男性乳腺癌的研究現狀

魯英， 劉佩， 唐金海

綜述與講座

男性乳腺癌的研究現狀

魯英， 劉佩， 唐金海

男性乳腺癌是發(fā)生在男性中一種少見且特殊的惡性腫瘤，在全部乳腺癌中占比小于1%。由于生理因素等差異，男性乳腺癌發(fā)病率遠低于女性乳癌。由于男性對自身患乳腺癌風險的意識不高，導致男性乳腺癌患者不能及時診斷而常延誤病情?，F結合近年來國內外相關文獻，對男性乳腺癌的病因、診斷、治療及預后等方面作一概述，進一步加強臨床醫(yī)生及患者對男性乳腺癌的了解和重視。

乳腺腫瘤； 男性； 診斷； 腫瘤治療方案； 預后； 綜述

男性乳腺癌在全部乳腺癌中所占比例<1%[1]，且在男性癌癥中所占比例也不到1%，每年發(fā)病率<1/10萬[2]。一項流行病學研究顯示，男性乳腺癌的發(fā)病率每年增加1%[3]，且隨著年齡逐漸升高[4]。由于男性對自身乳腺關注度不高，即使發(fā)現早期癥狀也不能及時就診，容易延誤病情。為了改善男性乳腺癌患者的預后，提高生存率，我們應盡可能做到早期診斷，對患者病情充分評估后，盡早采取最安全、有效的個體化和綜合性的治療措施。

1 病因

男性乳腺癌的確切發(fā)病原因目前尚不清楚，可能有以下原因：①遺傳因素：BRCA1，BRCA2，P53，PTEN，PALB2，RAD50和CDH1等都是乳腺癌發(fā)生的易感基因，其中BRCA，尤其是BRCA2在男性乳腺癌易感性中有重要作用，約10%的男性乳腺癌與這些基因的突變相關[5]。②體內激素水平：雌激素的作用增強或者雌、雄激素作用的不平衡是男性乳腺癌發(fā)生的危險因素[6]，如男性乳房發(fā)育癥、睪丸炎/附睪炎，Klinefelter綜合征等。③環(huán)境因素：暴露于電磁場環(huán)境或者夜間暴露于光線下是男性乳腺癌發(fā)生的重要危險因素，且暴露的持續(xù)時間對男性乳腺癌的發(fā)生有很大影響[7]。此外，長期暴露于高溫及苯乙烯、甲醛等環(huán)境也易誘導男性乳腺癌的發(fā)生[8]。④其他可能危險因素：肥胖、缺乏體育鍛煉、酒精的攝入等。

2 臨床特點及診斷

對于大部分男性乳腺癌患者，主要是以可觸及的無痛性腫塊為首發(fā)癥狀。據統(tǒng)計，約85%的男性乳腺癌患者會出現無痛性腫塊，以左側多發(fā)，質地較硬，邊界不清，活動性較差多見[9]。由于男性乳腺組織較少，乳腺更貼近胸壁，且乳頭乳暈下有豐富的淋巴管網，乳腺癌細胞易穿透乳腺組織侵犯區(qū)域淋巴結，因而腋窩淋巴結轉移較常見[10-11]。其他癥狀，包括乳頭溢血，皮膚破潰，乳房疼痛或腫脹，或與轉移性疾病相關的其他癥狀[12]。男性乳腺癌發(fā)病年齡偏大，國外報道發(fā)病年齡為65～67歲，國內報道發(fā)病年齡為50～60歲，較女性發(fā)病年齡晚5～10年，且呈單峰發(fā)病的特點[13]。

