PD-1/PD-L1抑制劑在前列腺癌免疫治療中的研究進(jìn)展

楊伊 綜述 司同國(guó) 審校

·綜 述·

PD-1/PD-L1抑制劑在前列腺癌免疫治療中的研究進(jìn)展

楊伊 綜述 司同國(guó) 審校

前列腺癌（prostate cancer，PCa）發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，前列腺癌免疫治療已成為繼外科、放療、化療之后的第四種治療方法。作為當(dāng)今腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具有研究前景的免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的程序性死亡受體-1（programmed celldeath-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed celldeath-ligand1，PD-L1）抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1與其配體PD-L1結(jié)合，從而終止T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控信號(hào)，使T細(xì)胞的活性恢復(fù)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸機(jī)制，恢復(fù)自身免疫應(yīng)答，最后起到抑制和殺傷腫瘤的作用。本文就目前應(yīng)用于前列腺癌臨床試驗(yàn)的PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)況和臨床療效研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

前列腺癌 免疫治療 免疫檢查點(diǎn) PD-1/PD-L1抑制劑

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。全球發(fā)病率占男性惡性腫瘤第二位，全球病死率占惡性腫瘤的第五位［1］。傳統(tǒng)的前列腺癌治療方法包括根治性前列腺切除、放療、化療、內(nèi)分泌治療。而前列腺癌的免疫治療是一種新興療法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑中的程序性死亡受體-1（programmed celldeath-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand1，PDL1）抑制劑可以通過(guò)激活自身的免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體抗腫瘤免疫力，達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，為前列腺癌的免疫治療提供新的方向［1］。本文就PD-1/PD-L1抑制劑的現(xiàn)況和臨床療效研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L1與前列腺癌關(guān)系

PD-1是一種表達(dá)于CD4+、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白抑制性受體，屬于CD28家族。由Ishida等［2］于1992年采用削減雜交方法，于凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到并命名，其主要配體為程序性死亡配體PD-L1和PD-L2，二者在多種免疫細(xì)胞以及組織中表達(dá)［3］，而PD-L1在多種人體腫瘤細(xì)胞中表達(dá)［4］。腫瘤相關(guān)CD8+T細(xì)胞所表達(dá)的PD-1是抗腫瘤的內(nèi)源性T細(xì)胞的一個(gè)重要的免疫檢查點(diǎn)，對(duì)于機(jī)體免疫系統(tǒng)保持平衡和自我耐受性具有重要作用。然而，這些免疫檢查點(diǎn)也可能是一種常見(jiàn)的腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)制。PD-1與PD-L1的相互結(jié)合會(huì)減少一些抗凋亡分子和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)［5］，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1作為一種通過(guò)限制免疫細(xì)胞溶解活性來(lái)介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的信號(hào)通路，PD-1/PD-L1抑制劑通過(guò)阻斷PD-1與其配體PD-L1結(jié)合，從而終止T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控信號(hào)，使效應(yīng)T細(xì)胞的活性恢復(fù)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸機(jī)制，恢復(fù)自身免疫應(yīng)答，起到抑制和殺傷腫瘤的作用［6］。因此PD-1/PD-L1對(duì)于腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有重要意義［7］。

有研究探討了PD-1/PD-L1在前列腺癌組織中的表達(dá)及相關(guān)作用［8-11］。Ebelt等［8］發(fā)現(xiàn)前列腺癌細(xì)胞并不表達(dá)PD-1，而是前列腺腫瘤微環(huán)境的CD8+T細(xì)胞表達(dá)PD-1。Sfanos等［9］也發(fā)現(xiàn)由于前列腺腫瘤中CD8+T細(xì)胞中PD-1高表達(dá)，導(dǎo)致這些T細(xì)胞不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。Gevensleben等［10］首次對(duì)820例原發(fā)性前列腺癌患者根治術(shù)后病理組織中PD-L1表達(dá)進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，并且使用了一種名為克隆EPR1161（2）的新型抗PD-L1抗體，及半定量評(píng)估系統(tǒng)進(jìn)行染色強(qiáng)度的評(píng)估。該研究中PD-L1高表達(dá)率分別為52.2%（Bonn大學(xué)醫(yī)院209例標(biāo)本）和61.7%（Charite大學(xué)醫(yī)院611例標(biāo)本），研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD-L1高表達(dá)率與Ki-76增殖標(biāo)記物的表達(dá)、雄激素受體表達(dá)以及Gleason評(píng)分密切相關(guān)，且PD-L1高表達(dá)者的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期（biochemical recurrence free survival）明顯縮短。Massari等［11］對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant pros?tate cancer，mCRPC）患者的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路和浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行量化分析，并定義了PD-1/PD-L1兩種染色標(biāo)準(zhǔn)。第一種PD-1相關(guān)T淋巴細(xì)胞活性百分比＜5%（陰性）、評(píng)分0，5%～30%（低活性）、評(píng)分（+），＞30%（高活性）、評(píng)分（++）；第二種PD-L1染色強(qiáng)度為無(wú)染色、評(píng)分（0），染色程度輕、評(píng)分（+），染色程度中、腫瘤細(xì)胞染色區(qū)域＞50%、評(píng)分（++）。該研究結(jié)果顯示16例患者中9例PD-1表達(dá)（56%），3例評(píng)分（++）；8例PD-L1表達(dá)（50%），3例的評(píng)分（++）。5例患者在PD-1/PD-L1兩種染色定義標(biāo)準(zhǔn)中均為31%，評(píng)分（++），這些mCRPC患者是接受免疫治療的最佳合適人選。另外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在接受DNA疫苗治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)增加，同時(shí)可以增加抗原特異性CD8+T細(xì)胞的PD-1表達(dá)，通過(guò)聯(lián)合使用PD-1/PD-L1抑制劑，可延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［12］。這些研究結(jié)果提示前列腺癌的PD-1/PD-L1表達(dá)與免疫治療的療效及預(yù)后存在一定相關(guān)性。

