定癇湯加味治療風痰閉阻證耐藥性癲癇的臨床研究

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定癇湯加味治療風痰閉阻證耐藥性癲癇的臨床研究

笱玉蘭1，張靜1，2，陳春鵬1，2，張曉敏1，2，李靜1，2，周蓮芝1，2

目的觀察定癇湯加味治療耐藥性癲癇(DRE)的臨床療效。方法選取符合耐藥性癲癇風痰閉阻證診斷的病人40例，在維持原有的抗癲癇藥物(AEDs)治療基礎上，聯(lián)合中藥方劑定癇湯加味治療，3個月為1個療程，觀察2個療程。記錄治療前后不同時間段癲癇發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、治療總有效率及不良反應的情況。結(jié)果治療后3個月、6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療前3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療前3個月明顯縮短(P<0.05)；治療后6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療后3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療后3個月明顯縮短(P<0.05)。治療后3個月和治療后6個月的總有效率分別為27.0%、54.1%，治療后6個月與3個月比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后不良反應發(fā)生率低于治療前(P<0.05)。結(jié)論定癇湯加味治療DRE風痰閉阻證較單純西藥治療有效，且不良反應減少。

耐藥性癲癇；風痰閉阻證；定癇湯；抗癲癇藥物；癇病

我國癲癇病人眾多，患病人數(shù)在900萬人左右，其中耐藥性癲癇(drug-resistant epilepsy，DRE)病人至少在150萬以上。DRE預后不佳，有較高的致殘率和致死率，嚴重影響病人生活質(zhì)量及社會功能，故而對DRE的診治研究意義深遠。對于DRE病人，抗癲癇藥物(AEDs)的多種方式聯(lián)用或添加并不能取得明顯療效，而中醫(yī)藥因為其不同于西藥的作用機制，適當添加中醫(yī)藥已成為近年來提高DRE治愈率、降低不良反應及耐藥率的突破口之一[1]。本研究運用中藥方定癇湯加味治療DRE風痰閉阻證，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 2013年9月—2014年9月就診于武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部的DRE病人；符合2001年新版《癲癇及癲癇綜合征的分類標準》[2]及2010年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)專項小組提出的藥物難治性癲癇[3]診斷標準及分類；符合1994年國家中醫(yī)藥管理局制訂的《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》[4]，中醫(yī)辨證為風痰閉阻證；年齡14歲～60歲，性別不限；無血管畸形及神經(jīng)系統(tǒng)占位病變及顱內(nèi)進行性病變病人。

1.2 病例排除標準 合并嚴重的原發(fā)及繼發(fā)性疾病；某些神經(jīng)精神疾病，伴有失語、失認或其他神經(jīng)功能缺損癥狀不能配合調(diào)查者；在最近1年內(nèi)接受其他藥物臨床觀察者；妊娠期、哺乳期婦女，或研究中有可能妊娠的病人。

1.3 臨床資料 共納入40例病人，其中1例發(fā)生嚴重皮疹脫落，1例嚴重肝功能損傷脫落，1例失訪，其余37例均完成觀察周期，其中住院病人15例，門診病人22例；女17例(45.9%)，男20例(54.1%)，男女比例1.176∶1；年齡14歲～60歲(30.75歲±2.047歲)；病程2.5年～25.0年(8.79年±1.43年)，病程在5年以下17例(45.9%)，5年～10年11例(29.7%)，10年～15年5例(13.5%)，15年～20年3例(8.1%)，20年以上1例(2.7%)。發(fā)作類型：復雜部分發(fā)作5例，復雜部分發(fā)作泛化至全身發(fā)作17例，全身性大發(fā)作15例。

1.4 方法 符合納入標準的病人在維持原有AEDs治療的基礎上，運用中藥復方定癇湯添加姜汁、竹瀝治療。組方：膽南星15 g，姜半夏15 g，陳皮20 g，茯苓30 g，川貝母30 g，麥冬60 g，全蝎15 g，僵蠶15 g，琥珀15 g，天麻30 g，丹參60 g，石菖蒲15 g，遠志20 g，辰砂9 g，茯神30 g，甘草15 g，竹瀝30 g，姜汁50 mL。服藥方法及周期：水煎至400 mL，每日分2次溫服，每次200 mL。以上所有中藥均來自武漢市第一醫(yī)院中藥房，3個月為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。每月隨訪病人1次，隨訪半年后評價療效。

