抗血小板藥物抵抗與復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中

于建華 王運良

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

·綜述·

抗血小板藥物抵抗與復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中

于建華 王運良△

解放軍第一四八中心醫(yī)院，山東 淄博 255300

缺血性腦卒中在抗血小板治療期間1/3～1/2的患者卒中復(fù)發(fā)。卒中復(fù)發(fā)有多種原因，多認(rèn)為病人的不依從性是實驗室抗血小板藥物抵抗的最常見原因，但需要正確識別卒中的原因和發(fā)病機(jī)制。目前還沒有良好指征用于缺血性卒中抗血小板藥物抵抗的檢測，或根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整藥物劑量的方法。選擇預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的抗血小板藥物取決于卒中發(fā)作的時間，輕度缺血性卒中在發(fā)病3個月內(nèi)選用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷優(yōu)于單一的抗血小板藥物，但對長期二級預(yù)防來說，聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療不僅無益處，且有增加出血的風(fēng)險。

復(fù)發(fā)性缺血性卒中；抗血小板藥物抵抗

1 概述

我國現(xiàn)有卒中病人7 000萬人，每年新發(fā)卒中200萬人以上，每年因卒中死亡的人數(shù)達(dá)165萬人，而且每年以8.7%的速度增長。卒中除引起病死率明顯增加外，存活者伴有復(fù)發(fā)性缺血性事件的高度風(fēng)險，首次卒中或TIA后每年3%～4%的病人發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性事件，約1/3病人發(fā)生在抗血小板治療期間，復(fù)發(fā)性卒中的死亡和心、腦血管并發(fā)癥較首次卒中的風(fēng)險增加2倍[1]。盡管抗血小板藥物用于一級預(yù)防的益處不明，如阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合潘生丁主要用于非心源性卒中或TIA的二級預(yù)防。服用抗血小板藥物病人的復(fù)發(fā)性腦缺血事件是臨床醫(yī)生面臨的主要問題，治療失敗常與藥物抵抗有關(guān)，但也有多種原因，包括血管因素引起的血小板活性增加或未能發(fā)現(xiàn)卒中的真正原因和機(jī)制。醫(yī)生面臨著更換其他的抗血小板藥物或考慮在急性期以及長期的二級預(yù)防中抗血小板藥物的聯(lián)合應(yīng)用，但需要在保護(hù)性益處和增加出血的風(fēng)險之間作出平衡。本文就抗血小板藥物治療期間卒中復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)原因、正確的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的策略進(jìn)行討論。

2 抗血小板治療失敗

阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫以及噻氯吡啶用于缺血性卒中或TIA治療和預(yù)防，能夠減少卒中、心肌梗死(IM)或死亡的相對風(fēng)險。阿司匹林是卒中二級預(yù)防應(yīng)用最廣泛的藥物，可使任何類型卒中的相對風(fēng)險降低15%。但由于抗血小板治療期間發(fā)生血栓形成事件，而將這種復(fù)發(fā)事件稱為抗血小板治療失敗、抗血小板藥物抵抗、抗血小板無效和抗血小板療效不足等[2]。

由于缺乏統(tǒng)一的定義標(biāo)準(zhǔn)，在血小板抵抗或治療失敗的定義中存在的多種變化方式，最嚴(yán)格意義上的抗血小板藥物抵抗是參照體外抗血小板藥物對血小板聚集抑制不足的實驗室證據(jù)。因此，阿司匹林抵抗是作為血小板環(huán)氧化酶(COX-1)抑制不足不能有效減少血小板血栓烷A2(TXA2)的生產(chǎn)，而噻吩并吡啶抵抗是參照P2Y12受體信號阻斷后不能有效減少腺苷二磷酸介導(dǎo)的血小板聚集來定義的。臨床抗血小板藥物抵抗和治療失敗是參照血小板預(yù)防動脈血栓形成事件無效來定義。眾所周知，血小板活化和聚集有多條通路，單一抗血小板治療不能抑制所有的通路。如阿司匹林通過抑制COX-1酶減少TXA2合成，但COX-2酶在炎癥和動脈硬化時被誘導(dǎo)，為血小板持續(xù)提供TXA2。非血小板來源的TXA2包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和動脈硬化斑塊內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞。甚至在抗血小板藥物充分發(fā)揮功能并抑制COX-1和P2Y12通路時，血小板也能從沒被抑制的代償通路引起血小板聚集而引起卒中[3]。另一關(guān)鍵因素是，卒中是由多種機(jī)制引起的一種異質(zhì)性疾病，包括心源性栓子、炎癥或非炎癥性血管病或在低灌注時血小板的聚集作用，以及錯誤的認(rèn)為抗血小板能保護(hù)所有的血管事件等，但這些機(jī)制引起的復(fù)發(fā)性卒中還沒有血小板抵抗的實驗室證據(jù)。