臨床男性乳腺癌的檢查方法與女性乳腺癌基本相同，主要包括乳腺超聲檢查、乳腺鉬靶檢查、乳腺MRI、乳管鏡檢查、細針穿刺細胞學檢查以及乳腺活組織檢查。

3 組織學類型及基因組學

與女性乳腺癌患者相同，男性乳腺癌最常見的組織學亞型是浸潤性導管癌，其次是原位導管癌，浸潤性小葉癌相對罕見[14]。可能與男性正常乳腺組織主要為導管成分構成有關。在病理分型中，Nilsson等[15]研究表明，男性乳腺癌以Luminal A型和Luminal B型多見，且比例高于女性乳腺癌。目前，尚無明確的臨床研究表明男性乳腺癌不同分子亞型與其預后具有相關性。據報道，男性乳腺癌與女性乳腺癌患者相比，更易表達雌激素受體(ER)和孕酮受體(PgR)[16]，而男性乳腺癌人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性率與女性乳腺癌類似[17]。

隨著精準醫(yī)學的提出，一些關于男性乳腺癌的基礎研究被陸續(xù)報道。已知的如細胞周期檢查點激酶2(CHEK2)基因、雄激素受體(AR)編碼基因及激素相關CYP17基因會增加乳腺癌的發(fā)病危險性。最近一項關于男性乳腺癌的全基因組關聯研究顯示，胸腺細胞選擇相關高遷移率族3號基因(TOX3基因)和DNA修復基因(RAD51B)會使男性乳腺癌的發(fā)病風險增加[18]。Doebar等[19]認為，男性乳腺癌的發(fā)生可能與PIK3CA，GATA3和MAP2K4等基因突變有關。Yang等[20]認為，鈉氫交換子調節(jié)因子1(NHERF1)A190D基因突變會降低人體對乳腺腫瘤細胞的抑制作用從而導致乳腺癌的發(fā)生。Vesuna等[21]發(fā)現，堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉錄因子(TWIST1)對乳腺腫瘤的形成和轉移有重要作用。還有一些學者證實，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與一些信號通路相關。Atmaca等[22]證實，通過抑制PI3K/Akt和ERK1/2信號轉導通路可以抑制乳腺癌細胞的活性。Kong等[23]證實，microRNA-27a(miR-27a)可靶向作用SFRP1，通過調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路來調節(jié)乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。

4 治療

目前，由于男性乳腺癌病例臨床數據有限，無法進行大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究，推薦的男性乳腺癌治療指南多借鑒絕經后女性乳腺癌。治療方案以手術治療為主，再綜合患者具體情況，輔助放化療、內分泌治療以及靶向治療。

4.1 手術 手術方式需根據腫瘤分期及患者意愿綜合考慮，選擇最合適的手術方式。同女性乳腺癌，乳腺癌改良根治術或單純乳腺切除術是治療男性乳腺癌的主要術式。由于男性患者更易發(fā)生腺體外浸潤及腋窩淋巴結的轉移，加之男性乳腺癌患者一般不宜行保乳手術治療，微創(chuàng)手術在近年來不斷開展，有乳腔鏡下手術、麥默通微旋切及消融治療，其中消融治療包括射頻、高能聚焦超聲、冷凍及激光消融等，但其療效仍有待于進一步的研究。

腋窩淋巴結的處理。隨著醫(yī)學技術的不斷提高，前哨淋巴結的檢測結果可提示患者是否需行腋窩淋巴結清掃。而男性乳腺癌患者行前哨淋巴結活檢時的陽性率顯著高于女性乳腺癌患者[24]，因此對男性乳腺癌患者多需施行腋窩淋巴結清掃術。

