蛋白/多肽類藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

王 靜，趙文靜，胡春梅，盧 榮

（1.西北大學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710069；2.西安雅芝生物科技有限公司，陜西 西安 710000）

蛋白/多肽類藥物脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

王 靜1,2，趙文靜1,2，胡春梅1,2，盧 榮1

（1.西北大學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710069；2.西安雅芝生物科技有限公司，陜西 西安 710000）

本文對(duì)蛋白多肽類藥物載體脂質(zhì)體的研究情況進(jìn)行了綜述。重點(diǎn)論述了蛋白多肽類藥物的性質(zhì)特點(diǎn)以及脂質(zhì)體的組成和特征，脂質(zhì)體作為蛋白多肽類藥物載體不同于傳統(tǒng)方法的一些新的制備方法，以及提高包裹蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體包封率的方法。目前脂質(zhì)體技術(shù)應(yīng)用于蛋白多肽類藥物取得了很大的進(jìn)展，采用新型制備方法及技術(shù)可以制備出較高包封率的蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體制劑，新型脂質(zhì)體制劑技術(shù)應(yīng)用于蛋白多肽類藥物有著廣闊的應(yīng)用前景。

蛋白；多肽；脂質(zhì)體；藥物；包封率

1 多肽類藥物簡(jiǎn)介

蛋白多肽類藥物在疾病預(yù)防和疾病治療中有著特殊的療效，與傳統(tǒng)藥物相比，不僅具有用藥劑量小、療效好、毒副作用低等突出優(yōu)點(diǎn)，而且還具有不同于傳統(tǒng)藥物的一些特性。其一，蛋白質(zhì)多肽類藥物需要靠保持蛋白質(zhì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)維持其活性，影響其活性的結(jié)構(gòu)主要為氨基酸及其排序、末端基團(tuán)、肽鏈和二硫鍵位置等。此外，藥物的空間結(jié)構(gòu)即二維、三維結(jié)構(gòu)也同樣影響其生物活性。其二，蛋白多肽類藥物穩(wěn)定性差，半衰期短，膜通透性差，體內(nèi)清除率高，易受酶、細(xì)菌甚至體液的破壞，非注射給藥生物利用度極低，一般僅為百分之幾[1]。其三，蛋白多肽類藥物易發(fā)生物理降解和化學(xué)降解。物理降解作用常使得蛋白質(zhì)凝聚沉淀，致使蛋白質(zhì)變性并失去生物活性，改變了藥物性狀及制劑穩(wěn)定性，嚴(yán)重影響了藥物療效并產(chǎn)生不良反應(yīng)。而化學(xué)降解作用也會(huì)使蛋白質(zhì)藥物喪失生物活性，并產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。基于以上特性，如何設(shè)計(jì)蛋白多肽類藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)載體成為一個(gè)重大難題。

2 脂質(zhì)體作為蛋白多肽類藥物載體

圖1 ULV與MLV、MVL的粒徑及結(jié)構(gòu)的區(qū)別Fig.1 The difference of particle size and structure of ULV、MLV and MVL

脂質(zhì)體作為蛋白多肽類藥物載體可以保護(hù)藥物的結(jié)構(gòu)和生物活性，提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期，同時(shí)達(dá)到緩釋的效果。脂質(zhì)體還可阻止被包埋蛋白多肽類藥物與外部環(huán)境組分的反應(yīng)，可以避免熱、光等對(duì)蛋白多肽類藥物的影響[3]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)超氧化物歧化酶[4-5]、胰島素[6-7]、生長(zhǎng)因子[8-9]、疫苗[10-11]、白細(xì)胞介素、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素及生長(zhǎng)激素釋放肽等蛋白質(zhì)多肽類藥物的脂質(zhì)體劑型進(jìn)行了研究和探索。本文著重論述了脂質(zhì)體的組成和特征，蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體新型制備方法以及提高蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體包封率的方法。

3 脂質(zhì)體組成和特征

脂質(zhì)體是雙層磷脂分子定向排列形成的直徑幾微米至幾毫米的超微粒子，是一種新型的藥物載體[12-13]。其主要特征是：脂質(zhì)體是閉合的囊泡，包含有內(nèi)水相，其囊泡壁由磷脂雙分子構(gòu)成[14]。按照脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)可分為三類：?jiǎn)问抑|(zhì)體（ULV）、多室脂質(zhì)體（MLV）和多囊脂質(zhì)體（MVL），其中前兩者為同心脂質(zhì)體，而MVL為非同心脂質(zhì)體[15]（圖1）。

