兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤無(wú)化療/放療組遠(yuǎn)期隨訪報(bào)告

趙 潔 潘 慈 徐 敏 周 敏 高怡瑾 胡文婷 湯靜燕

上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤科 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200127）

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤無(wú)化療/放療組遠(yuǎn)期隨訪報(bào)告

趙 潔 潘 慈 徐 敏 周 敏 高怡瑾 胡文婷 湯靜燕

上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤科 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委兒童血液腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（上海 200127）

目的分析神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）無(wú)化療/放療組患兒的臨床特點(diǎn)及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果，為進(jìn)一步改進(jìn)治療方案提供循證依據(jù)。方法回顧分析2005年1月至2015年12月明確診斷為NB，且采取術(shù)后觀察患兒的臨床資料，評(píng)估遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果。結(jié)果NB患兒57例，1期43例（81.1%），2期8例，4S期2例；診斷中位年齡7個(gè)月（11天～10歲11個(gè)月）；男30例，女27例。原發(fā)部位后腹膜和腎上腺37例（64.9%）。47/51例病理分型為預(yù)后良好型（占92.2%）。1/49例FISH檢測(cè)到MYCN擴(kuò)增大于10個(gè)拷貝。56/57例患兒接受手術(shù)切除原發(fā)腫瘤，其中50例完整切除，3例腫瘤切除術(shù)后達(dá)非常好的部分緩解；1例患兒宮內(nèi)發(fā)現(xiàn)腹部腫塊，出生后未手術(shù)定期影像學(xué)隨訪，腫塊在7個(gè)月時(shí)完全消退。隨訪中位時(shí)間36個(gè)月（4～99個(gè)月）；失訪5例，失訪患兒的隨訪中位時(shí)間19個(gè)月（4～45個(gè)月）。1例4S期患兒隨訪1年時(shí)復(fù)發(fā)，2例1期患兒均在隨訪6個(gè)月時(shí)原位復(fù)發(fā)。全組5年無(wú)事件生存率94.6%，5年總生存率100%。結(jié)論年齡小于18個(gè)月不伴MYCN擴(kuò)增的1期和2期患兒?jiǎn)渭兪中g(shù)治療安全、預(yù)后良好，單純手術(shù)治療可適當(dāng)擴(kuò)增至更大范圍，如不伴MYCN擴(kuò)增的全年齡組1期和2期NB。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤； 手術(shù)； 隨訪； 兒童

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童期最常見的顱外腫瘤，來(lái)源于交感神經(jīng)系統(tǒng)，具有高度異質(zhì)性，約50%患兒發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處尤其是骨髓轉(zhuǎn)移，治療后易復(fù)發(fā)進(jìn)展導(dǎo)致患兒死亡[1]，但早期局灶的NB患兒預(yù)后良好，部分患兒通過單純手術(shù)治療即可獲得較好的長(zhǎng)期生存，部分嬰兒期NB尚有自然消退的可能。本研究擬對(duì)未行化療/放療的NB患兒進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)、病理類型及預(yù)后。

1 臨床資料

回顧分析2005年1月至2015年12月上海兒童醫(yī)學(xué)中心明確診斷為NB、未接受任何化療或放療僅單純手術(shù)后觀察患兒的臨床資料。共57例，56例在本院或外院接受了手術(shù)治療，術(shù)后病理證實(shí)為NB；另1例為通過影像學(xué)臨床診斷后未手術(shù)，予以密切觀察隨訪的患兒。

57例患兒均符合NB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診；②骨髓涂片或活檢，細(xì)胞/病理形態(tài)學(xué)及NB免疫表型檢測(cè)符合NB；③典型影像學(xué)證據(jù)；④大于正常值兩倍以上的24小時(shí)尿VMA或HAV定量。①單項(xiàng)可確診；②+③和/或④可確診。

入選患兒根據(jù)頭顱、胸部、腹部、盆部CT或MRI、腹部盆腔B超、骨髓涂片、免疫表型檢測(cè)及全身骨掃描（＞2歲者）檢查結(jié)果，按國(guó)際NB分期系統(tǒng)（International Neuroblastoma Staging System INSS）分期。

