低血糖新生兒血糖波動與腦損傷的相關(guān)性

呂 媛 朱玲玲 陳 凌 陳利婷 李 灝 劉慧蘋 舒桂華

江蘇省蘇北人民醫(yī)院新生兒科（江蘇揚(yáng)州 225001）

低血糖新生兒血糖波動與腦損傷的相關(guān)性

呂 媛 朱玲玲 陳 凌 陳利婷 李 灝 劉慧蘋 舒桂華

江蘇省蘇北人民醫(yī)院新生兒科（江蘇揚(yáng)州 225001）

目的探討低血糖新生兒血糖波動水平與腦損傷的相關(guān)性。方法回顧分析2013年9月—2016年8月確診的58例低血糖新生兒的臨床資料，根據(jù)新生兒頭顱MRI和/或振幅整合腦電圖（aEEG）結(jié)果分為腦損傷組和非腦損傷組，比較兩組的血糖波動指標(biāo)，分析血糖波動水平與腦損傷的相關(guān)性。結(jié)果58例新生兒中腦損傷組13例（男8例、女5例），非腦損傷組45例（男27例、女18例）。腦損傷組新生兒的最低血糖值（LBG）低于非腦損傷組，而低血糖持續(xù)時(shí)間、最大血糖波動幅度（LAGE）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）及平均血糖波動幅度（MAGE）均高于非腦損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001)。結(jié)論低血糖新生兒是否發(fā)生腦損傷，除與最低血糖水平及低血糖持續(xù)時(shí)間有關(guān)外，也與LAGE、SDBG及MAGE等血糖變異指標(biāo)有關(guān)，在臨床糾正新生兒低血糖時(shí)速度不宜過快、幅度不宜過高。

低血糖； 血糖波動； 腦損傷； 新生兒

低血糖是新生兒時(shí)期常見的代謝性疾病之一，?？稍斐赡X損傷[1]?；诘脱菄?yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良后果，目前就“新生兒低血糖需早期干預(yù)”這一觀點(diǎn)各國研究者已普遍達(dá)成共識。但在臨床工作中仍能發(fā)現(xiàn)，部分患兒盡管低血糖糾正及時(shí)，依然會發(fā)生腦損傷，因此有學(xué)者提出葡萄糖再灌注的觀點(diǎn)，認(rèn)為低血糖腦損傷與葡萄糖再灌注有關(guān)，而并非僅由低血糖引起[2]。另有學(xué)者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，危重患兒血糖波動與病死率相關(guān)[3]。上述觀點(diǎn)均對現(xiàn)有的低血糖治療理念產(chǎn)生沖擊。本研究回顧分析2013年9月—2016年8月期間所有住院確診為低血糖的新生兒資料，計(jì)算其血糖變異指標(biāo)，探討血糖波動與腦損傷的相關(guān)性。

1 臨床資料

收集2013年9月—2016年8月入住蘇北人民醫(yī)院新生兒科并診斷為新生兒低血糖的58例患兒的臨床資料。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①生后即入住本院新生兒科；②生后48小時(shí)內(nèi)根據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》中新生兒低血糖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]診斷為低血糖；③有完整的血糖監(jiān)測資料，包括最低血糖值、檢測時(shí)間、干預(yù)手段等；④有完整的臨床資料，包括患兒出生史、胎齡、性別、出生體質(zhì)量、振幅整合腦電圖（aEEG）和/或頭顱核磁共振成像（MRI）結(jié)果；⑤除外腦發(fā)育不良、腦部外傷、顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病、癲癇、重度窒息、染色體異常、嚴(yán)重先天性感染等引起腦損傷的其他疾病。

