乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理分析

許海鶯，陳宏穎

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院病理科，福建三明365000）

乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理分析

許海鶯，陳宏穎

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院病理科，福建三明365000）

目的探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理特征，提高對(duì)乳腺實(shí)性乳頭狀癌認(rèn)識(shí)。方法分析10例乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理學(xué)資料，并行免疫組織化學(xué)染色。結(jié)果10例患者均為女性，年齡51～75歲，主要表現(xiàn)為乳腺腫塊和乳頭溢液。鏡下見腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)體狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)見纖維血管軸心，細(xì)胞形態(tài)較一致呈卵圓形或梭形，細(xì)胞核級(jí)別為低級(jí)別至中級(jí)別。免疫表型：ER、PR均強(qiáng)陽性且高表達(dá)，c-erbB-2無表達(dá)，腫瘤細(xì)胞CK5/6均陰性；7例瘤巢周圍可見p63、Calponin或CD10陽性細(xì)胞，3例部分瘤巢周圍無p63、Calponin或CD10陽性細(xì)胞；CgA陽性表達(dá)率70%，Syn陽性表達(dá)率為80%，Ki-67指數(shù)≤2 0%。結(jié)論乳腺實(shí)性乳頭狀癌為乳腺癌較少見的類型，臨床病理特點(diǎn)及免疫表型有特征性，預(yù)后良好，鑒別診斷很重要。

乳腺；腫瘤；實(shí)性乳頭狀癌；臨床病理

乳腺實(shí)性乳頭狀癌是乳腺癌一種少見特珠類型，是1995年由Maluf等[1]學(xué)者提出的一種新的乳頭狀腫瘤類型，有文獻(xiàn)報(bào)道占乳腺癌發(fā)病率＜1%[2]，在2012版WHO乳腺腫瘤的病理及遺傳學(xué)分類中定為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的一種獨(dú)立亞型。其病理特點(diǎn)為腫瘤有清楚的邊界，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)體狀，實(shí)性區(qū)有纖維血管軸心，細(xì)胞異型性較小呈較為一致卵圓形或梭形，細(xì)胞內(nèi)外常有粘液分泌，多具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征[3]。由于其生物學(xué)行為有爭(zhēng)議，且病理形態(tài)學(xué)上易與導(dǎo)管上皮高度增生的良性病變或?qū)嵭孕蛯?dǎo)管原位癌等混淆，故本文對(duì)10例乳腺實(shí)性乳頭狀癌臨床病理特點(diǎn)及免疫表型進(jìn)行分析，以增加對(duì)此少見特珠類型乳腺癌的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床材料收集三明市第一醫(yī)院病理科2013～2016年診斷為乳腺實(shí)性乳頭狀癌10例。

1.2 方法所有標(biāo)本均常規(guī)制片，由10%中性福爾馬林固定，脫水，用石蠟包埋，常規(guī)切片，蘇木素-伊紅染色，顯微鏡下觀察切片，免疫組化染色采用EnVision法，具體步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，使用抗體均由福州邁新生物提供，包括ER、PR、c-erbB-2、CK5/6、P63、Calponin、CD10、Ki-67、Syn及CgA。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料10例實(shí)性乳頭狀癌患者均為女性，年齡51～75歲，平均年齡63歲，腫瘤發(fā)生于左側(cè)乳腺6例，右側(cè)乳腺4例；其中7例為原位癌，3例伴部分區(qū)域浸潤性癌，浸潤灶與原位癌病理形態(tài)學(xué)和免疫組化標(biāo)記相同。10例患者均有乳腺腫物，其中4例有乳頭溢液或溢血，術(shù)前其中有3例診斷乳腺癌，術(shù)中冰凍切片診斷均證實(shí)為乳腺癌。

2.2 巨檢10例中，2例行腫物切除手術(shù)，8例行乳腺癌改良根治手術(shù)，腫瘤最大直徑0.7～4.6 cm，平均2.5 cm，與周圍組織界限清楚，切面顏色呈灰白灰黃色，質(zhì)地中等，其中2例見有囊性變。

