ESR的升高雖為SLE合并感染的危險(xiǎn)因素，但因SLE病情活動(dòng)時(shí)也可出現(xiàn)該表現(xiàn)，在協(xié)助診斷時(shí)特異性不強(qiáng)。需注意的是，在以往敗血癥診斷中，多提示有白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，而在本研究中，近80%的患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常甚至低于正常范圍，原因考慮SLE本病即可使血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，此類患者若合并敗血癥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)升高，而計(jì)數(shù)可能仍在正常范圍內(nèi)甚至低于正常范圍。因此，不應(yīng)以白細(xì)胞計(jì)數(shù)作為是否合并感染的判斷指標(biāo)。結(jié)合在本研究結(jié)果，若患者僅表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、畏寒，無(wú)明確的原發(fā)感染病灶，且實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與上述危險(xiǎn)因素表述一致，尤其是出現(xiàn)CRP升高、血球蛋白及白蛋白水平下降、淋巴細(xì)胞減少，提示臨床醫(yī)師需高度警惕是否SLE患者合并有敗血癥，盡快進(jìn)行病原學(xué)檢查，同時(shí)治療上加大抗感染力度，盡快控制病情。

在本研究中，血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌的分別是糞腸球菌、溶血性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，與國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相似[16-17]。在抗菌藥選擇方面，因青霉素類藥物有誘發(fā)藥物性狼瘡的可能，須盡量避免使用。在革蘭陽(yáng)性菌的藥敏結(jié)果中，對(duì)利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、慶大霉素100%敏感，因此建議在評(píng)估狼瘡臟器損傷情況之后，可優(yōu)先考慮上述藥物。本研究中血培養(yǎng)為革蘭陰性菌的分別為液化沙雷菌、銅綠假單胞菌、醋酸桿菌及產(chǎn)酸克雷伯桿菌?？咕庍x擇上藥敏結(jié)果推薦二代頭孢加酶類或喹諾酮類抗生素。在醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素時(shí)，這種廣覆蓋、高級(jí)別抗生素的選擇也是對(duì)感染重拳出擊，使患者盡快得到有效的抗感染治療。但由于長(zhǎng)時(shí)間使用高級(jí)別抗生素會(huì)導(dǎo)致更高的機(jī)會(huì)性感染，因此，盡快明確病原學(xué)、明確感染源對(duì)減少機(jī)會(huì)性感染、改善預(yù)后十分重要。

因SLE病情活動(dòng)可以與感染同時(shí)發(fā)生，在治療時(shí)需注意平衡抗感染治療與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等免疫調(diào)節(jié)治療的關(guān)系[18]。有研究認(rèn)為SLE并發(fā)感染與激素及免疫抑制劑使用有關(guān)，在Ruiz-Irastorza等[19]的研究中提示激素劑量每增減10 mg/d，重癥感染比例增加11倍。在Tse等[20]多項(xiàng)研究中提示使用環(huán)磷酰胺患者出現(xiàn)重癥感染機(jī)會(huì)高于使用其他免疫抑制劑患者。在本研究中，使用環(huán)磷酰胺患者占使用免疫抑制劑患者的將近50%，除考慮與環(huán)磷酰胺經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較其他藥物小、患者易選擇外，還需注意這是否正如上述研究所提示，使用環(huán)磷酰胺患者更易出現(xiàn)感染有關(guān)。還有研究證明使用羥氯喹對(duì)SLE患者避免感染有保護(hù)作用[21]。在本研究中，患者治療期間出現(xiàn)重癥感染，應(yīng)盡可能的減少糖皮質(zhì)激素用量，所有患者聯(lián)合使用羥氯喹，根據(jù)患者情況調(diào)節(jié)使用足以控制SLE病情的糖皮質(zhì)激素劑量，患者均好轉(zhuǎn)出院。

綜上所述，SLE合并有敗血癥雖發(fā)病比例較小，臨床表現(xiàn)亦與SLE本身病情活動(dòng)類似，極易誤診。SLE患者出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒，伴有淋巴細(xì)胞、球蛋白及白蛋白水平降低，CRP升高，若未探及明確感染源，需高度警惕SLE合并敗血癥的發(fā)生。治療上，在選擇抗菌藥方面，革蘭陽(yáng)性菌建議利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、慶大霉素治療，革蘭陰性菌建議二代頭孢加酶類或喹諾酮類抗生素。同時(shí)，在治療期間需注意平衡激素、免疫抑制劑與抗感染治療間的關(guān)系，聯(lián)用羥氯喹；爭(zhēng)取做到盡快控制感染及狼瘡病情，這也是提高SLE合并敗血癥患者治愈率，降低死亡率的關(guān)鍵。

[1]Foocharoen C,Nanagara R,Suwannaroj S,et al.Survival rate among Thai systemic lupus erythematosus patients in the era of aggressive treatment[J].Int J Rheum Dis,2011,14(4):353-360.

[2]Cervera R,Khamashta MA,Font J,et al.Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period:a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1 000 patients[J].Medicine(Baltimore),2003,82(5):299-308.

[3]Yap DY,Tang CS,Ma MK,et al.Survival analysis and causes of mortality in patients with lupus nephritis[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(8):3248-3254.

