三種骨齡評價方法在3～17歲兒童臨床應(yīng)用中的一致性比較研究

張鵬飛 李 輝

·論著·

三種骨齡評價方法在3～17歲兒童臨床應(yīng)用中的一致性比較研究

張鵬飛 李 輝

目的 評價Greulich-Pyle 圖譜法(GP)、中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-CHN法(CHN)和中國人手腕標(biāo)準(zhǔn)-中華05法(TW3-C RUS)測得的骨齡是否會影響臨床醫(yī)生對兒童骨成熟水平的判斷。方法 納入因身材矮小或提前發(fā)育或懷疑生長發(fā)育問題有必要行X線片評估的3～17歲兒童左手正位X線骨齡片。排除患遺傳代謝性、骨軟骨發(fā)育障礙性疾病的兒童，排除接受過生長激素等治療的兒童。1名經(jīng)過骨齡片評估培訓(xùn)的研究生依序?qū)γ繌圶線骨齡片用上述3種方法分別評價，采用Bland-Altman法構(gòu)建一致性限。結(jié)果 567例左手正位X線片進入分析，男童269例，女童298例，男、女童各分3～4、～6、～8、～10、～12、～14和～17年齡組，每組17～78例。男103例和女142例達到青春期發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)。男、女童所有年齡組測得的骨齡CHN法> GP法和TW3-C RUS法；男、女童中除3個年齡組外，余11個年齡組測得骨齡TW3-C RUS法均

骨齡； 骨成熟度標(biāo)準(zhǔn)； 一致性限

骨齡作為骨成熟度的評價方法，是兒童疾病診斷和治療監(jiān)測的重要指標(biāo)。目前在我國臨床、科研領(lǐng)域常用的骨齡測評方法有Greulich-Pyle 圖譜法(GP)[1]、中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-CHN法(CHN)[2]和中國人手腕標(biāo)準(zhǔn)-中華05法(TW3-C RUS)[3]。由于研究人群、年代和方法不同，3種方法判斷結(jié)果存在差異。已有相關(guān)研究采用t檢驗等差異性檢驗證明方法間存在差異[4-6]。但在臨床工作中，臨床醫(yī)生常常只關(guān)注骨齡的結(jié)果，并不關(guān)注骨齡是通過何種方法評價的。在應(yīng)用時，不同方法的評估差異是否會影響對兒童骨成熟水平的判斷？

1 方法

1.1 研究設(shè)計 收集因身材矮小或提前發(fā)育等原因需行骨齡片評估兒童的X線骨齡片，以及其身高、體重和性征發(fā)育特征，同一例統(tǒng)一以GP、CHN和TW3-C RUS順序評估，采用Bland-Altman法構(gòu)建一致性限，分不同年齡組比較3種評估方法的一致性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 2015年11月20日至2017年6月16日在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院(我院)生長發(fā)育門診就診的3～17歲兒童，②或因身材矮小，或因提前發(fā)育，或因懷疑生長發(fā)育問題行X線片評估；③提供在我院或外院采用正規(guī)方法拍攝的左手正位X線骨齡。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患遺傳代謝性疾病或骨軟骨發(fā)育障礙性疾病的兒童；②接受過生長激素、促性腺激素釋放激素類似物和性激素類制劑等治療的兒童。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 統(tǒng)一閱片時：①X線骨齡片成像不清晰，②身高、體重、性征發(fā)育信息采集不完整。

1.5 生長發(fā)育評估 身高和體重由我院專職兒童保健護士測量；身高的測量使用標(biāo)準(zhǔn)化身高坐高計，精確至0.1 cm；體重測量使用標(biāo)準(zhǔn)化杠桿秤，精確至0.1 kg；兒童性征發(fā)育水平由1名專業(yè)的臨床醫(yī)師檢查評估；睪丸體積測量采用Prader睪丸計，睪丸≥4 mL為青春期發(fā)育；依據(jù)Tanner分期及標(biāo)準(zhǔn)圖譜、采用視診及觸診相結(jié)合的檢查方法確定乳房發(fā)育分期，Ⅱ 期以上判斷為青春期發(fā)育[7]。