1.5 觀察指標 詳細記錄病史、發(fā)作次數(shù)、發(fā)作持續(xù)時間、用藥情況等。以37例病人初診時前3個月的平均發(fā)作次數(shù)為基線，與治療后3個月、6個月的平均發(fā)作次數(shù)比較。定期進行一般體格檢查及神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查；血、尿、糞常規(guī)檢查；心電圖、肝腎功能檢查；隨時記錄可能由藥物引起的不良反應，治療過程中若病人同時出現(xiàn)不同的不良反應，僅取其主要的不良反應記錄。

1.6 療效評定標準 癲癇治療效果以癲癇發(fā)作次數(shù)減少率表示，減少率=[(治療前發(fā)作次數(shù)-治療后發(fā)作次數(shù))/治療前發(fā)作次數(shù)]×100%[5]?？刂疲河^察期內(nèi)無癲癇發(fā)作；顯效：觀察期內(nèi)發(fā)作頻率減少75%～99%；有效：發(fā)作頻率減少50%～74%；無效：發(fā)作頻率沒有減少或減少50%以下；惡化：發(fā)作頻率增加25%以上。

2 結(jié) 果

2.1 各時間段癲癇發(fā)作頻次及持續(xù)時間比較 治療后3個月、6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療前3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療前3個月明顯縮短(P<0.05)；治療后6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療后3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療后3個月明顯縮短(P<0.05)。詳見表1。

時間n癲癇發(fā)作頻次次持續(xù)時間min治療前3個月3713.32±9.38 6.38±0.79 治療后3個月377.03±5.091)3.24±0.371)治療后6個月374.67±2.371)2)1.85±0.211)2) 與治療前3個月比較,1)P<0.05;與治療后3個月比較,2)P<0.05。

2.2 治療后3個月、6個月臨床療效比較 治療后3個月總有效率為27.0%，治療后6個月總有效率為54.1%，治療后6個月與3個月比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療后3個月、6個月臨床療效比較

2.3 治療前后不良反應情況比較 運用定癇湯加味之前曾出現(xiàn)感覺異常6例，食納差、惡心等食欲改變13例，腹脹便秘7例，肝功能異常5例，皮疹3例；在運用定癇湯加味治療的過程中，有3例出現(xiàn)感覺異常，7例出現(xiàn)食欲改變癥狀，5例腹脹便秘，2例肝功能異常，1例皮疹。治療前和治療后的不良反應發(fā)生率分別為91.9%和48.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 治療前后不良反應情況比較

3 討 論

癲癇是由多種原因?qū)е碌拇竽X神經(jīng)元反復高度異常同步化放電引起短暫中樞神經(jīng)元功能缺失的臨床綜合征[6]。我國每年新發(fā)癲癇病人65萬～70萬，20%～30%病人由于對多種AEDs耐藥而發(fā)展成為DRE[3]。癲癇屬中醫(yī)“癇病”范疇，癇病首見于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·奇病論》不僅提出“胎病”“癲疾”的病名，并指出發(fā)病與先天因素有關[7]?！爸T暴強直，皆屬于風……諸風掉弦，皆屬于肝”。其病因多責之于先天稟賦不足，情志失調(diào)，腦補外傷，飲食不節(jié)，勞累過度，或患它病之后，造成臟腑功能失調(diào)，痰濁阻滯腦竅，氣機逆亂于內(nèi)，風陽內(nèi)動加之，使腦竅神明受蒙，故見神識不清，雙目上視，喉中痰鳴，肢體抽搐等癥狀[7]。DRE大多數(shù)病人辨證屬于風痰閉阻證，屬于痰濁內(nèi)盛，氣機逆亂，風陽上擾清竅，因此治療上以豁痰開竅、熄風定癇、開竅定痙為主。 定癇湯是由程鐘齡《醫(yī)學心悟》中的定癇丸化裁而來，有豁痰熄風、開竅止痙之功效；主治風痰閉阻之癇證[8]。方中竹瀝甘寒滑利，善治痰迷、大熱、風痙、癲狂，具有清熱化痰，鎮(zhèn)驚利竅之效，配以膽南星清火滌痰，熄風定癇，兩藥合用善治“一切中風、風癇、驚風”。二味均為治痰熱驚癇之要藥，用以為君。半夏、茯苓、陳皮、川貝母、姜汁，健脾和胃，理氣化痰，五味均可助君藥化痰之功；天麻、僵蠶、全蝎，平肝熄風，通絡定痙，此三味，可助君藥熄風之力。以上八味，共為臣藥。石菖蒲、遠志開竅化痰，以啟復神明；麥冬、丹參滋陰清熱，養(yǎng)血不留瘀；朱砂、茯神、琥珀清心寧神，鎮(zhèn)驚定癇，合而為佐藥；甘草味甘，扶脾緩肝，所謂“肝苦急，急食甘以緩之”，兼調(diào)和諸藥，以為佐使。全方君臣佐使聯(lián)合使用，豁痰熄風，開竅定癇之效力大增。