低血糖腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)為頭顱MRI和/或aEEG符合低血糖腦損傷的表現(xiàn)，伴或不伴癥狀性低血糖的臨床表現(xiàn)[4,5]。低血糖腦損傷頭顱MRI表現(xiàn)：雙側(cè)頂枕葉后部、基底節(jié)區(qū)、丘腦以及內(nèi)囊、胼胝體、放射冠等部位損傷，早期病變僅在彌散加權(quán)上呈高信號，T1WI、T2WI常無明顯異常，急性期則表現(xiàn)為皮層、皮層下斑片狀長T1、長T2信號，DWI呈高信號。低血糖腦損傷aEEG表現(xiàn)：帽狀或鋸齒狀的癲癇持續(xù)狀態(tài)，頻繁癲癇發(fā)作及低血糖糾正后恢復(fù)期仍有散發(fā)或頻發(fā)的癲癇發(fā)作，伴或不伴癲癇的臨床發(fā)作。根據(jù)是否出現(xiàn)腦損傷，研究對象分為腦損傷組和非腦損傷組。

采用美國羅氏公司ACCU-CHEK血糖儀對有低血糖高危因素的新生兒入院后即刻監(jiān)測末梢血糖，q4h，生后48小時(shí)內(nèi)有低血糖者納入研究組。詳細(xì)記錄各時(shí)間點(diǎn)血糖值，有低血糖者及時(shí)處理并于其后1小時(shí)內(nèi)復(fù)測，直至血糖維持在2.6 mmol/L以上，血糖穩(wěn)定24小時(shí)停止血糖監(jiān)測。記錄最低血糖值（lowest blood glucose，LBG）、低血糖持續(xù)時(shí)間；計(jì)算血糖波動參數(shù)，包括最大血糖波動幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）、平均血糖（mean blood glucose，MBG）、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差（SD of blood glucose，SDBG）及平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）[6]。

所有患兒于生后4～7天（血糖已穩(wěn)定至少24小時(shí)）行aEEG檢查，采用美國Natus公司Nicolet Monitor 腦功能監(jiān)測儀，按照國際10～20標(biāo)準(zhǔn)電極安放系統(tǒng)，選擇P3-P4導(dǎo)聯(lián)為信號采集點(diǎn)。雙頂部兩電極的距離為75 mm，參考電極位置為頭頂中央向前25 mm額中線上。輸出速度為6 cm/h，單位為μV。在患兒自然安靜狀態(tài)下進(jìn)行aEEG監(jiān)測，每次描記6小時(shí)。記錄過程中如患兒出現(xiàn)驚厥需給予鎮(zhèn)靜藥物，則延長監(jiān)護(hù)時(shí)間到藥物的作用時(shí)間消失后繼續(xù)記錄6小時(shí)，采集所得圖像，采用雙人盲法判讀。

所有低血糖患兒生后7～10天（血糖已穩(wěn)定至少24小時(shí)）行頭顱MRI檢查。采用德國西門子Verio 3.0T MR儀及GE Signa 1.5T MRI掃描機(jī)掃描，掃描前常規(guī)予10%水合氯醛（50 mg/kg）灌腸鎮(zhèn)靜，待其入睡后檢查。使用頭部正交圈，患兒頭部采用海綿墊固定。選取快速自旋回波序列，常規(guī)包括橫斷面T1加權(quán)像（T1WI），T2加權(quán)像（T2WI），擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列和矢狀面T2WI。所有結(jié)果由1名兒科神經(jīng)放射影像學(xué)專業(yè)副主任和1名主治或以上醫(yī)師共同閱片分析后給出。

58例新生兒中，腦損傷組13例，男8例、女5例，中位出生胎齡為32.4周（范圍28.4～39.0周），中位出生體質(zhì)量2 035g（范圍1 520～3 100g），診斷低血糖平均時(shí)齡（0.31±0.05）h；非腦損傷組45例，男27例、女18例，中位出生胎齡為33.3周（范圍28.4～39.0周），中位出生體質(zhì)量2 210g（范圍1 520～4 300g），診斷低血糖平均時(shí)齡（0.34±0.13）h。兩組患兒的性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量及診斷低血糖時(shí)平均時(shí)齡的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。13例腦損傷組患兒中，12例（92.31%）為癥狀性低血糖；45例非腦損傷組患兒中，15例（33.33%）為癥狀性低血糖，兩組癥狀性低血糖的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.10，P＜0.001）。腦損傷組患兒的LBG低于非腦損傷組（P＜0.001)，低血糖持續(xù)時(shí)間、LAGE、SDBG及MAGE均高于非腦損傷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001)，而兩組之間MBG的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。見表2。

