嬰兒型Sandhoff病1例報告并文獻復習

詹麗萍 李棟方 李平甘 梁立陽 羅向陽 黃 科

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科（廣東廣州 510120）

嬰兒型Sandhoff病1例報告并文獻復習

詹麗萍 李棟方 李平甘 梁立陽 羅向陽 黃 科

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科（廣東廣州 510120）

目的探討嬰兒型Sandhoff病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療。方法回顧分析1例嬰兒型Sandhoff病患兒的臨床資料，并復習相關文獻。結果1歲2個月女性患兒，有神經(jīng)運動發(fā)育倒退、頑固性抽搐；父母為近親婚配；眼底鏡檢查見眼底紅斑；頭顱磁共振成像示左側腦橋可見一小點狀長T2等T1異常信號影，腦白質水腫、彌漫性脫髓鞘改變；染色體核型未見異常；染色體微陣列提示多條染色體發(fā)生大片段純合子；二代基因測序提示HEXB基因外顯子11存在c.1263_1268delTGAAGT:P.(Glu422_Val423del)缺失突變及內(nèi)含子13存在c.1614_2A＞G:P?剪切突變，父母各攜其一。白細胞HexA、HexA & HexB酶活性分別為84、112 nmol/(mg·h)；確診為嬰兒型Sandhoff病。治療采用丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯(lián)合抗癲癇及糖皮質激素，患兒抽搐發(fā)作次數(shù)逐漸減少，反應較前好轉；隨訪5個月，病情平穩(wěn)無進展，無抽搐發(fā)作?；純耗赣H再次妊娠，并于孕21+6周時行羊水穿刺檢查，結果提示胎兒與患兒存在相同的突變。結論Sandhoff病是一種罕見的遺傳性溶酶體病，主要表現(xiàn)為進行性神經(jīng)功能損害，目前缺乏有效的治療方法，基因檢測有助確診及產(chǎn)前診斷。

神經(jīng)節(jié)苷脂累積病; Sandhoff病; HEXB基因; 嬰兒型

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥（monosialoganglioside 2 gangliosidoses）是一種常染色體隱性遺傳性溶酶體病，Sandhoff病為GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病其中一種類型。由于HEXB基因突變導致β-氨基己糖苷酶同工酶A（β-hexosaminidase A，HexA）和B（HexB）共同缺陷，最終導致Sandhoff病。現(xiàn)就1例嬰兒型Sandhoff病患兒的臨床特點、診斷及治療方法結合文獻進行分析探討。

1 臨床資料

患兒，女，1歲2個月，因“反復發(fā)作性抽搐1個月，發(fā)作次數(shù)增多伴發(fā)熱3天”入中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院兒科神經(jīng)專科就診?；純篏2P2，足月順產(chǎn)，出生體質量3.8 kg，出生后無窒息及病理性黃疸史?；純鹤杂讓β曧懨舾?，易出現(xiàn)驚跳；3個月抬頭；4個月“yi ya”發(fā)音；8個月坐；9月可扶站、發(fā)“ma ma”雙音節(jié)。9個月開始出現(xiàn)發(fā)育倒退，四肢活動減少，獨坐時間縮短。13個月始不能抬頭，不能坐，不會說話，哭聲細弱，對周圍親人無反應，伴反復抽搐，表現(xiàn)為流涎，嘴角向右抽動，頻繁眨眼，右側手指抖動，無發(fā)紺，無牙關緊閉，呼之不應，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時不等，發(fā)熱時抽搐頻率增加。14個月時出現(xiàn)吞咽困難，易嗆咳?；純后w質差，痰多，曾多次因呼吸道感染住院。父母近親婚配（三代旁系），患兒父母及一胞姐均體健。家族中無類似病史。入院體格檢查：頭圍37 cm，體質量10 kg，身長86 cm，神志清楚，表情呆滯，反應差，不能追光追物，對聲音刺激有驚跳反應。皮膚白，頭發(fā)黃、細，特殊面容，前囟未閉，稍隆起，約2.5 cm×3.0 cm。舌體肥厚。肺部可及大量哮鳴音，心臟聽診未見異常。腹部平軟，肝肋下1 cm，質軟，邊緣銳利。脾肋下未及。四肢肌張力增高，雙側膝反射、跟腱反射亢進。踝陣攣陽性，雙側巴氏征（+），腦膜刺激征均陰性。入院實驗室檢查：血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、乳酸、氨基酸和?；鈮A譜分析、尿液有機酸分析、寄生蟲七項均未見異常。腦脊液壓力高，260 cmH2O，腦脊液常規(guī)、免疫性腦炎檢測未見異常，腦脊液生化示乳酸脫氫酶（LDH）88 U/L，余未見異常。眼底鏡檢查示雙眼底黃斑區(qū)可見櫻桃紅斑，見圖1。聽性腦干誘發(fā)電位：聽覺中樞傳導時間延長。腦電圖示雙側導聯(lián)散在中等波幅尖波，右側額葉明顯。彩色多普勒超聲心動圖：二尖瓣脫垂并輕度反流，三尖瓣輕微反流。腹部B超、泌尿系B超、脊柱正側位片未見異常。頭顱磁共振成像（MRI）示左側腦橋可見一小點狀長T2等T1異常信號影，腦白質水腫、彌漫性脫髓鞘改變。見圖2。