卒中或TIA病人的實驗室抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率不等，阿司匹林為3%～85%，氯吡格雷為28%～44%。造成這種明顯差異有多種原因，包括不同的實驗技術(shù)之間缺乏相關(guān)性，采用不同的方法學(xué)和激動劑，缺乏標(biāo)準(zhǔn)的定義閾值等[4]。其中病人的不依從性是血小板抵抗最常見的原因，此外是阿司匹林和氯吡格雷的無效性以及相關(guān)復(fù)雜機(jī)制和原因。更重要的是，鑒別這種抵抗是繼發(fā)于靶受體的抑制不足還是血小板通過其他通路引起的聚集，表1列出抗血小板藥物抵抗的可能原因。血小板功能檢測的方法學(xué)得到明顯改善，床旁檢測法替代傳統(tǒng)的實驗室集中檢測的方法，能快速檢測血液的血小板功能，非特異性檢查，如出血時間和PFA-100是通過檢測血小板對活化劑和抑制劑的生物學(xué)反應(yīng)在體外評估血小板活性。特殊檢查，如檢測COX-1或P2Y12是檢測血小板通路和藥物性抑制。

實驗室抗血小板藥物抵抗對腦血管病的臨床意義不明，某些研究提示抗血小板藥物抵抗與增加血管事件風(fēng)險有關(guān)，而大多數(shù)文獻(xiàn)提示抗血小板藥物抵抗與冠狀動脈疾病之間的聯(lián)系，但缺乏資料證實血小板功能檢測與改善病人結(jié)果有關(guān)。某些隨機(jī)試驗未證實血小板功能檢查對冠心病的益處，Topcuoglu等[5]報道，應(yīng)用大劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量組的氯吡格雷后，2組病人6個月時的心血管原因死亡、心肌梗死(MI)、支架血栓形成等主要終點事件等無明顯不同。傳統(tǒng)抗血小板治療與監(jiān)測指導(dǎo)策略對藥物洗脫支架植入病人的試驗，隨機(jī)入選2 240例冠狀動脈支架植入病人分為血小板功能檢測組或非檢測組，所有病人服用阿司匹林或氯吡格雷或普拉格雷，1 a后2組病人的心血管事件無明顯不同。美國心臟病學(xué)會在冠狀動脈介入治療指南中提出，對冠狀動脈介入治療病人不推薦常規(guī)應(yīng)用血小板功能檢測。美國心臟/卒中協(xié)會的指南也提出對缺血性卒中病人不推薦常規(guī)血小板功能檢測。

表 1 抗血小板藥物抵抗的可能原因

3 抗血小板藥物治療時復(fù)發(fā)性卒中的處理

3.1正確識別卒中的機(jī)制缺血性卒中是由多種機(jī)制引起的異質(zhì)性疾病，動脈硬化斑塊破裂、血小板聚集和血栓形成僅是缺血性卒中的部分病因機(jī)制。不能期望抗血小板藥物能預(yù)防所有的卒中復(fù)發(fā)，尤其是未明原因的栓塞性卒中。最近對卒中與房顫關(guān)系的長期心電圖監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)，未明原因卒中病人在腦缺血后30 d的心電圖監(jiān)測中提示，多數(shù)病人未發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫的原因，因在伴房顫的卒中病人二級預(yù)防中，抗凝治療明顯優(yōu)于抗血小板治療，臨床上對不明原因的復(fù)發(fā)性卒中應(yīng)及時徹底地檢查心臟原因，如房顫和開始抗凝治療的時機(jī)[6]。其他原因包括靜脈源性血管栓塞、非栓塞性動脈粥樣硬化性閉塞、醫(yī)源性原因、血流動力學(xué)減少、動脈血管收縮、炎癥和感染性血管病等對血小板激活有部分作用。隨著對法布萊病和線粒體病，如線粒體腦病、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)的選擇性遺傳學(xué)檢查，可能發(fā)現(xiàn)以前未知原因的其他心臟和實驗室證據(jù)。實驗證據(jù)不支持高凝狀態(tài)檢查在動脈卒中的價值。對危險因素控制不力，如未控制的高血壓在抗血小板治療的卒中復(fù)發(fā)中起一定作用。盡管對COX-1和P2Y12進(jìn)行抑制，但高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖和吸煙也與血小板活性增高有關(guān)。