2.3 鏡檢腫瘤未見明顯包膜，與周圍組織界清，腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)體狀結(jié)構(gòu)（圖1A），實(shí)體狀細(xì)胞巢大小不一，內(nèi)見纖維血管軸心（圖1B），腫瘤細(xì)胞卵圓形或梭形，細(xì)胞核級(jí)別為低級(jí)別至中級(jí)別，核分裂＜5個(gè)/10 HPF，腫瘤細(xì)胞排列呈流水樣、假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，部分周圍可呈柵欄狀排列，7例腫瘤細(xì)胞內(nèi)或腺腔可見黏液分泌，7例腫瘤細(xì)胞巢周圍輪廓較光滑，邊界清楚，未見腫瘤間質(zhì)反應(yīng)，部分實(shí)性細(xì)胞巢中可見囊腔，腔內(nèi)見漿液性或血性液體，3例浸潤性癌巢排列呈條索樣或不規(guī)則結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)（圖1C），周圍見腫瘤間質(zhì)反應(yīng)。

圖1 乳腺實(shí)性乳頭狀癌形態(tài)特點(diǎn)Figure 1 Morphological features of solid papillary carcinoma of the breast注：A.腫瘤細(xì)胞呈實(shí)體狀結(jié)構(gòu)；B.實(shí)體狀細(xì)胞巢內(nèi)見纖維血管軸心；C.實(shí)體狀結(jié)構(gòu)周圍腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)浸潤

2.4 免疫表型7例腫瘤細(xì)胞巢周圍可見p63、Calponin或CD10陽性細(xì)胞，但為散在分布的肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記陽性（圖2A），導(dǎo)管上皮增生的細(xì)胞周圍可見到連續(xù)的肌上皮細(xì)胞，3例伴浸潤性癌區(qū)域的癌巢周圍無p63、Calponin或CD10陽性細(xì)胞（圖2B）。10例ER、PR均強(qiáng)陽性且高表達(dá)（圖2C，2D），c-erbB-2無表達(dá)，實(shí)性結(jié)節(jié)腫瘤細(xì)胞CK5/6均陰性（圖2G），Ki-67指數(shù)≤2 0%（圖2 F），神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記呈雙陽性或單陽性表達(dá)，CgA陽性表達(dá)率70%，Syn陽性表達(dá)率為80%（圖2E），其中1例兩者均陰性。

圖2 乳腺實(shí)性乳頭狀癌免疫組織化學(xué)染色結(jié)果Figure 2 Immunohistochemical expressions of solid papillary carcinoma of the breast注：A，部分腫瘤細(xì)胞巢周圍見散在分布的肌上皮細(xì)胞P63陽性EnVision兩步法；B，導(dǎo)管上皮增生的細(xì)胞周圍可見到連續(xù)的肌上皮細(xì)胞P63陽性，部分腫瘤細(xì)胞巢周圍肌上皮細(xì)胞P63陰性EnVision兩步法；C，實(shí)性乳頭狀癌ER強(qiáng)陽性且高表達(dá)EnVision兩步法；D，實(shí)性乳頭狀癌PR強(qiáng)陽性高表達(dá)EnVision兩步法；E，實(shí)性乳頭狀癌神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記Syn陽性EnVision兩步法；F，腫瘤細(xì)胞Ki-67陽性EnVision兩步法；G，腫瘤細(xì)胞CK5/6均陰性EnVision兩步法

3 討論

乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種特珠類型乳腺癌，在2012版WHO乳腺腫瘤的病理及遺傳學(xué)分類定為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變的一種獨(dú)立亞型[4]。臨床檢查腫瘤界限清楚，形態(tài)學(xué)上腫瘤細(xì)胞核異型輕，尤其冰凍切片需要與導(dǎo)管上皮高度增生的良性病變鑒別，有研究顯示乳腺實(shí)性乳頭狀癌的預(yù)后良好[4]，所以本病的診斷及鑒別診斷非常重要。本組收集10例近年來診斷乳腺實(shí)性乳頭狀癌的病例，對(duì)病理特點(diǎn)及免疫表型進(jìn)行分析，以增加對(duì)此少見特珠類型乳腺癌的認(rèn)識(shí)。

3.1 臨床特征乳腺實(shí)性乳頭狀癌在臨床上好發(fā)于老年女性，有文獻(xiàn)報(bào)道乳腺實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤性癌可發(fā)生于年輕女性[4]，本組10例實(shí)性乳頭狀癌患者年齡51～75歲，平均年齡63歲，本組研究伴浸潤性癌患者有2例為51歲。腫瘤好發(fā)于乳頭和乳暈旁，乳腺腫塊及乳頭溢液或溢血是常見的臨床表現(xiàn)，患者約25%有乳頭溢液[2]，本組10例均有乳腺腫塊，4例患者因近日出現(xiàn)乳頭漿液性或血性溢液來就診。腫塊界限清楚，臨床常常難以判斷腫瘤性質(zhì)，本組10例中僅3例在術(shù)前診斷乳腺癌，其余考慮乳腺增生病變或良性腫瘤，在術(shù)中冰凍切片時(shí)，結(jié)合患者年齡及以上臨床特征性的表現(xiàn)，需考慮此病可能。對(duì)乳腺原位實(shí)性乳頭狀癌體積較小者可行腫瘤切除即可，本組8例行乳腺癌改良根治手術(shù)，需結(jié)合腫物大小及臨床病理診斷，避免治療過度。