經(jīng)患兒家屬同意，收集患兒、胞姐、父母外周血各4 mL，送廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心行外周血白細胞Hex A、Hex A＆B酶活性檢測，方法參照文獻[3]。酶學分析結果提示，患兒白細胞內(nèi)HexA酶活性為84 nmol/(mg·h)、Hex A＆B酶活性為112 nmol/(mg·h)，均顯著低于正常值。胞姐的HexA酶活性稍低于正常值，Hex A＆B酶活性正常；父母兩種酶的活性均正常，見表1。

表1 患兒及直系親屬血白細胞內(nèi)Hex酶活性（nmol·mg－1·h－1）

圖1 患兒黃斑區(qū)眼底紅斑

圖2 患兒頭顱MRI

患兒染色體核型分析未見異常。進一步采用Affymetrix公司配套檢測試劑盒，使用CytoScanHD/CytoScan 750 K進行全基因組范圍掃描。結果顯示，患兒多條染色體發(fā)生大片段純合子（＞3 Mb），片段長度總和約為127.5 Mb，占常染色體基因組片段總長度的4.5%。

另抽取患兒及家系成員外周靜脈血各2 mL，乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）抗凝；送廣州市金域醫(yī)學檢驗中心，通過高通量測序技術，對基因全外顯子區(qū)進行直接測序，與參考序列（hg19）進行比較。結果發(fā)現(xiàn)，患兒HEXB基因外顯子11存在c.1263_1268delTGAAGT:p.(Glu422_Val423del)缺失突變及內(nèi)含子13存在c.1614-2A＞G:p?剪切突變。其父親攜帶c.1263_1268delTGAAGT:p. (Glu 422_Val423del)，其母親攜帶c.1614-2A＞G:p?，進一步驗證胞姐，發(fā)現(xiàn)其存在與父親相同的突變位點。

患兒入院后予丙戊酸鈉及左乙拉西坦聯(lián)合抗癲癇治療，積極抗感染、降顱壓對癥支持治療，同時予地塞米松0.3 mg/(kg·d)靜脈注射治療及神經(jīng)康復理療，患兒抽搐逐漸減少，反應較前好轉，哭聲較前響亮，左側肢體活動增多，偶有抬頭動作，嗆咳次數(shù)較前減少，前囟張力逐漸降低。確診為Sandhoff病后，因缺乏有效治療方法，患兒住院1個月后病情穩(wěn)定，家屬要求出院，改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，門診隨診?；純菏褂眉に?個月后，病情平穩(wěn)，無抽搐發(fā)作，反應可，會笑，四肢活動增多，仍有驚跳及嗆咳，不會說話，不能坐?，F(xiàn)患兒19月齡，激素已逐漸減停，無抽搐發(fā)作，病情平穩(wěn)，繼續(xù)觀察隨訪中。