4.2 化療 研究顯示，輔助化療能夠減少男性乳腺癌復發(fā)并提高患者生存率[25]。但關于男性乳腺癌化療的資料有限。選擇化療方案時一般參照女性乳腺癌化療方案，同時需考慮患者個體差異，化療時期、化療方案也應該個體化選擇。目前認為，需要進行化療的指征為：有淋巴結轉移、原發(fā)腫瘤較大、激素受體陰性的有轉移癌[10]。Cutuli等[26]的研究顯示，含蒽環(huán)類和紫杉類的化療方案可用于男性乳腺癌的治療，26%男性乳腺癌患者術后主要以蒽環(huán)類藥物進行治療，這些患者的總生存率顯著提高。Giordano等[27]的研究表明，蒽環(huán)類藥物聯合他莫昔芬輔助治療能夠改善乳腺癌患者的無瘤生存率和總生存率。美國M.D Anderson癌癥中心的經驗是：對于腫瘤直徑>1 cm的患者及有淋巴結受累的患者給予化療。沒有淋巴結受累的患者給予以蒽環(huán)類為基礎的化療方案；有淋巴結受累的患者給予聯合蒽環(huán)類和紫杉類的化療方案[9]。

由于男性乳腺癌多為老年患者且常合并內科疾病，所以對化療可能帶來的獲益和風險應充分評估。轉移性男性乳腺癌因無法治愈，治療應以減輕癥狀和提高生活質量為主，避免一些不必要的治療。對于轉移性復發(fā)性患者，如受體陰性或內分泌治療失敗，或疾病表現更具侵襲性，短時無病間期可考慮將姑息性化療作為二線治療方案。

4.3 放療 與女性乳腺癌相比，術后輔助放療更多應用于男性乳腺癌患者，可能是男性乳腺癌發(fā)現時多處于局部中晚期。手術后進行放療的指征包括腫瘤體積大，廣泛侵及皮膚、乳暈或胸大肌，腋窩淋巴結受累，切緣已受侵等[28]。此外，有些會影響復發(fā)的因素也是放療的指征，如多發(fā)病灶，病理學分級較差，腫瘤增殖率高，腫瘤周圍血管內侵犯等。放療劑量一般為50 Gy(2 Gy/次，25次)。射線應穿透患者胸壁，包括手術切口的皮膚、皮下組織和肌肉等。男性乳腺癌患者的年齡一般較女性乳腺癌患者大，其心肺功能相對較差，放療時要注意患者心肺功能的保護。

4.4 內分泌治療 男性乳腺癌的內分泌治療手段曾經有睪丸切除術、腎上腺切除術和垂體切除術等，由于這些有創(chuàng)的治療手段會引起嚴重的不良反應，其逐漸被創(chuàng)傷較小的他莫昔芬等藥物治療所取代。由于男性乳腺癌患者的雌、孕激素受體表達陽性率較女性乳腺癌高，其內分泌治療效果好于女性乳腺癌患者[29]。目前，內分泌治療首選他莫昔芬， 20 mg/d，應用5年[30]。他莫昔芬對于內臟轉移、骨轉移和軟組織轉移均有療效，效果與雌激素受體陽性率有關。Davies等[31]的研究表明，對ER表達陽性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治療能夠降低7年以后的復發(fā)率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延長男性乳腺癌患者他莫昔芬的治療時間，有可能獲得更好的預后。他莫昔芬常見的不良反應包括體重增加、性功能障礙和血栓栓塞，約有20%的患者因不良反應停藥，男性患者比女性患者更容易因不良反應而中斷治療[32]。Gennari等[33]認為：雌、孕激素受體陽性的男性乳腺癌患者接受5年的他莫昔芬治療，可使5年無病存活率從28%提高到56%。芳香化酶抑制劑對男性乳腺癌的治療也有相關報道。阿那曲唑和來曲唑都可以使男性體內的雌二醇水平降低50%～80%，但是同時會受到下丘腦-垂體軸反饋性釋放促性腺激素作用的影響，睪酮的水平可增加1倍[34]。對于激素受體表達陽性的男性乳腺癌，NCCN指南不推薦直接應用芳香化酶抑制劑[35]。在應用芳香化酶抑制劑的同時，采用外科去勢或藥物去勢的方法降低睪酮水平，能更好的發(fā)揮芳香化酶抑制劑的作用。