[4]Rabbani MA,Habib HB,Islam M,et al.Early renal damage assessed by the SLICC/ACR damage index is predictor of severe outcome in lupus patients in Pakistan[J].Lupus,2010,19(13):1573-1578.

[5]Teh CL,Ling GR.Causes and predictors of mortality in hospitalized lupus patient in Sarawak General Hospital,Malaysia[J].Lupus,2013,22(1):106-111.

[6]Chen MJ,Tseng HM,Huang YL,et al.Long-term outcome and short-term survival of patients with systemic lupus erythematosus after bacteraemia episodes:6-yr follow-up[J].Rheumatology(Ox-ford),2008,47(9):1352-1357.

[7]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthrits Rheum,1997,40(9):1725.

[8]馬序竹,李湘燕,侯芳,等.成人敗血癥249例回顧性臨床分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20(5):648-650.

[9]Bombardier C,Gland DD,Urowitz MB,et al.Derivation of the SLEDAI:a disease activity index for lupus patients[J].Arthritis Rheum,1992,35:630-640.

[10]Danza A,Ruiz-Irastorza G.Ifection risk in systemic lupus erythematosus patients:susceptibility factors and preventive strategies[J].Lupus,2013,22(12):1286-1294.

[11]侯成成,金歐,張曦,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].新醫(yī)學(xué),2015,46(11):743-747.

[12]李昕,鞏路.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染的危險(xiǎn)因素分析[J].天津醫(yī)藥,2008,36(8):597-599.

[13]Tsai YC,Hou CL,Yao TC,et al.Risk factors and bacterial profiles of urinary tract infections in patients with systemic lupus erythematosus[J].Asian Pac JAllergy Immunol,2007,25(2-3):155-161.

[14]張曉慧,張卓莉.C反應(yīng)蛋白與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的相關(guān)性[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志,2014,8(1),45-51.

[15]李東旭,帥宗文,徐建華,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并敗血癥21例臨床分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2012,16(2):115-119.

[16]劉蓬蓬,宮麗莉,任立晟,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者革蘭陽(yáng)性球菌感染病原菌分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2010,20(9):1332-1335.

[17]鐘振鋒,蕭幗穗,王宏,等.醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(6):867-870.

[18]王純巍,李曉娟,唐寶偉.80例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者支原體感染情況分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2008,33(6):718.

[19]Ruiz-Irastorza G,Olivares N,Ruiz-Arruza I,et al.Predictors of major infections in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Res Ther,2009,11(4):R109.

[20]Tse KC,Tang CS,Lam mf,et al.Cost comparison between mycophenolate mofetil and cyclophosphamide-azathioprine in the treatment of lupus nephritis[J].J Rheumatol,2009,36(1):76-81.

[21]Sisó A,Ramos-Casals M,Bové A,et al.Previous antimalarial therapy in patients diagnosed with lupus nephritis:inf l uence on outcomes and survival[J].Lupus,2008,17(4):281-288.

Clinical sanalysis of 14 cases of systemic lupus erythematosus complicated with sepsis.

HUANG Wei1,LIN Shudian1,ZHAN Feng1,ZHANG Yan1,LIN Lu2.Department of Nephrology and Rheumatology1,Department of Endocrinology2,Hainan Provincial People's Hospital,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of systemic lupus erythematosus(SLE)complicated with sepsis.MethodsFourteen patients with SLE complicated sepsis who admitted to Department of Nephrology and Rheumatology in Hainan Provincial People's Hospital between 2013-2016 were reviewed in this study.The clinical data and laboratory test results of patients were analyzed.ResultsAll patients showed globulin and C3 levels decreased,CRP increased.85.71%of the patients showed ESR decreased,but serum albumin,lumphocyte proportion were decreased.78.57%of the patients showed white blood cell(WBC)count with normal or reduced,and the proportion of neutrophils increased of 71.43%patients.9 patients showed Gram-positive(G+)bacteria in 14 cases(including Staphylococcus haemolyticusin 2 cases,Staphylococcus aureusin 3 cases,Staphylococcus epidermidisin 2 cases,Enterococcus faecalis in 1 case,Micrococcus luteus).The G+bacteria were hemolytic staphylococcus,staphylococcus aureus,epidermis staphylococcus,dung enterococcus,gambogic micrococcus.Gram negative bacteria showed 5 cases(includingSerratia liquefaciensin 1 cases,Acinetobacter calcoaceticusin 1 case,Pseudomonas aeruginosain 2 cases andKlebsiella oxytocain 1 case).According to the results of drug susceptibility,Gram positive bacteria were recommended to choose vancomycin,linezolid,and the Gram negative bacteria suggested that cefoperazone tazobactam and levofloxacin.ConclusionFor patients with clinical manifestation such as fever,chills,the occurrence of SLE with sepsis shloud be alerted to.According to drug sensitivity,doctors should pay attention to balance the relationship between hormones and immunosuppressive agents and use drugs rationally,with early control of the disease.

Systemic lupus erythematosus(SLE);Sepsis;Clinical characteristics

R593.24+1

A

1003—6350（2017）18—3052—04

2017-03-31)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.040

詹鋒。E-mail：renal@126.com