3.2提高依從性對醫(yī)生來說，病人的依從性對任何長期治療都是一種挑戰(zhàn)，1 a以上服用阿司匹林或氯吡格雷的病人近50%發(fā)生中途停藥或未按醫(yī)囑服藥。這種情況在老年人更明顯，由于記憶障礙或抑郁等原因，在開始治療的第1年內(nèi)不依從性的比例最高。腦血管病人不依從性的其他因素包括出院時處方藥物不明、未與病人或家屬交代清楚、對哪些是處方藥哪些是非處方藥缺乏了解等。服用阿司匹林引起的胃腸道不適和雙嘧達(dá)莫引起頭痛也可能是抗血小板藥物不依從性的其他原因。對阿司匹林過敏或胃腸道不適不能耐受的病人，可考慮選擇氯吡格雷。服用雙嘧達(dá)莫的頭痛病人，可更換為阿司匹林或氯吡格雷。但這些也許不是抗血小板藥物治療失敗或抵抗的真實原因，鼓勵或監(jiān)督病人服藥可使這些情況得到改善。

3.3改變配方阿司匹林有多種配方，包括素片、腸衣片、可溶性(泡騰片)、緩釋片、栓劑、口腔分散片和微膠囊。阿司匹林在pH 2～4時吸收最佳，素片在胃部的酸性環(huán)境吸收快，可溶和咀嚼片起效時間快，對抑制血小板聚集有同等效果。腸衣片和緩釋片主要在小腸吸收，在中性pH環(huán)境下導(dǎo)致吸收率降低和延緩，對血小板抑制明顯不足。

3.4避免藥物之間的相互作用藥物之間的相互作用能明顯降低對血小板的抑制作用，阿司匹林與非甾體類抗炎藥，尤其是與布洛芬同時服用可阻斷COX-1連接部位而降低阿司匹林的效果[7]。阿司匹林在胃部的酸性環(huán)境吸收最好，聯(lián)合應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)抑制胃酸的分泌可減少阿司匹林的活性形式，PPIs能激活胃腸道黏膜的酯酶，水解阿司匹林為非活性形式。PPIs也能損害氯吡格雷的抗血小板作用，因PPIs是肝酶(CYP2C19)的底物和抑制劑，能將氯吡格雷轉(zhuǎn)換為其代謝產(chǎn)物。因此，將PPIs和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用可增加主要心血管事件的風(fēng)險。另外，PPIs可增加心血管風(fēng)險，在服用氯吡格雷的病人需要使用抗酸劑時，可考慮使用H2阻斷劑。如果要使用PPIs，泮托拉唑優(yōu)于奧美拉唑，因泮托拉唑能減少對細(xì)胞色素CYP2C19P-450位點的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，某些遺傳多態(tài)性能增加對抗血小板藥物的抵抗(表1)。FDA提出的警告認(rèn)為，攜帶CYP2C19.2等位基因功能喪失的病人明顯降低氯吡格雷的療效，因代謝障礙不能將氯吡格雷有效地轉(zhuǎn)換為其活性形式。目前對缺血性卒中病人的遺傳多態(tài)性缺乏必要的了解，也未對卒中病人進(jìn)行常規(guī)檢查的指征。

4 抗血小板藥物抵抗的處理

目前還不清楚是否根據(jù)實驗室抗血小板藥物抵抗的證據(jù)修改藥物治療方案，使其更安全、有效和性價比更高。

4.1增加劑量血小板對阿司匹林的反應(yīng)似乎具有劑量依賴性，阿司匹林劑量越大對其抵抗的比例越小，因此認(rèn)為，增加阿司匹林的劑量可減少抵抗。然而，大劑量阿司匹林有明顯增加出血的風(fēng)險，醫(yī)生在面對實驗室抵抗或復(fù)發(fā)性缺血性卒中病人使用較大劑量的阿司匹林時必須對風(fēng)險和利益進(jìn)行權(quán)衡。氯吡格雷也有相同的結(jié)論，對氯吡格雷抵抗的卒中病人，是否增加氯吡格雷劑量，以及增加劑量后的安全和有效性還有待進(jìn)一步觀察[8]。