1.6 閱片規(guī)則 為防止測量偏倚，收集X線骨齡片后遮蓋兒童的基本信息，另行編號，1名經(jīng)過骨齡片評估培訓(xùn)的研究生依序?qū)γ繌圶線骨齡片用3種方法分別評價，另1名高年資醫(yī)生不定期抽查評價質(zhì)量，及時糾正。

1.7 骨齡的測評方法 ①將待評價的左手正位X線片與GP圖譜中同性別、最相近的標(biāo)準(zhǔn)片做整片比較；如果不匹配，再與相鄰的標(biāo)準(zhǔn)片比較，以最相像的標(biāo)準(zhǔn)片的骨齡作為被評價兒童的骨齡。當(dāng)待評價的X線片與標(biāo)準(zhǔn)片不確切一致，處于相鄰標(biāo)準(zhǔn)片之間時，取兩幅標(biāo)準(zhǔn)片骨齡讀數(shù)的平均數(shù)作為被評價兒童的骨齡。②以 CHN所述14塊手腕部骨骼，根據(jù)分級進行記分，合計總分后查表確定骨齡。③以TW3-C RUS序列所述的13塊骨，根據(jù)分級進行記分，合計總分后查表確定骨齡。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)的567例左手正位X線片進入分析；其中男童269例，年齡3.0～16.5(8.8±3.3)歲，女童298例，年齡3.1～17.0(8.9±2.9)歲；達到青春期發(fā)育共245例，其中男103例，女142例；表1顯示，不同年齡組、不同性別的身高和體重等情況。

2.2 3種骨齡評測方法的比較 表2顯示3種評價方法測得的男、女童骨齡及不同評價方法間比較結(jié)果和差值。男、女童骨齡評估總體結(jié)果體現(xiàn)，CHN >GP >TW3-C RUS。在男童中，～6歲、～8歲組TW3-CRUS法與GP法接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；除～8歲組外，TW3-C RUS法所得骨齡均其他年齡段。女童～14歲組測得的骨齡偏大(CHN法16.3，GP法和TW3-C RUS法均為15.0)。在男、女童的所有年齡組3種方法評價的最大骨齡與最小骨齡的差值隨年齡增大而增大。

年齡(歲)男n平均年齡(歲)身高(cm)體重(kg)睪丸女n平均年齡(歲)身高(cm)體重(kg)乳房3～4384.4±0.599.4±4.815.1±1.70304.4±0.4101.1±4.715.5±2.30～6495.7±0.5108.9±5.017.5±2.10445.8±0.6109.5±6.718.2±4.50～8527.9±0.5122.1±10.724.3±7.11748.0±0.6127.7±9.825.9±7.019～10409.8±0.6134.0±6.331.2±7.7147810.0±0.6137.4±9.832.3±10.253～124511.6±0.5146.0±8.941.9±12.4433511.8±0.6144.9±8.136.5±7.833～142613.8±0.5157.9±11.051.6±16.3262014.1±0.4149.2±6.543.1±7.120～171915.3±0.5161.4±6.855.5±15.0191716.0±0.8152.8±6.344.1±3.317

注 Prader睪丸計測量睪丸體積，≥4 mL為青春期發(fā)育；乳房發(fā)育根據(jù)Tanner分期，Ⅱ期以上為青春期發(fā)育；睪丸和乳房數(shù)據(jù)為不同年齡組進入青春期數(shù)據(jù)