現(xiàn)代藥理學研究表明：中藥方劑中的有效成分具有明確的抗癲癇作用，從全蝎主要成分蝎毒中提純的抗癲癇肽(anti-epilepsy petide，AEP)抗癲癇的作用更顯著[9]。林雙峰等[10]研究表明石菖蒲去油水提液能抑制神經(jīng)元細胞內(nèi)P糖蛋白的表達，達到治療DRE的效果；有研究表明石菖蒲能抑制神經(jīng)元凋亡，起到一定的腦保護作用[11]。天麻有效成分天麻素可以抑制大腦海馬的谷氨酸、多巴胺等興奮性氨基酸的釋放，以及促進γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而抑制大腦電活動，降低神經(jīng)元的興奮性，起到抗癲癇的作用[12]。半夏中的生物總堿可明顯減少海馬興奮性氨基酸谷氨酸的釋放，從mRNA水平增加GABA-A受體，研究提示，興奮GABA-A受體能抑制癲癇的發(fā)作，從而達到抗癲癇效果[13]，以上表明定癇湯的抗癲癇療效是有充分的理論依據(jù)。

本研究顯示：運用定癇湯加味治療DRE風痰阻絡證療效顯著。治療后3個月、6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療前3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療前3個月明顯縮短(P<0.05)；治療后6個月的癲癇發(fā)作頻次較治療后3個月明顯減少(P<0.05)，持續(xù)時間較治療后3個月明顯縮短(P<0.05)。治療后的不良反應率低于治療前。

綜上所述，定癇湯加味治療DRE風痰阻絡證病人，可以改善癲癇發(fā)作、提高療效和降低不良反應發(fā)生率。本試驗納入病例數(shù)相對較少、觀察周期較短、癲癇發(fā)作時中醫(yī)癥狀方面也缺乏客觀明確標準，僅能初步說明定癇湯治療DRE風痰阻絡證臨床療效較單純西藥AEDs療效明顯，不良反應減少。今后應開展大樣本、隨機、雙盲、雙模擬對照的臨床試驗，并可適當延長觀察周期，從多方面觀察中藥的療效，為臨床治療提供更可靠的指導依據(jù)。

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(本文編輯郭懷印)

Clinical Observation on Modified Dinxian Decoction in the Treatment of Drug-resistant Epilepsy with Wind and Phlegm Obstruction Syndrome

Gou Yulan，Zhang Jing，Chen Chunpeng，Zhang Xiaomin，Li Jing，Zhou Lianzhi

Wuhan No.1 Hospital，Wuhan 430022，Hubei，China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of modified Dinxian decoction (MDD) in the treatment of drug-resistant epilepsy (DRE) with wind and phlegm obstruction syndrome.MethodsForty patients with DRE and wind and phlegm obstruction syndrome were treated by MDD on the basis of the original antiepileptic drug (AEDs) for 2 courses (3 months for a course of treatment).The frequency of seizure，duration of attack，total，effective rate and adverse reactions were recorded before and after treatment.ResultsAfter treatment of 3 months and 6 months，the number of seizures，seizure duration decreased significantly compared with that before treatment of 3 months (P<0.05)，which was lower after treatment of 6 months than that after treatment of 3 months (P<0.05).After treatment of 6 months，the seizure frequency and duration of attack were less than that treatment for 3 months.After treatment of 3 months and 6 months，the total efficiency were 27.0% and 54.1%，respectively，the difference was significant (P<0.05).The rate of adverse reactions after treatment were decreased compared with that before treatment (P<0.05).ConclusionMDD is effective and safe in patients with DRE and wind and phlegm obstruction syndrome，and the adverse reaction is less.

drug-resistant epilepsy；wind and phlegm obstruction syndrome；modified Dinxian decoction；antiepileptic drug；epilepsy

湖北省自然科學基金面上項目(No.2013CFB365)

1.湖北省武漢市第一醫(yī)院(武漢 430022)，E-mail：gougouxuan@126.com；2.湖北中醫(yī)藥大學

信息：笱玉蘭，張靜，陳春鵬，等.定癇湯加味治療風痰閉阻證耐藥性癲癇的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(16)：1963-1965.

R743 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.16.004

：1672-1349(2017)16-1963-03

2017-02-26)