NB患兒術(shù)后不進(jìn)行化療/放療，僅進(jìn)行臨床隨訪觀察的標(biāo)準(zhǔn)：①分期為INSS 1期，同時(shí)2期和無(wú)癥狀、無(wú)臟器功能損害的4S期患兒家長(zhǎng)可選擇僅作術(shù)后觀察。②年齡≤18月不推薦術(shù)后化療/放療，＞18個(gè)月患兒的家長(zhǎng)也可選擇僅作術(shù)后觀察。③MYCN＜10拷貝數(shù)，≥10拷貝數(shù)患兒的家長(zhǎng)可選擇僅作術(shù)后觀察。④術(shù)后殘留小于原發(fā)灶的10%。⑤家長(zhǎng)知情及選擇權(quán)。因家長(zhǎng)選擇，本組包括8例2期、2例4S期、1例1期MYCN擴(kuò)增陽(yáng)性和17例年齡＞18月的患兒。

所有患兒均在門診隨訪觀察，內(nèi)容包括一般情況，體格檢查，血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，病灶等部位的影像學(xué)檢查，腹部病灶以B超為主。第1、2年每3個(gè)月隨訪一次，第3～5年每6個(gè)月隨訪一次。未能定期來(lái)門診隨訪的患兒采用電話隨訪，隨訪未滿5年但與醫(yī)務(wù)人員失去聯(lián)系＞6個(gè)月為失訪，失訪者以末次隨訪時(shí)實(shí)際疾病狀態(tài)及時(shí)間為終點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)為復(fù)發(fā)、死亡、失訪、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、進(jìn)展、穩(wěn)定。無(wú)事件生存時(shí)間從治療開始日起至2016年12月15日或發(fā)生進(jìn)展和失訪日截止。

根據(jù)國(guó)際NB治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（International Neuroblastoma Response Criteria，INRC）進(jìn)行療效判定。完全緩解（complete response，CR）：CT、骨掃描、骨髓涂片及體檢均未發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤跡象，并維持1個(gè)月以上。VGPR：無(wú)轉(zhuǎn)移病灶，原發(fā)病灶＜10%殘留。部分緩解（partial response，PR）：腫瘤縮小50%以上，并穩(wěn)定1個(gè)月以上。好轉(zhuǎn)：PR與PD之間。進(jìn)展（progressive disease，PD）：疾病進(jìn)展，出現(xiàn)新的病灶或原腫瘤增大。

57例NB患兒的診斷中位年齡為7個(gè)月（11天～10歲11個(gè)月），其中≤12個(gè)月39例（68.4%），12～18個(gè)月1例（1.8%），＞18個(gè)月17例（29.8%）；男30例，女27例。除1例胎兒期發(fā)現(xiàn)腫塊，未經(jīng)手術(shù)無(wú)病理報(bào)告外，其余56例均經(jīng)病理診斷明確為NB，其中47例（92.2%）為組織結(jié)構(gòu)良好型（FH型），4例（7.8%）組織結(jié)構(gòu)不良型（uFH型）。3例外院手術(shù)后轉(zhuǎn)入缺乏手術(shù)詳細(xì)記錄，另1例未行手術(shù)，無(wú)法明確分期。其余53例患兒按INSS分期標(biāo)準(zhǔn)，1期43例（43/53，81.1%），2期8例（8/53,15.1%），4S期2例（2/53,3.8%）。

外院轉(zhuǎn)入的5例患兒缺乏詳細(xì)病史，余52例患兒中產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒后腹膜腫物9例（9/52，17.3%），原發(fā)部位于后腹膜或腎上腺37例（37/52，64.9%）、后縱隔13例（13/52，22.8%）、盆腔1例（1/52，1.8%）、頸部3例,3/52，5.3%）、后腹膜+盆腔1例（1/52，1.8%）、背部1例（1/52，1.8%）和睪丸1例（1/52，1.8%）。57例中10例原始影像資料遺失（包括外院手術(shù)者），47例患兒可判斷瘤灶直徑。其中瘤灶直徑＜5cm 22例（22/47，46.8%），5～10cm 21例（21/47，44.7%），≥10cm 4例（4/47，8.5%）。