4.2修改抗血小板治療的方案一項回顧性隊列研究應(yīng)用光學(xué)血小板聚集法評估缺血性卒中或TIA病人，根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果修改抗血小板方案的效果。對復(fù)發(fā)性缺血性卒中或TIA病人服用阿司匹林和氯吡格雷后進(jìn)行血小板功能檢測，發(fā)現(xiàn)23%的病人需要增加抗血小板藥物，與未增加抗血小板藥物的病人相比，死亡和出血比例明顯增加。因此認(rèn)為，對復(fù)發(fā)性缺血性卒中病人來說，依照血小板功能檢測異常來指導(dǎo)抗血小板治療的臨床意義不明，在某些情況下血小板功能檢測可能有益，如增加病人對抗血小板藥物的遺傳依從性、用于確定心臟手術(shù)的時機(jī)或用于頸內(nèi)、顱內(nèi)、冠狀動脈支架手術(shù)之前，但不推薦常規(guī)臨床應(yīng)用，未進(jìn)行血小板功能檢測的缺血性卒中病人不能輕易更換抗血小板藥物[9]。

4.3更換抗栓治療在不考慮抗血小板藥物抵抗的前提下，復(fù)發(fā)性缺血性卒中病人的治療選擇包括更換藥物或藥物加量。

4.3.1 更換為抗凝藥物：無證據(jù)提示對復(fù)發(fā)性非心臟栓塞性缺血性卒中病人進(jìn)行抗凝治療的益處，指南也未推薦對這些病人進(jìn)行抗凝治療。WARSS(華法林與阿司匹林對復(fù)發(fā)性卒中研究)試驗對比了阿司匹林與華法林對復(fù)發(fā)性卒中預(yù)防的影響，2組病人卒中復(fù)發(fā)的比例無明顯差異。另一試驗比較華法林與阿司匹林對伴癥狀性顱內(nèi)狹窄病人卒中預(yù)防的效果，由于華法林組病人死亡和顱內(nèi)出血的比例較高而提前終止試驗，事后分析顯示，服用阿司匹林的病人未從更換為華法林治療中受益，對復(fù)發(fā)性非心臟栓塞性缺血性卒中，無證據(jù)證實抗血小板治療時加用抗凝治療的益處[10]。

4.3.2 更換抗血小板藥物：在單一抗血小板藥物治療期間發(fā)生卒中復(fù)發(fā)的病人可考慮更換治療藥物，研究提示，更換抗血小板藥物明顯降低復(fù)發(fā)事件風(fēng)險的資料來自噻氯吡啶-阿司匹林卒中研究(TASS)的亞組分析，該試驗納入3 069例缺血性卒中或TIA病人，在前3個月內(nèi)每天2次服用阿司匹林650 mg與每天2次服用噻氯吡啶250 mg用以卒中預(yù)防。噻氯吡啶組3 a內(nèi)非致命性卒中或死亡的比例明顯低于阿司匹林組，與阿司匹林相比，噻氯吡啶的優(yōu)勢是其為廣譜的抗血小板藥物，并可降低血漿纖維蛋白原水平，但由于其骨髓抑制的不良反應(yīng)及有更好的替代藥物，目前臨床上已很少使用。

阿司匹林、噻氯吡啶、阿司匹林-雙嘧達(dá)莫聯(lián)合對卒中二級預(yù)防都有一定效果，決策的引導(dǎo)可能更多地受成本、依從性、共病及不良反應(yīng)的影響。臨床上常發(fā)生更換為抗血小板藥物的情況，如在阿司匹林治療時發(fā)生新的非心臟栓塞性缺血性卒中后換用氯吡格雷，但臨床試驗未證實其有效性，而且缺乏直接支持的證據(jù)，也未證實氯吡格雷對卒中的二級預(yù)防優(yōu)于其他抗血小板藥物。氯吡格雷-阿司匹林在缺血事件(CAPRIE)試驗的亞組分析中，氯吡格雷對周圍血管或冠狀動脈疾病較阿司匹林有效，但對卒中病人預(yù)防未來的血管事件無明顯不同[11]。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷、阿司匹林、阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合應(yīng)用對卒中預(yù)防同等有效，但聯(lián)合應(yīng)用可能增加胃腸道出血的風(fēng)險。歐洲一項研究證實阿司匹林/雙嘧達(dá)莫聯(lián)合較單用阿司匹林對復(fù)發(fā)性卒中更有效。