年齡/歲CHNGPTW3-CRUSTW3-CRUSvsGPCHNvsGPCHNvsTW3-CRUSMax-Min男 3～44.1±0.83.6±0.83.5±0.6-0.13±0.272)0.44±0.272)0.58±0.382)0.63±0.36 ～65.4±1.14.9±1.04.8±1.1-0.09±0.400.51±0.312)0.60±0.452)0.76±0.31 ～88.1±1.27.6±1.37.6±1.30.04±0.400.47±0.422)0.43±0.382)0.67±0.28 ～1010.2±1.39.7±1.49.6±1.2-0.14±0.562)0.47±0.382)0.61±0.452)0.83±0.31 ～1212.1±1.511.7±1.511.3±1.4-0.35±0.292)0.46±0.252)0.82±0.322)0.85±0.27 ～141)13.6(12.9,15.3)13.5(12.5,15.4)12.9(12.0,14.3)-0.63)(-0.9,-0.4)0.43)(0.1,0.6)0.93)(0.8,1.2)1.0(0.9,1.2) ～171)16.2(15.3,16.7)17.0(14.5,18.0)15.2(14.5,15.7)-1.43)(-2.0,-0.4)0.23)(-0.3,0.4)1.0(0.8,1.3)1.4(0.8,2.1)女 3～44.2±0.903.8±0.84.0±0.80.21±0.392)0.47±0.412)0.27±0.222)0.6±0.28 ～65.7±1.55.1±1.55.2±1.30.56±0.332)0.01±0.430.55±0.382)0.74±0.31 ～89.6±2.29.0±2.38.9±2.0-0.12±0.492)0.58±0.412)0.70±0.492)0.88±0.45 ～1010.9±1.010.3±1.110.1±1.1-0.26±0.332)0.61±0.402)0.87±0.472)0.94±0.36 ～1212.3±1.911.9±1.911.5±1.9-0.43±0.492)0.43±0.422)0.86±0.422)0.97±0.39 ～141)16.3(15.7,16.9)15.0(16.0,17.0)15.0(12.7,15.0)-1.03)(-1.3,-0.5)0.83)(0.3,0.9)1.63)(1.3,1.9)1.6(1.3,1.9) ～171)16.9(14.9,18.7)16.5(16.0,18.0)15.0(14.6,15.0)-1.53)(-3.0,-1.0)0.83)(-0.7,0.9)2.33)(1.9～2.3)2.3(1.9,3.0)

注 1) 非正態(tài)分布；2)P<0.05(配對t檢驗) ；3)P<0.05(配對Wilcoxn檢驗)；GP：Greulich-Pyle 圖譜法；CHN：中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-CHN法；TW3-C RUS：中國人手腕標(biāo)準(zhǔn)-中華05法

2.3 3種方法估計一致性限 鑒于TW3-C RUS評價男童最大骨齡為16歲，女童最大骨齡為15歲，也就是說TW3-C RUS在尺骨、橈骨開始融合后，骨齡基本達到最大值。因此，剔除TW3-C RUS法男童≥16歲(18例)和女童≥15歲(34例)的骨齡片，515例左手正位的X線片(男251，女264)進入3種方法一致性限分析。

表3顯示，在男童中，總體上CHN法測得的骨齡均>GP法和TW3-C RUS法；TW3-C RUS測得的骨齡除～6歲骨齡和～8歲骨齡外，余年齡骨齡均

在女童中，總體上CHN法測得的骨齡>TW3-C RUS法和GP法，除3～4歲骨齡外，TW3-C RUS法測得的骨齡

表3 男、女童骨齡一致性限(按平均骨齡分組)

平均骨齡CHNvsTW3-CRUSMLUCHNvsGPMLUTW3-CRUSvsGPMLU男3～40.59-0.291.470.42-0.251.12-0.15-0.830.53～60.62-0.451.700.60-0.181.390.09-0.970.99～80.31-0.731.350.42-0.681.530.04-1.071.15～100.62-0.321.580.51-0.241.25-0.14-1.301.02～120.910.181.640.45-0.241.15-0.45-1.100.19～161.08-0.182.340.23-0.741.21-0.17-2.560.62女3～40.33-0.320.990.60-0.251.450.25-0.591.10～60.53-0.371.440.42-0.471.30-0.11-1.220.98～80.41-0.421.240.44-0.371.52-0.03-0.770.72～100.991.930.060.750.101.41-0.25-1.100.60～120.731.83-0.370.46-0.701.61-0.41-1.620.80～151.04-0.431.520.600.601.80-0.38-1.131.37

注 M：均值；L：下限；U：上限；GP：Greulich-Pyle 圖譜法；CHN：中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-CHN法；TW3-C RUS：中國人手腕標(biāo)準(zhǔn)-中華05法

表4顯示，除女童未發(fā)育組外，發(fā)育組和未發(fā)育組男、女童骨齡CHN法>GP法>TW3-C RUS法，未發(fā)育組TW3-C RUS和GP測得的骨齡差值均數(shù)男童(-0.08)、女童(-0.03)幾近于0，除女童未發(fā)育組TW3-C RUS與GP有良好的一致性(<±1歲)外，余一致性差。

表4 骨齡方法間一致性(是否青春期發(fā)育)