脂質(zhì)體的特殊雙分子結(jié)構(gòu)使得脂質(zhì)體能夠同時(shí)運(yùn)載親水、疏水和兩親性的物質(zhì)，包裹物或被包封在內(nèi)水相，或是嵌插入類脂雙分子層之間[16-17]。

4 蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體新型制備方法

蛋白多肽類藥物由于自身的一些特點(diǎn)，在脂質(zhì)體制備過(guò)程中需要注意很多工藝條件及工藝參數(shù)，例如要盡量避免高溫、有機(jī)溶劑、表面活性劑、劇烈超聲等條件的使用。傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制備方法有薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、注入法、擠出法等，共同之處都是先用有機(jī)溶劑溶解磷脂膜材，得到磷脂雙分子層膜，然后將膜進(jìn)行水化處理，再通過(guò)適當(dāng)方法得到粒徑大小不同的脂質(zhì)體。這些方法用于制備蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體存在以下問(wèn)題：1）工藝自身的條件、殘留的有機(jī)溶劑等會(huì)造成蛋白質(zhì)藥物的生物活性降低或喪失；2）包封率及載藥量低；3）很難實(shí)現(xiàn)大批量生產(chǎn)。目前科學(xué)家們正在將目光轉(zhuǎn)向新型的脂質(zhì)體制備方法，以克服脂質(zhì)體作為蛋白多肽類藥物載體的以上缺點(diǎn)。

4.1 前體脂質(zhì)體法

前體脂質(zhì)體是指將磷脂、藥物及其他材料等以適宜方法制成的不具備完整脂質(zhì)雙分子層囊泡結(jié)構(gòu)的一種液態(tài)或固態(tài)制劑，經(jīng)稀釋或水化即能轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)體。此類脂質(zhì)體的制備方法主要有冷凍干燥法、減壓干燥法以及噴霧干燥法等等。

冷凍干燥法比較適合熱敏型蛋白多肽類藥物前體脂質(zhì)體的制備，但成本較高。H C Wang等[18]利用此法研究了兒茶素脂質(zhì)體的制備方法。林中方等[19]采用凍干法制備了鬼臼毒素前體脂質(zhì)體，復(fù)水化后粒徑為1.45μm，包封率72.3%。H Nagami等[20]用前體脂質(zhì)體法制備了SOD脂質(zhì)體，包封率為39%～65%。T Wang等[21]將冷凍干燥法和復(fù)乳法相結(jié)合，制備水溶性蛋白脂質(zhì)體，包封率達(dá)80%以上。

減壓干燥法是利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在減壓旋轉(zhuǎn)下使膜材和蛋白多肽類藥物的混合液在固相載體表面形成一層磷脂薄膜，干燥后得到流動(dòng)性良好的前體脂質(zhì)體顆粒。用本法制備的脂溶性蛋白多肽類藥物前體脂質(zhì)體包封率比較高。

噴霧干燥法是將脂質(zhì)體膜材、附加劑及蛋白多肽類藥物等溶解或分散在適當(dāng)溶劑中，經(jīng)噴霧干燥制得粉末狀前體脂質(zhì)體。

4.2 CO2超臨界法

在一般的脂質(zhì)體制備方法中，需將含蛋白多肽藥物的水相和含有機(jī)溶劑的油相混合在一起，這樣會(huì)造成蛋白多肽藥物活性的大量喪失。臨界CO2是一種無(wú)毒、惰性、廉價(jià)易得且環(huán)境友好的反應(yīng)介質(zhì)，CO2可以循環(huán)使用，減少污染，綠色環(huán)保[22-23]。此法制備脂質(zhì)體，可以克服傳統(tǒng)方法制備脂質(zhì)體方法中接觸有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)，而且能保證脂質(zhì)體制備過(guò)程在低溫下進(jìn)行，是蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體制備方法研究領(lǐng)域新的熱點(diǎn)。T Imura等[24]利用超臨界CO2制備法制備了肝素脂質(zhì)體，獲得了較好的包封效果。