在患兒確診為Sandhoff病時，其母親已懷有身孕，胎兒性別為女性，約20周，建議其行胎兒產(chǎn)前診斷。遂于21+6周時至外院行羊水穿刺，根據(jù)本例患兒HEXB基因突變點及鄰近核酸序列對胎兒羊水進行檢測，結果提示胎兒與患兒存在相同的突變，予引產(chǎn)處理。先證者家系圖見圖3。

圖3 患兒家系圖

2 討論

Sandhoff病為常染色體隱性遺傳病，由Konrad Sandhoff于1968年首先報道[4]，根據(jù)發(fā)病年齡分為3種類型：嬰兒型、青少年型、成人型。其發(fā)病率低，以散發(fā)為主，男女無差異，國外報道加拿大薩喀溫省發(fā)病率較高[5]。Nicholas等[6]總結美國73例GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥患者，發(fā)現(xiàn)10例青少年型Sandhoff病患者存在巴基斯坦血統(tǒng)。近親結婚是該病發(fā)病的重要因素。本例患兒的父母為三代旁系近親結婚，胞姐攜帶其父親的突變基因，胞妹攜帶跟患兒同樣的突變基因。國外亦有文獻報道83%的患者有近親結婚的家族史[7]。因缺乏對該病的認識及確診方法，常被誤診為腦型癱瘓[8,9]。本例患兒通過染色體微陣列及基因分析，為診斷提供了線索，進一步通過己糖胺酶活性的檢測明確了疾病的診斷。

嬰兒型Sandhoff病的臨床表現(xiàn)為進行性神經(jīng)功能損害、聽覺過敏、肌張力減低、雙眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)櫻桃紅斑、癲癇。癥狀多于3～9個月開始出現(xiàn)，如不能抬頭，不能坐，肢體運動減少，肌張力減低，全身癱軟，語言喪失，失明，吞咽困難等。本例患兒自幼易出現(xiàn)驚跳動作，9個月開始出現(xiàn)運動發(fā)育倒退，后伴頻繁抽搐發(fā)作，四肢肌張力增高。該患兒彩色多普勒超聲心動圖檢查提示存在二尖瓣脫垂伴輕度反流，三尖瓣輕度反流，國外亦有文獻報道患者存在心臟瓣膜病[10]，其他異常均有見報道，如支氣管及肺發(fā)育異常、并指畸形及少見的搖椅足[11-13]。該病進展較快，晚期癥狀重，一般于3～5歲以內(nèi)死亡，死因以原發(fā)病為主，其他包括肺炎、癲癇[2]。

嬰兒型Sandhoff病神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查并無特異性的改變，有報道CT檢查提示兩側丘腦均勻高密度影，而MRI見T2WI低信號可能是該病的一個重要特征，推測這與細胞內(nèi)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積導致鈣異位沉積相關，亦可有腦皮質萎縮、胼胝體變薄、蒼白球、殼核、小腦、腦干、尾狀核異常信號[13]。本例患兒頭顱影像學表現(xiàn)與以往報道的嬰兒型Sandhoff病的影像學特征存在顯著差異。頭顱MRI提示有明顯的腦水腫表現(xiàn)，而腦脊液壓力增高明顯，但常規(guī)及生化等檢查未見異常，患兒出現(xiàn)急性腦病癥狀，考慮可能與出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)頻繁抽搐有關，也不排除急性非細菌性感染導致中毒性腦病可能。

HXEB基因位于5q13上，由14個外顯子組成，有文獻報道迄今大概存在50種與Sandhoff病相關的不同基因突變類型，包括錯易突變、無義突變、小片段缺失、小片段插入、小片段插入缺失、大片段缺失、剪切突變[1]。本例患兒存在第11外顯子c.1263_1268delTGAAGT微小缺失突變及第13內(nèi)含子c.1614-2A＞G剪切突變，有報道在1名中國患者中檢測到前者的純合突變，體外蛋白活性檢測結果顯示，該突變使總Hex蛋白活性降低至正常對照樣本的15%；后者未見文獻報道，千人基因組計劃數(shù)據(jù)庫中均未見檢出[14]。c.1263_1268delTGAAGT突變導致所編碼的蛋白質第422位谷氨酸和第423位纈氨酸缺失，c.1614-2A＞G剪切突變導致蛋白的變化，目前尚不清楚。結合其下游產(chǎn)物水平及患兒臨床表現(xiàn)，可以推斷患兒的兩個突變?yōu)橹虏⊥蛔?，導致疾病發(fā)生。其中第13內(nèi)含子c.1614-2A＞G剪切突變導致該疾病。