表1 腦損傷組與非腦損傷組患兒一般情況比較

2 討論

低血糖腦損傷是新生兒低血糖的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可遺留認(rèn)知障礙、運(yùn)動障礙、視覺障礙及癲癇、腦癱等多種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，在臨床上已得到越來越多的重視。目前認(rèn)為低血糖可能主要通過抑制腦血管舒張功能，異常釋放興奮性氨基酸，抑制線粒體的新陳代謝，過多形成氧自由基及鈣離子的異常內(nèi)流引發(fā)神經(jīng)元凋亡、壞死等多種機(jī)制導(dǎo)致腦損傷[7,8]。低血糖腦損傷的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)及典型的頭顱影像學(xué)、神經(jīng)電生理檢測方法。由于其臨床表現(xiàn)不典型[9,10]，臨床判斷的主觀性較強(qiáng)，因而輔助檢測方法在診斷中尤為重要，其中頭顱MRI及aEEG是目前最為重要的檢測方法[11,12]。

表2 腦損傷組與非腦損傷組血糖變異指標(biāo)比較

動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)新生大鼠低血糖后葡萄糖再灌注時(shí)血糖升高速度過快可加重腦損傷，并且腦損傷主要發(fā)生在再灌注階段，再灌注速度越快，血糖水平越高，發(fā)生凋亡和壞死的神經(jīng)元數(shù)目越多，腦損傷程度也越重[13]。另有學(xué)者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，危重患兒血糖的波動程度與病死率呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果均對現(xiàn)有的低血糖治療理念產(chǎn)生了沖擊。

本研究結(jié)果顯示，腦損傷組和非腦損傷組患兒的LBG及低血糖持續(xù)時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血糖越低，持續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生腦損傷的可能越大，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。

LAGE、SDBG以及MAGE是目前公認(rèn)的評價(jià)血糖波動的指標(biāo)，在國內(nèi)外被廣泛應(yīng)用。目前研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動對靶器官的損傷可能與氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)，并提出了“精細(xì)降糖、平穩(wěn)達(dá)標(biāo)”的新理念，指出對血糖控制不僅強(qiáng)調(diào)對血糖總體水平的控制，也應(yīng)注意對血糖波動性的控制[14]。本研究顯示，腦損傷組和非腦損傷組患兒的血糖波動指標(biāo)包括LAGE、SDBG以及MAGE均顯著高于非腦損傷組，提示血糖波動可能是低血糖患兒腦損傷的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，低血糖患兒是否發(fā)生腦損傷，除了與既往公認(rèn)的最低血糖水平及低血糖持續(xù)時(shí)間有關(guān)外，也與最大血糖波動幅度、血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差及平均血糖波動幅度等血糖變異指標(biāo)有關(guān)，提示在臨床治療低血糖過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平，糾正低血糖的速度不宜過快、幅度不宜過高。但因本試驗(yàn)的研究樣本量尚小，且未涉及血糖波動與腦損傷相關(guān)性的具體機(jī)制研究，有待今后更大樣本量的臨床研究聯(lián)合基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步評估本試驗(yàn)結(jié)論的可靠性。

[1]邵肖梅, 葉鴻瑁, 丘小汕. 實(shí)用新生兒學(xué) [M]. 4版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2011.

[2]Suh SW, Cum ET, Hamby AM, et al. Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase [J]. J Clin Invest, 2007, 117(4):910-918.

[3]Rake AJ, Srinivasan V, Nadkarni V, et al. Glucose variability and survival in critically ill children: allostasis or harm? [J].Pediatr Crit Care Med, 2010, 11(6): 707-712.