4.3 冰凍熔融法

冰凍熔融法的特點(diǎn)是可以避免使用加熱、超聲等劇烈條件。首先制備未包裹蛋白多肽類藥物的空白脂質(zhì)體，然后凍干前將藥物加入，在冷凍過(guò)程中因?yàn)楸纬?，使形成的脂質(zhì)體膜破裂，這種狀態(tài)不穩(wěn)定，在緩慢融化過(guò)程中，脂膜互相融合重新形成脂質(zhì)體。胥傳來(lái)等[26]利用冰凍熔融法制備了生長(zhǎng)激素脂質(zhì)體，使生長(zhǎng)激素（PST）具有長(zhǎng)效作用，提高了治療指數(shù)。

4.4 離子梯度法

離子梯度法屬于主動(dòng)載藥技術(shù),包括pH梯度法和硫酸銨梯度法,可以制備穩(wěn)定性好、包封率高的蛋白多肽類脂質(zhì)體。對(duì)于蛋白質(zhì)多肽類藥物來(lái)說(shuō)，被動(dòng)載藥法可能會(huì)引起藥物變性，從而失去活性，因?yàn)橹苽渲|(zhì)體時(shí)無(wú)法避免使用有機(jī)溶劑,而主動(dòng)載藥技術(shù)可以避免這一問(wèn)題。

5 提高蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體包封率的方法

包封率一直是脂質(zhì)體研究的熱點(diǎn)。脂質(zhì)體對(duì)藥物的有效包載，是其發(fā)揮臨床治療作用的關(guān)鍵，而蛋白多肽類藥物由于大部分是水溶性，一般用脂質(zhì)體作為載體進(jìn)行包封時(shí)，其包封率比較低，因此尋求更好的辦法來(lái)提高脂質(zhì)體包封蛋白多肽類藥物的包封率變得尤為重要。

5.1 復(fù)合磷脂為膜材

復(fù)合磷脂是目前脂質(zhì)體制備中的一項(xiàng)新技術(shù)[27]，是采用兩種不同相變溫度的磷脂材料作為膜材，形成不同相區(qū)域的磷脂雙分子層球型藥物載體。由于復(fù)合磷脂脂質(zhì)體中形成了不同的相區(qū)域，所以制備的脂質(zhì)體能使某些蛋白多肽類藥物的包封率大幅提高[28-29]。陳軍等[30]研究并報(bào)道了普萘洛爾復(fù)合磷脂柔性脂質(zhì)體的制備與藥物代謝動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)普萘洛爾復(fù)合磷脂(DPPC-SPC=6∶4)與大豆磷脂柔性脂質(zhì)體的包封率分別為78.97%±2.94%和68.67%±0.58%(n=3)，以復(fù)合磷脂為膜材制備的脂質(zhì)體包封率提高了10%。

5.2 多囊脂質(zhì)體

多肽蛋白類藥物雖然優(yōu)點(diǎn)諸多，但是由于自身的特點(diǎn)也帶來(lái)了許多開發(fā)難點(diǎn)，即使利用脂質(zhì)體等載體進(jìn)行傳遞運(yùn)送，由于水溶性極好也無(wú)法達(dá)到理想的包封率，滲漏、突釋等現(xiàn)象依然存在[31]。多囊脂質(zhì)體是一種新型脂質(zhì)體，具有較大的粒徑和更多的包封容積，對(duì)蛋白多肽藥物的包封非常有利[32]。多囊脂質(zhì)體中某個(gè)囊泡破裂時(shí)，活性物質(zhì)從破裂囊泡釋出，其他完整的囊泡仍可保持原狀，所以這種多囊脂質(zhì)體同時(shí)又有很好的緩釋效應(yīng)[33]。陶昱斐等[34]研究了酪絲亮肽多囊脂質(zhì)體的制備和體外釋放，發(fā)現(xiàn)酪絲亮肽多囊脂質(zhì)體粒徑均一，有80%的粒徑分布在20～30μm，包封率高達(dá)92.43%。焦玉煥等[35]研究了胸腺五肽緩釋多囊脂質(zhì)體的制備及大鼠藥物代謝動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)TP5-MVL脂質(zhì)體工藝可行，重現(xiàn)性好，包封率可達(dá)85%以上。

5.3 對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行修飾

提高脂質(zhì)體包封率的另一個(gè)重要途徑就是對(duì)傳統(tǒng)脂質(zhì)體進(jìn)行修飾。通過(guò)對(duì)脂質(zhì)體膜表面進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾[36]，可獲得特殊的“隱形脂質(zhì)體”，從而提高脂質(zhì)體包封率。Zhang H B等[37]利用聚乙二醇(PEG)修飾脂質(zhì)體，得到柔性脂質(zhì)體。S.Hwang等[38]利用大豆甾醇對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行修飾，修飾后的脂質(zhì)體其包封率有很大提高。