Ni等[36]使用基因表達微陣列發(fā)現在ER(-)/HER-2(+)乳腺癌患者中，AR信號能介導Wnt和HER-2信號通路的激活。而新的抗激素藥物醋酸阿比特龍在免疫組化呈ER(+)或AR(+)的絕經后轉移性女性乳腺癌患者中尚處于Ⅰ～Ⅱ期試驗階段[37]。對于雄激素受體陽性的乳腺癌患者需要進一步研究，以確定新的抗雄激素藥物如恩雜魯胺和醋酸阿比特龍在AR(+)女性乳腺癌和男性乳腺癌患者治療中的作用。

4.5 靶向治療 目前，對男性乳腺癌患者進行抗HER-2靶向治療的報道較少。國內報道的1例轉移性男性乳腺癌患者行抗HER-2靶向治療的效果較好，與化療聯用時顯示出了一定的療效[38]。而Sousa等[14]研究顯示，HER-2陽性男性乳腺癌輔助赫賽汀治療并沒有發(fā)現獲益。盡管目前沒有臨床試驗依據，但是可參照女性乳腺癌的適應證進行男性乳腺癌的抗HER-2靶向治療。治療前應向患者充分告知抗HER-2靶向治療的作用及不良反應，并對患者進行個體化的風險和預后評估。

5 預后

雖然男性乳腺癌的發(fā)病率較低，但是由于男性的特殊生理特點，乳腺的脂肪較少，乳頭乳暈下有豐富的淋巴管網，故易浸潤皮膚和肌肉組織而引起感染和癌細胞的轉移和擴散，且易引起淋巴結腫大。男性乳腺癌發(fā)病年齡較大，病程較長，就診晚，故晚期病例較多。很多男性對其乳腺的異樣不重視，從而延誤病情，導致就診時病情常發(fā)展到了中晚期。以上原因或許是男性乳腺癌與女性乳腺癌相比預后差、生存率低的原因。而張宏武等[39]研究卻顯示，如果校正了年齡與病期因素，男性與女性乳腺癌的生存率相似 。

在一項包含135例男性乳腺癌患者的回顧性研究中，單因素分析結果顯示，腫瘤大小、淋巴結轉移、pTNM分期、HER-2狀態(tài)、分子分型顯著影響患者預后；多因素分析顯示，腫瘤大小和淋巴結轉移是影響其總生存和無病生存的獨立預后因素，認為腫瘤大小和淋巴結轉移可作為預測男性乳腺癌預后不良的獨立指標。淋巴結轉移數目越多預后越差，早期診斷、早期治療是改善預后的關鍵[40]。

6 總結與展望

關于男性乳腺癌的診斷、分期、治療和預后的指南多來源于對絕經后女性乳腺癌患者進行的研究，而男性乳腺癌是一個與女性乳腺癌密切相關但又并不完全相同的疾病，兩者在基因改變、組織亞型、激素受體表達等方面存在差異，提示在發(fā)病機制、對輔助治療的敏感性及預后相關因素等方面可能有所不同。此外，對于具有乳腺癌的變性人的臨床數據也非常有限。因此，對于男性乳腺癌，需要進行多中心、大樣本的臨床研究進一步探討其臨床特點及發(fā)生、發(fā)展的分子生物學機制。

目前，女性乳腺癌各亞型與分期的患者都有與之相對應的治療方案，而對男性乳腺癌分子亞型的劃分將是未來男性乳腺癌藥物治療的關鍵。隨著醫(yī)療水平的提高、新抗癌藥物的研發(fā)及治療經驗的不斷積累，未來有望探索出一套精準和系統(tǒng)的男性乳腺癌治療方案，進一步提高對男性乳腺癌的認識，根據患者病情、臨床分期、組織亞型及病理分型等制定安全、有效的規(guī)范化、個體化的綜合性治療方案，改善患者預后，降低復發(fā)率，延長生存期，提高生活質量。

[1] Ryu SW, Ho K, O’Toole SA, et al. Case report of male breast cancer detected on magnetic resonance imaging[J]. J Med Imaging Radiat Oncol, 2017, 61(3): 369-371.