[4]丁國芳. 早產(chǎn)兒低血糖性腦損傷 [J]. 中華兒科雜志, 2006,44(11): 828-830.

[5]王璐, 范國光, 冀旭, 等. 新生兒低血糖腦損傷的MRI表現(xiàn) [J]. 中華放射學(xué)雜志, 2009, 43(1): 42-45.

[6]徐芬娟, 沈飛霞. 血糖波動的研究進(jìn)展 [J]. 中華糖尿病雜志, 2014, 22(9): 852-855.

[7]張莉, 鎮(zhèn)祥繁, 金潤銘. 新生兒低血糖及低血糖性腦損傷的研究進(jìn)展 [J]. 國際兒科學(xué)雜志, 2013, 40(5): 477-480.

[8]靳緋, 錢素云. 新生兒血糖異常與腦損傷研究進(jìn)展 [J]. 實(shí)用兒科雜志, 2008, 23(14): 1116-1118.

[9]郭志梅, 劉芳, 周春風(fēng), 等. 新生兒低血糖腦損傷振幅整合腦電圖特征研究 [J]. 臨床兒科雜志, 2013, 31(11): 1019-1023.

[10]尤金英, 李建國, 郭景華. 新生兒低血糖腦損傷臨床特征與腦電圖監(jiān)測 [J]. 臨床兒科雜志, 2012, 30(3): 230-233.

[11]王龍勝, 鄭穗生, 鄢龍. 新生兒低血糖腦損傷的MRI診斷[J]. 醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2010, 20(10): 1411-1414.

[12]Burns CM, Rutherford MA, Boardman JP, et al. Patterns of cerebral injury and neurodevelopmental outcomes after symptomatic neonatal hypoglycemia [J]. Pediatrics, 2008,122(1): 65-74.

[13]褚秀麗, 趙玉武, 米亞靜, 等. 血糖升高水平對大鼠低血糖性腦損傷的影響 [J]. 中華糖尿病雜志, 2012, 4(3): 170-176.

[14]楊秋藍(lán), 鞏純秀. 糖尿病血糖波動與氧化應(yīng)激相關(guān)性研究的現(xiàn)狀 [J]. 中華兒科雜志, 2012, 50(7): 554-556.

Correlation between blood glucose fluctuation and brain damage in neonates with hypoglycemia

LYU Yuan, ZHU Lingling, CHEN Ling, CHEN Liting, LI Hao, LIU Huiping, SHU Guihua (Department of Neonatology, Northern Jiangsu People's Hospital, Yangzhou 225001, Jiangsu, China)

ObjectiveTo explore the correlation between the fluctuation of blood glucose levels and brain damage in neonates with hypoglycemia.MethodsThe clinical data of 58 cases of neonatal hypoglycemia diagnosed from September 2013 to August 2016 were analyzed retrospectively. According to the results of neonatal cranial MRI and/or amplitude integrated electroencephalogram (aEEG), the neonates were divided into brain injury group and non-brain injury group. The fluctuation index of blood glucose was compared between two groups, and the correlation between the fluctuation of blood glucose level and brain injury was analyzed.ResultsIn these 58 cases, 13 cases were in brain injury group (8 males and 5 females) and 45 cases were in non-brain injury group (27 males and 18 females). The lowest blood glucose (LBG) value in brain injury group was lower than that in non-brain injury group, while the duration of hypoglycemia, maximum blood glucose fluctuations (LAGE), standard deviation of blood glucose (SDBG), and average blood glucose fluctuations (MAGE) were higher than those in non-brain injury group, and they were all significantly different (P all＜0.001).ConclusionsWhether the hypoglycemia in newborn could lead to the brain injury or not depends not only on the minimum hypoglycaemia level and duration of hypoglycemia, but also on the indicators of glucose variation, such as LAGE, SDBG and MAGE.

hypoglycemia; fluctuation of blood sugar; brain damage; neonate

2016-11-20)

(本文編輯：蔡虹蔚)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.004

舒桂華 電子信箱：yzsbsgh@126.com