β-氨基己糖苷酶可分為β-氨基己糖苷酶A(HexA)和β-氨基己糖苷酶B(HexB)兩種同工酶，HexA是由HEXA基因編碼的α鏈和HEXB基因編碼的β鏈組成的異二聚體，而HexB為兩條相同的β鏈組成的同二聚體。HEXB基因突變導致β鏈缺陷，從而使HexA及HexB酶活性均降低[2]，臨床表現(xiàn)的嚴重程度常被認為與酶活性的高低相關。該先證者HexA、HexA&HexB兩種酶活性均顯著下降，患兒父母作為HEXB突變基因的攜帶者，兩種酶的活性均為正常值的下限，胞姐HexA酶活性低于正常值，而HexA&HexB酶活性則為正常值下限，考慮可能在基因表達的過程中，攜帶者突變的基因下調(diào)了兩種蛋白的表達，從而導致酶活性在正常值下限，甚至低于正常值；同時鑒于患兒父母為近親結婚，亦可能存在某些基因影響了胞姐基因的表達。

迄今Sandhoff病無特效的治療方法，主要是支持對癥治療。有報道采用美格魯特（Miglustat）聯(lián)合生酮飲食治療1例青少年型Sandhoff病患兒有一定的治療效果[15]，本例患兒采用糖皮質激素合并抗癲癇藥物治療后，病情有所好轉，抽搐控制，隨訪5個月疾病無進展。

遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷在預防該病的發(fā)生尤為重要，在本例患兒及其父母基因型明確的情況下，其母親在孕21+6周時行羊水穿刺，通過羊水細胞HEXB基因分析證實胎兒存在與患兒相同的突變基因，予引產(chǎn)處理。

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Infantile Sandhoff disease: a case report and literature review

ZHAN Liping, LI Dongfang, LI Pinggan, LIANG Liyang,LUO Xiangyang, HUANG Ke (SUN Yat-sen Memorial Hospital, SUN Yat-sen University, Guangzhou, 510120, Guangdong,China)

ObjectiveTo summarize the clinical manifestations, diagnosis, and treatment of infantile Sandhoff disease.MethodsThe clinical data of one case with infantile Sandhoff disease were reviewed retrospectively. The related literatures were reviewed.ResultsThe girl aged 1 year and 2 months suffered from psychomotor regression and intractable convulsions.The parents were consanguineous marriage. The fundus microscopy showed fundus erythema. Brain magnetic resonance imaging showed an abnormal signal of long T2WI and identical T1WI at left pons, white matter edema, and diffuse demyelination. No abnormal karyotype was observed. A chromosome microarray suggested multiple large homozygous chromosomes segments. The second generation gene sequencing showed deletion of c.1263_1268delTGAAGT:P. (Glu422_Val423del) deletion in exon 11 and a shear mutation of c.1614_2A＞G:P? in intron 13 of HEXB gene which were carried by her parents respectively . The activity of HexA, HexA & HexB were 84 and 112 nmol·mg?1·h?1, respectively. Finally, this girl was diagnosed of infantile Sandhoff's disease. After treatment with valproate, levetiracetam combined with antiepileptic and glucocorticoids, episodes of convulsions were decreased gradually, and the reaction was better than before. In 5 months of follow up, the condition was stable, and no progression and no seizures exist. Her mother got pregnant again and

an amniocentesis on her 21+6weeks of pregnancy,and results suggest that the fetus had the same mutation as this girl.ConclusionsSandhoff's disease is a type of rare hereditary lysosomal disease, characterized by progressive neurological impairment. Currently there are no effective treatments. Genetic testing is helpful in the diagnosis and prenatal diagnosis.

ganglioside disease; sandhoff disease; HEXB gene; infantile

2017-01-22)

(本文編輯：鄒 強)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.015

廣東省自然基金博士啟動項目（No.2015A030310047）

李棟方 電子信箱：ldf201310@163.com