[2] Popovic L, Trifunovic J, Pesic J, et al. Male Breast Cancer in the Era of Modern Therapies: Serbian Single Centre Experience Report[J]. The Breast Journal, 2014, 20(3): 329-330.

[3] Giordano SH, Cohen DS, Buzdar AU, et al. Breast carcinoma in men: a population-based study[J]. Cancer, 2004, 101(1): 51-57.

[4] Ottini L. Male breast cancer: a rare disease that might uncover underlying pathways of breast cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2014, 14(10): 643.

[5] Rizzolo P, Navazio AS, Silvestri V, et al. Somatic alterations of targetable oncogenes are frequently observed in BRCA1/2 mutation negative male breast cancers[J]. Oncotarget, 2016, 7(45): 74097-74106.

[6] Krause W. Male breast cancer--an andrological disease: risk factors and diagnosis[J]. Andrologia, 2004, 36(6): 346-354.

[7] Koc M, Polat P. Epidemiology and aetiological factors of male breast cancer: a ten years retrospective study in eastern Turkey[J]. Eur J Cancer Prev, 2001, 10(6): 531-534.

[8] Coyle YM, Hynan LS, Euhus DM, et al. An ecological study of the association of environmental chemicals on breast cancer incidence in Texas[J]. Breast Cancer Res Treat, 2005, 92(2): 107-114.

[9] Giordano SH. A review of the diagnosis and management of male breast cancer[J]. Oncologist, 2005, 10(7): 471-479.

[10] Giordano SH, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Breast cancer in men[J]. Ann Intern Med, 2002, 137(8): 678-687.

[11] 賀科文，劉兆蕓，于志勇.男性乳腺癌與男性乳房發(fā)育癥的鑒別及相關研究進展[J].中國腫瘤外科雜志，2016，8(3):163-166.

[12] Erlichman C, Murphy KC, Elhakim T. Male breast cancer: a 13-year review of 89 patients[J]. J Clin Oncol, 1984, 2(8): 903-909.

[13] Johansson I, Killander F, Linderholm B, et al. Molecular profiling of male breast cancer- lost in translation[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2014, 53: 526-535.

[14] Daniels IR, Layer GT. Gynaecomastia[J]. Acta chirurgica, 2001, 167(12): 885-892.

[15] Nilsson C, Johansson I, Ahlin C, et al. Molecular subtyping of male breast cancer using alternative definitions and its prognostic impact[J]. Acta Oncol, 2013, 52(1): 102-109.

[16] Massarweh SA, Choi GL. Special considerations in the evaluation and management of breast cancer in men[J]. Curr Probl Cancer, 2016, 40(2-4): 163-171.

[17] Khan MH, Allerton R, Pettit L. Hormone Therapy for Breast Cancer in Men[J]. Clin Breast Cancer, 2015, 15(4): 245-250.

[18] Orr N, Lemnrau A, Cooke R, et al. Genome-wide association study identifies a common variant in RAD51B associated with male breast cancer risk[J]. Nat Genet, 2012, 44(11): 1182-1184.

[19] Doebar SC, Slaets L, Cardoso F, et al. Male breast cancer precursor lesions: analysis of the EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG International Male Breast Cancer Program [J]. Mod Pathol, 2017, 30(4): 509-518.

[20] Yang X, Du G, Yu Z, et al. A Novel NHERF1 Mutation in Human Breast Cancer and Effects on Malignant Progression[J]. Anticancer Res, 2017, 37(1): 67-73.

[21] Vesuna F, Bergman Y, Raman V. Genomic pathways modulated by Twist in breast cancer[J]. BMC Cancer, 2017, 17(1): 52.