57例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。38例行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查同時(shí)進(jìn)行骨髓微量NB細(xì)胞免疫表型FCM檢測(cè)（敏感度0.1%），均為陰性。22例行血清乳酸脫氫酶檢測(cè)，15例升高，中位數(shù)772.5 U/L（507～3157 U/L），1例超過5倍正常值。10例行NSE檢測(cè)，9例升高，中位數(shù)23.21ng/mL（16.74～175.2ng/mL）。49例行熒光原位雜交法MYCN基因擴(kuò)增，僅1例擴(kuò)增5倍，即1個(gè)細(xì)胞內(nèi)≥10個(gè)MYCN拷貝。

除3例由外院轉(zhuǎn)入患兒缺乏詳細(xì)手術(shù)記錄，50例腫瘤完整切除無(wú)殘留，3例手術(shù)后達(dá)VGPR，其中2例影像學(xué)動(dòng)態(tài)隨訪，目前隨訪2年和3年，影像學(xué)均提示殘留病灶逐步縮小。1例未手術(shù)患兒，宮內(nèi)發(fā)現(xiàn)腹部腫塊（出生時(shí)1.9 cm×1.3 cm×1.7 cm），出生后臨床及影像學(xué)診斷NB，定期影像學(xué)隨訪，腫塊在7個(gè)月時(shí)完全消退。

中位隨訪時(shí)間3年（4～99個(gè)月）；5例失訪，失訪患兒的中位隨訪19個(gè)月（4～45個(gè)月）。54例末次隨訪狀態(tài)為CR。另3例患兒，1例原發(fā)于右腎上腺伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的4S期患兒在完整切除原發(fā)病灶后密切隨訪42個(gè)月，肝內(nèi)病灶好轉(zhuǎn)，但隨訪至1年時(shí)多發(fā)皮下軟組織結(jié)節(jié)灶轉(zhuǎn)移，二次手術(shù)后按NB-2010中危方案化療8個(gè)療程達(dá)VGPR，目前停藥隨訪2年無(wú)事件發(fā)生；2例1期患兒均在隨訪6個(gè)月時(shí)原位復(fù)發(fā)，行二次手術(shù)后按NB-2010相應(yīng)方案治療，目前分別隨訪63個(gè)月和31個(gè)月無(wú)事件發(fā)生。57例患兒5年無(wú)事件生存率（EFS）94.6%，5年總生存率（OS）100%（圖1）。

圖1 57例患兒的生存曲線

2 討論

國(guó)際兒童腫瘤協(xié)助組和兒童癌癥組的研究表明，對(duì)于INSS分期為1期的患兒通過單純的手術(shù)治療，生存率可以達(dá)到95%以上[2]。所以對(duì)于大多數(shù)1期NB患兒只需要單純手術(shù)，僅少數(shù)伴有較差的生物學(xué)特性的NB才需輔以化療。INSS2期患兒術(shù)后是否予以化療仍存在爭(zhēng)議，一部分建議術(shù)后殘余腫瘤不進(jìn)行治療，另一部分認(rèn)為這部分殘余腫瘤會(huì)導(dǎo)致復(fù)發(fā)，需要輔以術(shù)后化療。目前一致認(rèn)為2期 NB伴有MYCN擴(kuò)增的患兒預(yù)后差[3]，需術(shù)后化療。但如2期無(wú)不良生物學(xué)和遺傳學(xué)特性，極大多數(shù)協(xié)作組建議不予化療，僅作密切隨訪，如有復(fù)發(fā)，再治療后預(yù)后仍然良好。

本院對(duì)于年齡≤18個(gè)月不伴MYCN擴(kuò)增的1期、2期患兒建議家長(zhǎng)僅單純手術(shù)治療，術(shù)后于門診密切觀察。對(duì)于＞18個(gè)月的1、2期NB患兒，建議接受術(shù)后化療4個(gè)療程，但同時(shí)告知家長(zhǎng)如術(shù)后不化療，僅密切隨訪觀察，復(fù)發(fā)再治也合理，即家長(zhǎng)可有不同選擇。本研究對(duì)這部分未接受放化療甚至未行手術(shù)于門診定期隨訪的患兒進(jìn)行回顧性分析，其5年EFS 94.6%，5年OS 100%。結(jié)果同LNESG1（the first Localised Neuroblastoma European Study）[4]報(bào)告和兒童癌癥組[5]研究結(jié)果一致，證明單純手術(shù)治療可使早期局灶NB患兒獲得良好預(yù)后。