5.4 反復(fù)凍融

反復(fù)凍融是指將預(yù)先制備好的脂質(zhì)體混懸液進(jìn)行反復(fù)幾次冷凍-融解操作獲得脂質(zhì)體混懸液。在凍融技術(shù)中，脂質(zhì)體膜在緩沖溶液中水化，并反復(fù)進(jìn)行凍結(jié)/解凍循環(huán)，在冷凍過(guò)程中，磷脂雙分子層由于冰晶的形成造成物理破壞，從而增加內(nèi)水相體積-脂質(zhì)比，提高包封率。M H Fan等[39]發(fā)現(xiàn)，反復(fù)凍融過(guò)程可以使得大量水溶性藥物滲透進(jìn)脂質(zhì)雙分子層，顯著提高了水溶性蛋白物質(zhì)的包封率和穩(wěn)定性。M Ricci等[40]采用反復(fù)凍融法制備了水溶性多肽類藥物硫酸卷曲霉素脂質(zhì)體，與傳統(tǒng)的薄膜分散法相比包封率有明顯的提高，其中薄膜分散法包封率＜10%，反復(fù)凍融法包封率＞50%。

5.5 其他方法

除了以上方法，還有其他方法也可以提高蛋白多肽類脂質(zhì)體的包封率，例如改變類脂膜的組成，類脂膜的組成與脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，對(duì)其包封率亦有很大影響。其次，穩(wěn)定劑、分散劑的種類和濃度對(duì)脂質(zhì)體的包封率也有一定的影響。

6 結(jié)論

脂質(zhì)體作為蛋白多肽類藥物的載體有著非常突出的優(yōu)勢(shì)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及研究者對(duì)脂質(zhì)體原理和制備方法的深入研究，新型脂質(zhì)體制備技術(shù)不斷被發(fā)明創(chuàng)新，其中就包括前體脂質(zhì)體法、CO2超臨界法、冰凍熔融法、離子梯度法等等。提高脂質(zhì)體包封率一直是脂質(zhì)體研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，尤其對(duì)于水溶性良好的蛋白多肽類藥物，目前報(bào)道的提高蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體包封率的方法有：以復(fù)合磷脂為膜材制備脂質(zhì)體；制備多囊脂質(zhì)體；對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行化學(xué)修飾；對(duì)包裹蛋白多肽藥物的脂質(zhì)體混懸液進(jìn)行反復(fù)凍融等。雖然提高蛋白多肽類脂質(zhì)體包封率的方法比較多但依然存在很多局限。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，研究包裹物質(zhì)與脂質(zhì)體膜的相互作用將成為所有新技術(shù)和方法的理論依據(jù)，相信能夠創(chuàng)造發(fā)明出更好更有效的包裹蛋白多肽類藥物脂質(zhì)體技術(shù)，使蛋白多肽類藥物得到更廣泛的應(yīng)用。

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Research Advances on Protein and Polypeptide Drug Liposomes

WANG Jing1,2, ZHAO Wenjing1, HU Chunmei1,2, LU Rong1
(1. School of Chemical Engineering, Northwest University, Xi’an 710069, China; 2. Xi’an Yazhi Biological Technology Co. Ltd., Xi’an 710000, China)

s: The research progress in protein and polypeptide drug carrier liposomes was reviewed in this paper. The nature and characteristics of protein polypeptide drugs and the composition and characteristics of liposomes were described mainly. The improved methods for preparing liposomes which as the protein polypeptide drug carriers, which different from traditional methods were reviewed, and also, the methods for increasing the entrapment efficiency of polypeptide drug carrier liposomes were reviewed. A great progress has been made in liposome technique which applied to protein and polypeptide drugs. The protein and polypeptide drug liposomes preparation which was preferably entrapment efficiency could be prepared by advanced preparation methods and technology. The technology of advanced liposome preparation, which applied to protein and polypeptide drugs, had a wide application prospect.

protein; polypeptide; liposome; drug; entrapment efficien

R 944

A

1671-9905(2017)08-0032-05

陜西省教育廳專項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目(12JK0577)

王靜(1983-)，女，陜西西安人，工程師，主要從事化學(xué)工程與工藝等研究。E-mail: chemwj@163.com

盧榮(1960-)，女，教授，工程師，E-mail: lu78441@aliyun.com

2017-05-17