[22] Atmaca H, ?zkan AN, Zora M. Novel ferrocenyl pyrazoles inhibit breast cancer cell viability via induction of apoptosis and inhibition of PI3K/Akt and ERK1/2 signaling[J]. Chem Biol Interact, 2017, 263: 28-35.

[23] Kong LY, Xue M, Zhang QC, et al. In vivo and in vitro effects of microRNA-27a on proliferation, migration and invasion of breast cancer cells through targeting of SFRP1 gene via Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. Oncotarget, 2017,8(9):15507-15519.

[24] Boughey JC, Bedrosian I, Meric-Bernstam F, et al. Comparative analysis of sentinel lymph node operation in male and female breast cancer patients[J]. J Am Coll Surg, 2006, 203(4): 475-480.

[25] Nwashilli NJ, Ugiagbe EE. Bilateral synchronous male breast cancer[J]. Saudi Med J, 2015, 36(3): 359-362.

[26] Cutuli B, Le-Nir CC, Serin D, et al. Male breast cancer. Evolution of treatment and prognostic factors. Analysis of 489 cases[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2010, 73(3): 246-254.

[27] Giordano S H, Perkins G H, Broglio K, et al. Adjuvant systemic therapy for male breast carcinoma[J]. Cancer, 2005, 104(11): 2359-2364.

[28] Sousa B, Moser E, Cardoso F. An update on male breast cancer and future directions for research and treatment[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 717(1-3): 71-83.

[29] Tarone RE, Chu KC. The greater impact of menopause on ER- than ER+ breast cancer incidence: a possible explanation (United States)[J]. Cancer Causes Control, 2002, 13(1): 7-14.

[30] Hayes TG. Pharmacologic treatment of male breast cancer[J]. Expert Opin Pharmacother, 2009, 10(15): 2499-2510.

[31] Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet, 2013, 381(9869): 805-816.

[32] Pemmaraju N, Munsell MF, Hortobagyi GN, et al. Retrospective review of male breast cancer patients: analysis of tamoxifen-related side-effects[J]. Ann Oncol, 2012, 23(6): 1471-1474.

[33] Gennari R, Curigliano G, Jereczek-Fossa BA, et al. Male breast cancer: a special therapeutic problem. Anything new (Review)[J].Int J Oncol, 2004, 24(3): 663-670.

[34] Ewertz M,Holmberg L,Tretli S, et al. Risk factors for male breast cancer--a case-control study from Scandinavia[J].Acta Oncol, 2001, 40(4): 467-471.

[35] Garcia SF,Rosenbloom SK,Beaumont JL,et al. Priority symptoms in advanced breast cancer:development and initial validation of the National Comprehensive Cancer Network-Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Cancer Symptom Index (NFBSI-16)[J].Value Health, 2012, 15(1): 183-190.

[36] Ni M,Chen Y,Lim E,et al.Targeting androgen receptor in estrogen receptor-negative breast cancer[J].Cancer Cell,2011,20(1):119-131.

[38] 王麗娜, 嚴穎, 李惠平, 等.男性乳腺癌25例的臨床病理特征及生存分析[J].癌癥進展,2014,12(1):64-69.

[39] 張宏武, 宣立學, 張保寧.男性乳腺癌的研究現狀[J].中國實用外科雜志, 2006,26(12): 973-975.

[40] 劉新麗, 劉芳芳, 鄭屹, 等.男性乳腺癌臨床病理特征及預后分析[J].中國腫瘤臨床, 2014,41(23): 1521-1526.

國家重點研發(fā)計劃(No.2016YFC0905900)

221000 江蘇 徐州，徐州醫(yī)科大學 腫瘤系(魯英)； 徐州醫(yī)科大學 麻醉系(劉佩)； 210029 江蘇 南京，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 乳腺外科(唐金海)

唐金海，Email:jinhaitangjshp@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.04.017

1674-4136(2017)04-0264-05

2017-06-07][本文編輯：李慶]