發(fā)育情況CHNvsTW3-CRUSMLUCHNvsGPMLUTW3-CRUSvsGPMLU男未發(fā)育組0.55-0.371.480.47-0.291.24-0.08-1.010.86發(fā)育組0.96-0.211.930.37-0.491.24-0.58-1.830.67女未發(fā)育組0.52-0.341.400.56-0.221.33-0.03-0.920.86發(fā)育組0.90-0.171.98-0.59-0.391.56-0.32-1.310.69

注 M：均值；L：下限；U：上限；GP：Greulich-Pyle 圖譜法；CHN：中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-CHN法；TW3-C RUS：中國人手腕標(biāo)準(zhǔn)-中華05法

2 討論

在臨床應(yīng)用中，除一些專門評測骨齡的輔助科室外，很少提及測評骨齡的方法。因此，很有必要對我國臨床上常用骨齡測評方法進行一致性比較，分析其差異會不會影響臨床判斷。本文采用Bland-Altman法，綜合考慮系統(tǒng)誤差和隨機誤差，并結(jié)合專業(yè)知識對方法間的一致性進行判斷[9]。

CHN法與TW3-C RUS法均是以中國人為參照人群建立的標(biāo)準(zhǔn)，CHN參照TW系列手腕部骨骼形態(tài)的劃分等級，重新為14塊手腕部各發(fā)育等級賦分，樣本來源于20世紀80年代末經(jīng)濟中上層家庭的健康兒童。中華05系列中的RUS法，為TW系列的賦分方法，提出了適用于中國人群的TW3法，因此也稱為TW3-C RUS法。2010年張紹巖等[10]比較了GP法、百分計數(shù)法、CHN法和TW3-C RUS法與實際年齡之間的差別，發(fā)現(xiàn)CHN法及百分計數(shù)法測得的骨齡均>TW3-C RUS法，TW3-C RUS法測得的骨齡在男10歲、女9歲后

在臨床上分析骨齡發(fā)育提前或落后時，CHN法和TW3-C RUS法都有相應(yīng)的百分位數(shù)曲線，通過比較骨齡的百分位值或標(biāo)準(zhǔn)差來判斷兒童骨成熟度[2,3]。但上述方法在評價兒童骨發(fā)育狀況時并不方便。在臨床應(yīng)用時，通常以“骨齡±2歲為正常范圍，骨齡≥1歲判斷為發(fā)育偏早，骨齡≤1歲為發(fā)育偏晚，處中間者發(fā)育正?！睘闃?biāo)準(zhǔn)判斷兒童的骨發(fā)育狀況，而這種方法來源于Bayley-Pinneau按GP法對骨發(fā)育程度的判斷。

本文結(jié)果顯示，CHN法、GP法和TW3-C RUS法測得的骨齡的差別主要在男11歲、女9歲和進入青春期后。而在這些時期，3種方法的之間的差異會對臨床判斷產(chǎn)生影響。2015年Cole等[16]在比較南非黑人與白人20年骨齡的變化后發(fā)現(xiàn)，無論在黑人和白人中，男童更易受到環(huán)境因素的影響。同樣Duren等[17]比較美國Fels隊列中1929至2001年出生的兒童后發(fā)現(xiàn)，長期趨勢主要體現(xiàn)在骨骼成熟的速度上，并且存在性別差異，也和兒童進入青春期早晚有關(guān)。

骨齡在臨床應(yīng)用時，主要用于判斷發(fā)育偏早或偏晚、提前或落后，預(yù)測身高， 輔助監(jiān)測生長激素治療，輔助檢查疾病。在判斷發(fā)育狀態(tài)時，骨齡與生活年齡比較。本文結(jié)果顯示，3種方法間的一致性情況較差。在不明確評測方法時，雖然不至于判斷為發(fā)育異常，但有很大的可能誤判發(fā)育狀況。同樣，在預(yù)測身高時，不同的方法有不同的預(yù)測體系，GP法對應(yīng)的預(yù)測身高方法為Bayley-Pinneau法[18]，TW3系列采用回歸公式預(yù)測身高[19]，TW3-C RUS法按照B-P法的原理制定了其相應(yīng)的預(yù)測方法[20]。CHN也有其相應(yīng)預(yù)測身高的方法，方法間不能混用。臨床科室在收到骨齡報告單時，應(yīng)明確評測骨齡的方法才能用與之相適應(yīng)的體系預(yù)測身高。生長激素治療監(jiān)測時主要監(jiān)測骨齡的發(fā)展速度和身高增長速度之間的關(guān)系，監(jiān)測骨齡進展速度時應(yīng)使用同一種方法。