年齡是NB的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，患兒年齡≤18個(gè)月預(yù)后較好，本組患兒的中位年齡7個(gè)月，主要為≤18個(gè)月患兒（占70.2%），說明年齡≤18個(gè)月患兒的局灶1、2期病變術(shù)后僅作臨床觀察十分安全。本院曾對(duì)1998年—2010年49例1、2期NB進(jìn)行分析，其中位年齡為25個(gè)月，其中39例接受了平均4個(gè)療程化療，5年EFS和OS均為100%，提示1、2期NB術(shù)后4個(gè)療程化療可能存在過度治療，對(duì)無(wú)生物學(xué)不良特征的所有年齡組1、2期手術(shù)后僅作臨床密切觀察可能是合理的，可以擴(kuò)大范圍至＞18月齡者[6]。

本組8例2期患兒中3例手術(shù)后有＜10%殘留（2例＜1歲，1例4歲），其中2例（1例＜1歲，1例4歲）動(dòng)態(tài)隨訪影像學(xué)，分別隨訪2年和3年，影像學(xué)好轉(zhuǎn)，另1例失訪。Perez等[5]有類似報(bào)告，對(duì)于這部分患兒同樣可考慮密切隨訪。

普遍認(rèn)為MYCN擴(kuò)增與不良預(yù)后相關(guān)，包括早期局灶病變和4S期病例[5]。多數(shù)認(rèn)為存在MYCN擴(kuò)增者無(wú)論年齡與分期均需化療。本組患兒中有1例1期原發(fā)于頸部病理FH的9月齡的MYCN擴(kuò)增患兒，手術(shù)完整切除后隨訪6年9個(gè)月存活，但僅1例不能說明MYCN對(duì)預(yù)后無(wú)影響。所以對(duì)于MYCN擴(kuò)增患兒術(shù)后如暫不化療需更密切的觀察隨訪。

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展和產(chǎn)前檢查的普及，產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)腎上腺腫瘤懷疑為NB患兒將逐漸增多，這部分胎兒出生后即使最終診斷為NB，預(yù)后也良好，因此建議避免因?yàn)樘浩诎l(fā)現(xiàn)腫瘤而引產(chǎn)。嬰幼兒NB在惡性腫瘤中體現(xiàn)了最高的自發(fā)消退率[7]，雖然手術(shù)治療可獲得良好預(yù)后，但仍可考慮先密切觀察避免手術(shù)，如無(wú)消退或有增長(zhǎng)趨勢(shì)時(shí)再考慮手術(shù)。國(guó)際兒童腫瘤協(xié)助組首次觀察了＜6個(gè)月患有局灶腎上腺腫塊的嬰兒，未經(jīng)手術(shù)，81%可自然消退，3年EFS97.7%，3年OS100%[8]。本組1例宮內(nèi)發(fā)現(xiàn)腹部腫塊患兒，出生后未手術(shù)治療，密切隨訪，7個(gè)月腫塊影像學(xué)消退，目前已隨訪39個(gè)月。Cozzi等[9]認(rèn)為對(duì)于生后 3個(gè)月內(nèi)的嬰兒采取靜觀其變的方法是合理的，對(duì)于腫瘤增大或腫瘤穩(wěn)定持續(xù)數(shù)月的患兒，再行手術(shù)。