3.2 診斷及免疫組化乳腺實(shí)性乳頭狀癌主要特點(diǎn)為終末導(dǎo)管小葉單位膨脹性生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性生長(zhǎng)方式，有明顯的纖維血管軸心，所以命名為實(shí)性乳頭狀癌[4]，無明顯乳頭結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞可表現(xiàn)為流水樣排列[1，5]，亦可表現(xiàn)假菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，部分周圍可有柵狀排列；腫瘤細(xì)胞異型性較小呈較為一致卵圓形或梭形，細(xì)胞質(zhì)較豐富嗜酸性，細(xì)胞核級(jí)別為低級(jí)別至中級(jí)別，核分裂像較少見，部分病例的腫瘤細(xì)胞內(nèi)外可見黏液分泌，但并不是診斷必需的[1，5]，根據(jù)上述特征性的形態(tài)學(xué)改變，結(jié)合患者臨床特征，典型乳腺實(shí)性乳頭狀癌可明確診斷。免疫組化:乳腺實(shí)性乳頭狀癌的腫瘤細(xì)胞ER、PR彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)，腫瘤細(xì)胞c-erbB-2均陰性，c-erbB-2基因無擴(kuò)增，腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CK5/6[6]，有文獻(xiàn)報(bào)道219例中國人乳腺實(shí)性乳頭狀癌的Ki-67增殖指數(shù)為5.8%～11%[7-8]，大多數(shù)乳腺實(shí)性乳頭狀癌表達(dá)Syn、CgA，但也不是診斷必需的，本組10例乳腺實(shí)性乳頭狀癌腫瘤細(xì)胞ER、PR強(qiáng)陽性且高表達(dá)，腫瘤細(xì)胞c-erbB-2均陰性，Ki-67指數(shù)≤2 0%，提示患者預(yù)后較好，可用三苯氧銨治療;10例乳腺實(shí)性乳頭狀癌CgA和Syn陽性率分別為70%和80%，為雙陽或單陽，其中1例兩者均為陰性。

乳腺實(shí)性乳頭狀癌屬于原位癌或是膨脹性生長(zhǎng)的低級(jí)別浸潤癌，在生物學(xué)行為上有爭(zhēng)議。2012年WHO乳腺腫瘤分類將其分為原位實(shí)性乳頭狀癌和實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤兩類[4]。對(duì)于癌巢邊緣形態(tài)規(guī)則且光滑者，免疫組化顯示有肌上皮標(biāo)記，宜歸為原位癌，有學(xué)者認(rèn)為此時(shí)癌巢周圍肌上皮免疫標(biāo)記如為陰性時(shí)，也不應(yīng)歸入浸潤性癌[4]，若判斷浸潤有疑惑時(shí)，應(yīng)視為一種原位癌[4]，不能僅以導(dǎo)管周圍肌上皮消失診斷為浸潤性癌，應(yīng)該根據(jù)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和兩種以上肌上皮免疫標(biāo)記綜合判斷。因?yàn)槠漕A(yù)后和普通低級(jí)別導(dǎo)管原位癌相似[4]，據(jù)隨訪資料報(bào)道，此類患者預(yù)后好，很大比率的患者未見復(fù)發(fā)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，普通導(dǎo)管原位癌與正常導(dǎo)管周圍肌上皮相比較，肌上皮在導(dǎo)管原位癌周圍陽性率明顯降低[9]，表明可能因腫瘤細(xì)胞與肌上皮相互作用結(jié)果。WHO工作組2011年推薦，若不能確定是否浸潤，應(yīng)按照原位癌分期及治療。若癌巢邊緣不規(guī)則不光滑呈鋸齒樣或地圖樣，完全缺乏肌上皮，或出現(xiàn)腫瘤間質(zhì)反應(yīng)，應(yīng)提示為浸潤性癌[5]，浸潤性成分可以相似于原位癌或?yàn)槠胀ㄐ徒櫚?，也可為黏液癌等，最常見浸潤性癌為黏液性癌[5]，但實(shí)性乳頭狀癌伴普通型浸潤性癌時(shí)，浸潤癌分級(jí)及分期決定患者預(yù)后[4-5]。因此，對(duì)于乳腺實(shí)性乳頭狀癌，應(yīng)充分細(xì)致取材，以防伴發(fā)的浸潤性癌遺漏。乳腺實(shí)性乳頭狀癌淋巴結(jié)較少發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好，所以，準(zhǔn)確及時(shí)診斷和治療具有重要意義。