4.3.3 雙重抗血小板治療：氯吡格雷與阿司匹林對急性缺血性小卒中或TIA(CHANCE)試驗結(jié)果提示，在發(fā)病3個月內(nèi)使用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療可能有益，因在TIA或缺血性小卒中3個月內(nèi)10%～20%的病人發(fā)生缺血性卒中和其他血管事件，多在發(fā)病后最初數(shù)小時和數(shù)天發(fā)生，且多數(shù)為殘疾性卒中。在癥狀發(fā)作24 h內(nèi)應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療(氯吡格雷初次劑量300 mg，以后每天75 mg服用90 d，前21 d每天加阿司匹林75 mg)或安慰劑加阿司匹林(每天75 mg服用90 d)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在降低缺血或出血性風(fēng)險方面優(yōu)于單用阿司匹林，最初90 d內(nèi)未增加出血風(fēng)險。以前的研究也驗證了阿司匹林81 mg加氯吡格雷(300 mg負(fù)荷量，以后每天75 mg)聯(lián)合治療小卒中或TIA優(yōu)于單用阿司匹林的效果，減少缺血性卒中復(fù)發(fā)的比例，而癥狀性出血的風(fēng)險僅增加1%[12]。有關(guān)針對新發(fā)小卒中和TIA的抗血小板治療試驗(POINT)正在北美和澳大利亞進(jìn)行，預(yù)期不久會公布試驗結(jié)果。

顱內(nèi)動脈硬化性卒中病人短期應(yīng)用雙重抗血小板(阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷)治療取得成功，對顱內(nèi)動脈狹窄病人藥物治療和支架植入(SAMMPRIS)試驗證實，對新近發(fā)生TIA或卒中伴顱內(nèi)動脈狹窄70%～90%的病人，給予積極地藥物治療和藥物治療加支架植入，藥物治療組30 d卒中或死亡比例5.8%，而藥物加支架組為14.7%，提示積極的藥物治療優(yōu)于支架植入[13]。雖阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在缺血性卒中短期二級預(yù)防證明有效，但對長期二級預(yù)防的益處未得到證實。一項研究對腔隙性卒中的二級預(yù)防效果進(jìn)行評估，試驗組病人每天服用阿司匹林325 mg加氯吡格雷75 mg，對照組單用阿司匹林325 mg，6個月后試驗組病人出血風(fēng)險增加數(shù)倍，認(rèn)為雙重抗血小板治療對卒中長期二級預(yù)防無明顯益處，甚至對近期發(fā)生的腔隙性卒中病人給予雙重的抗血小板治療也未明顯減少卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此認(rèn)為，對缺血性卒中急性期或高危TIA病人給予雙重抗血小板治療有益，但對長期二級預(yù)防的應(yīng)用無明顯益處，而且增加出血的風(fēng)險。

4.3.4 其他抗血小板藥物：新型抗血小板藥物，如普拉格雷和替格瑞洛已被FDA批準(zhǔn)用于缺血性卒中的治療，其他藥物，如三佛醋鉚酸和沙格雷酯與阿司匹林相比，在卒中二級預(yù)防中未顯示出優(yōu)勢。西洛他唑是有多重效應(yīng)的另一抗血小板藥物，多個隨機(jī)臨床試驗顯示至少不比阿司匹林差，與阿司匹林相比，西洛他唑的益處似乎在顱內(nèi)出血和全身性出血相對少見[14]。但由于西洛他唑未在非亞洲人群中進(jìn)行研究，對其他人群的效果還不確定。

5 總結(jié)

卒中二級預(yù)防對降低復(fù)發(fā)取得明顯進(jìn)步，即使這樣每年仍有許多卒中病人面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險，服用抗血小板藥物的卒中病人幾乎半數(shù)復(fù)發(fā)，可能有諸多的原因，包括發(fā)生卒中的病理生理學(xué)不受抗血小板藥物的影響或產(chǎn)生抗血小板藥物抵抗。正確識別卒中的原因非常關(guān)鍵，因為影響到抗栓藥物的選擇，其次是控制血管危險因素，因其影響血小板活性?？寡“逅幬锏挚棺畛Ｒ姷脑蚴遣灰缽男裕嬲目寡“逅幬锏挚购苌僖?，應(yīng)尋找發(fā)生抗血小板藥物抵抗的原因，如鼓勵依從性、避免藥物之間的相互作用和調(diào)整處方，但目前還沒有針對缺血性卒中抗血小板藥物抵抗檢測的可靠手段或根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整藥物。預(yù)防卒中復(fù)發(fā)應(yīng)根據(jù)發(fā)病時間選擇抗血小板治療方案，非心源性缺血性卒中后急性期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于單用阿司匹林，但由于增加出血風(fēng)險，因此不支持用于長期二級預(yù)防。

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(收稿2017-03-16)

責(zé)任編輯：夏保軍

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.16.038

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1673-5110(2017)16-0113-04

△通信作者：王運良，男，醫(yī)學(xué)博士，博士后，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：腦血管病和神經(jīng)變性疾病。Email：wangyunliang81@163.com