本研究包含2例原發(fā)于右側(cè)腎上腺部位伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的4S期患兒，1例診斷年齡2.5個(gè)月，單純手術(shù)切除原發(fā)于腎上腺的病灶后密切隨訪，目前隨訪14個(gè)月，肝臟病灶已自發(fā)消退。而另1例診斷年齡10天LDH超過5倍正常值的患兒在完整切除原發(fā)病灶后密切隨訪3年6個(gè)月，肝內(nèi)病灶好轉(zhuǎn)，但隨訪至1年時(shí)左臂、左肩、頸、胸、腹多部位皮下軟組織病理證實(shí)復(fù)發(fā)，按NB-2010中危方案[6]低強(qiáng)度化療8個(gè)療程達(dá)VGPR，停藥隨訪2年無(wú)事件發(fā)生。有研究報(bào)告，無(wú)癥狀的4S期患兒術(shù)后不予化療較給予化療的OS低（82%對(duì)97%）[10]。所以4S患兒術(shù)后如不化療需更為密切的隨訪。

國(guó)內(nèi)在對(duì)28例低?；純旱呐R床研究顯示 18例1期患兒中有4例術(shù)后接受2～4療程化療；6例2期患者中，4例手術(shù)后接受了4～8療程化療，2例術(shù)后同時(shí)接受了化療和放療，4年EFS為96.4%（1例治療后繼發(fā)白血?。?年OS為100%[11]。這些研究結(jié)果提示，這部分患兒可能存在過度治療。

綜上，對(duì)于不伴MYCN擴(kuò)增的1期和2期患兒?jiǎn)渭兪中g(shù)治療可獲得良好預(yù)后，因此對(duì)于這部分患兒可避免進(jìn)一步化療/放療，以減少遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

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（本文編輯： 梁 華）

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學(xué)術(shù)不端行為是指違反學(xué)術(shù)規(guī)范、學(xué)術(shù)道德的行為，國(guó)際上一般用來(lái)指捏造數(shù)據(jù)（fabrication）、篡改數(shù)據(jù)（falsification）和剽竊（plagiarism）3種行為。為了提高來(lái)稿質(zhì)量，防止抄襲、偽造、剽竊、一稿多投等學(xué)術(shù)不端行為的發(fā)生，本刊已啟用“科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)”，對(duì)檢測(cè)出有嚴(yán)重不端行為的稿件，編輯部將一律退稿。

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《臨床兒科雜志》編輯部

Long term follow-up of children with neuroblastoma without chemotherapy and radiotherapy

ZHAO Jie, PAN Ci,XU Min, ZHOU Min, GAO Yijing, HU Wenting, TANG Jingyan (Department of Hematology/Oncology, Shanghai Children’s Medical Center Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)

ObjectivesTo analyze the clinical features and long-term follow-up results of neuroblastoma (NB) without chemotherapy and radiotherapy, and to provide evidence for further improvement of treatment.MethodsThe clinical data of children diagnosed with NB who

operation during January 2005 to December 2015 was retrospectively analyzed, and the long-term follow-up results were evaluated.ResultsIn 57 cases of NB, 43 cases (81.1%) were in stage 1, 8 cases were in stage 2 and 2 cases were in stage 4S. The median age at diagnose was 7 months (11 days - 10 years and 11 months). There were 47/51 cases had the pathological type with a good prognosis (accounting for 92.2%). FISH was detected in 1/49 case which had the amplification at greater than 10 copies. 56/57 cases underwent surgical resection of the primary tumor, 50 cases of which were completely resected, and 3 cases had very good partial remission after tumor resection. The abdominal mass was found in the uterus in 1 case, and surgical operation was not performed and the imaging was regularly checked for follow-up , and the mass subsided completely at 7-month-old. The median follow-up time was 36 months (4 - 99 months). Five children were lost to follow-up and the median time of follow-up was 19 months (4 - 45 months). One child in stage 4S relapsed at 1 year of follow-up, 2 cases in stage 1 relapsed at 6 months of follow-up. Five years event free survival rates (EFS) in all patients were 94.6%, and overall survival rate (OS) of the 5 years was 100%.ConclusionsChildren younger than 18 months without MYCN amplification in the stages 1 and 2 are safe by surgical treatment alone with good prognosis. Simple surgical treatment can also be extended to all age groups of NB without MYCN amplification in the stages 1 or 2.

neuroblastoma; surgery; follow up; child

2017-01-23）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.011

湯靜燕 電子信箱：tangjingyan@scmc.com.cn