3.3 鑒別診斷①普通型導(dǎo)管增生的乳頭狀瘤：見兩種細(xì)胞增生，形成不規(guī)則邊窗或腔隙，增生的導(dǎo)管上皮細(xì)胞形態(tài)缺乏一致性，細(xì)胞缺乏極性，CK5/6陽性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性，少見粘液分泌；②實(shí)性導(dǎo)管原位癌：腫瘤細(xì)胞異形較明顯，核分裂多見，常缺乏纖維血管軸心，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性等；③包裹性乳頭狀癌:其特征為肉眼觀察見一大囊腔，腫瘤的周圍可見厚的纖維包膜，以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，免疫組化肌上皮染色陰性；④黏液表皮樣癌：有黏液分泌及相類似中間型腫瘤細(xì)胞，但ER、PR呈陰性表達(dá)；⑤富于細(xì)胞型黏液腺癌：腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，腫瘤細(xì)胞巢散于黏液湖中，可見細(xì)胞性乳頭，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記呈陽性。

3.4 預(yù)后與治療如癌局限導(dǎo)管內(nèi)，患者預(yù)后良好；若癌巢周肌上皮完全缺如，但癌巢邊緣形態(tài)規(guī)則且光滑，不伴毀損性浸潤，認(rèn)為是低級(jí)別浸潤性癌，腫瘤呈膨脹性生長(zhǎng)，臨床治療按照導(dǎo)管位癌處理；伴其它類型浸潤性癌時(shí)患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高[5]。

總而言之，乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種具有特征性臨床病理形態(tài)及免疫組化表型的乳腺癌，好發(fā)老年女性，常見乳腺腫塊及乳頭溢液或溢血，腫瘤有清楚的邊界，腫瘤細(xì)胞異型性較小，細(xì)胞核級(jí)別為低級(jí)別至中級(jí)別，常具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，細(xì)胞內(nèi)外常有黏液分泌；免疫表型：ER、PR均強(qiáng)陽性且高表達(dá)，c-erbB-2無表達(dá)，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記常呈陽性，腫瘤細(xì)胞CK5、6無表達(dá)，臨床可用空心針穿刺[10]或手術(shù)切除乳腺腫物做病理檢查，確診需要依賴病理形態(tài)特點(diǎn)和免疫組化染色鑒別，患者預(yù)后良好。因此，正確認(rèn)識(shí)、及時(shí)準(zhǔn)確診斷和治療有非常重要意義。

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Clinicopathologic analysis of solid papillary carcinoma of the breast

Xu Hai-ying,Chen Hong-ying
(Department of Pathology,The first hospital of Sanming of Fujian medical university,Sanming,Fujian,365000,China)

Objective To study the clinicopathologic feature and enhance the understanding of solid papillary carcinoma of the breast．Methods The clinical pathological data of 10 cases of solid papillary carcinoma of the breast were analyzed and marked by immunohistochemical staining.Results 10 cases were females with age 51 to 75 years old.The clinical features were a palpable mass and nipple discharge.Microscopy showed solid structure and that fine delicate fibrovascular septa were amid the solid area.The tumor cells were more consistent with oval or spindled and nuclear levels were between low to mid-level.Immunophenotypically:all cases were strongly positive for ER and PR and positive rates were high,negative for c-erbB-2,tumor cells were negative for CK5/6;Seven cases showed positive for p63,Calponin or CD10 around the nodules and three cases were completely negative for p63,Calponin or CD10 around the partial nodules;The positive expression rates of CgA were 70%and Syn were 80%;The positive rate of Ki-67 was≤2 0%.Conclusion Solid papillary carcinoma of the breast is a rare breast tumor,has clinicopathologic and immunophenotypic features,it has a better clinical prognosis,differential diagnosis is important.

Breast;Tumor;Solid papillary carcinom;Clinical pathology

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.26.005