骨齡與一些生長發(fā)育的關(guān)鍵點高度相關(guān)。評價兒童的發(fā)育狀態(tài)時應(yīng)綜合其體格生長狀態(tài)和性發(fā)育情況。在不能明確哪種方法最適合當(dāng)前中國兒童時，醫(yī)生應(yīng)首要以自己熟練掌握的方法為主。3種方法中CHN法評價骨齡最大，TW3-C RUS法最小，GP法居中，在兒童發(fā)育前，GP法與TW3-C RUS相差不大，CHN法大于其他2種方法。臨床醫(yī)生在門診工作中想快速評判骨齡時，GP是一個可以快速得到骨齡的方法。但在青春期快速發(fā)育時期，單純采用GP法評價骨齡時，會存在精度不夠的問題。有精力的醫(yī)生可以采用逐塊骨評價的方法，逐塊對照GP圖譜分別評價手腕部30塊骨求平均值，或者直接掌握一種計分法。此外， 放射科醫(yī)生在給出骨齡結(jié)果時應(yīng)注明測評骨齡時所用方法，以免由于評測方法與臨床醫(yī)生所掌握的方法不一致，而造成誤診誤判；也避免同一張骨齡片，由于不同醫(yī)生使用的方法不一致產(chǎn)生的差異，引起家長的疑慮。

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Comparison of the consistency of three skeletal age methods in 3 to 17 years old children

ZHANGPeng-fei,LIHui

(DepartmentofGrowthandDevelopment,CapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China)

LI Hui, E-mail: huligrwoth@163.com

ObjectiveTo evaluate whether the skeletal age assessed by Greulich-Pyle (GP), Chinese human wrist development standard CHN (CHN) and Chinese Wrist Standard - Chinese 05 (TW3-C RUS) will affect clinicians' judgment of skeletal maturity. MethodsAged 3 to 17 children's left anteroposterior X-ray films were included for short stature, early puberty or suspected growth and development issues, and those of the children who suffering from metabolic genetic, growth disorders, osteochondral disease and had

growth hormone treatment were excluded. Each of the X-ray films was evaluated in three methods by a graduate student who had been trained in skeletal age assessment. Constructing limits of agreement were made by Bland-Altman Method.Results567 cases (269 boys, 298 girls) of left anteroposterior radiographs were analyzed. Each gender divided into 7 age groups, the numbers of those groups up to 78 cases, at least 17 cases. 103 boys, 142 girls were in puberty. The skeletal age of CHN method was higher than that of GP method in all age groups, and it was also higher than that of TW3-C RUS method. Except for three age groups, the skeletal age of TW3-C RUS was less than that of GP. The difference between the maximum and the minimum skeletal age of the three methods in all age groups of boys and girls increased with age. In view of the TW3-C RUS upper limit of evaluation , 16-year-old boy, 15-year-old girl, those radiographs assessed by the TW3-C RUS method for boys over or equal 16 years old (18 cases) and girls over or equal 15 years old (34 cases) were excluded. Finally, 515 radiographs (251 boys, 264 girls) entered the consistency limits analysis. In boys, the consistency was good between TW3-C RUS method and GP method, in the 3～4 years' skeletal age group and ～6 years' skeletal age group. In the girls, between CHN method and TW3-C RUS method, in 3～4 years' skeletal age group the consistency was good; Between TW3-C RUS method and GP method, ～8 years' skeletal age group, was with good consistency. There was good consistency between TW3-C RUS and GP in girls without puberty development group, and the consistency of skeletal age and puberty development of the rest group in boys and girls was poor.ConclusionThe skeletal age results obtained by the three skeletal age measurement methods cannot be substituted for each other. The method of evaluating skeletal age should be clear and definite in clinical applications.

Skeletal age; Skeletal maturity standard; Limits of agreement

2017-08-01

2017-08-17)

(本文編輯：張崇凡，孫晉楓)

首都兒科研究所生長發(fā)育研究室 北京，100020

李輝，E-mail: huligrwoth@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.005