2 用于前列腺癌臨床試驗(yàn)的PD-1/PD-L1抑制劑

2.1 nivolumab

nivolumab（商品名Opdivo）是一種全人源化IgG4單克隆抗體，通過(guò)與PD-1結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1之間的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞抑制和殺傷腫瘤的功能。目前，我國(guó)部分醫(yī)院已經(jīng)開(kāi)展了nivolumab的臨床試驗(yàn)。

Topalian等［13］開(kāi)展了一項(xiàng)296例包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、mCRPC、腎癌、結(jié)直腸癌受試者的ⅠB期臨床試驗(yàn)。該研究采用nivolumab抗體（BMS-936558）單一療法，14%患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，3例患者死于肺毒性反應(yīng)。其中17例mCRPC接受12個(gè)周期nivolumab治療后（劑量隨機(jī)分為1.0mg/kg、3.0mg/kg、10.0mg/kg），無(wú)一例得到客觀緩解（objective response，OR）?；颊呶传@得OR機(jī)制尚不明確，很可能與前列腺癌浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞難以被激活［14］以及前列腺癌組織中PD-L1的表達(dá)相對(duì)缺乏有關(guān)［4］。該17例mCRPC患者中，2例行免疫組織化學(xué)分析，顯示前列腺癌組織中PD-L1表達(dá)為陰性。因樣本量較小所造成的限制，無(wú)法明確PD-L1表達(dá)與nivolumab治療mCRPC的相關(guān)關(guān)系，無(wú)法對(duì)nivolumab單獨(dú)治療mCRPC所產(chǎn)生的臨床療效以及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，但卻至少說(shuō)明nivolumab治療也需要選擇適用人群。

2.2 pembrolizumab

pembrolizumab（商品名Keytruda）是一種人源化抗PD-1單克隆抗體。有報(bào)道雄激素受體拮抗劑的免疫調(diào)節(jié)作用可以提高免疫治療的效果［15］。Bishop等［16］發(fā)現(xiàn)在對(duì)雄激素受體拮抗劑enzalutamide產(chǎn)生耐受的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant pros?tate cancer，CRPC）患者血液中，PD-L1陽(yáng)性的樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）表達(dá)水平有所增加，并且未出現(xiàn)雄激素受體的激活，推測(cè)PD-L1對(duì)于enzaluta?mide具有抵抗性。

Graff等［17］開(kāi)展免疫聯(lián)合激素治療mCRPC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，利用雄激素受體拮抗劑enzalutamide聯(lián)合PD-1抑制劑pembrolizumab治療并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)研究。該研究10例患者的中位年齡為72歲，體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0/1（1例接受過(guò)pembrolizumab治療），其中3例表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤反應(yīng)（分別隨訪16、30和55周），前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）由治療前的46.09 ng/mL、70.65 ng/mL和2 502.75 ng/mL分別下降到0.02 ng/mL、0.08 ng/mL和＜0.01 ng/mL，并未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse events，irAEs）；7例患者中3例（分別隨訪30、47和50周）病情穩(wěn)定（stable disease，SD），顯示出一定的臨床療效，4例未取得臨床療效，其中1例死亡。該研究中3例未獲得緩解的患者出現(xiàn)了明顯的irAEs，分別是2級(jí)肌肉炎、3級(jí)甲狀腺功能衰退和病因不詳?shù)募谞钕俟δ芩ネ恕Ｖ档米⒁獾氖莍rAEs與抗腫瘤反應(yīng)并無(wú)相關(guān)性。雖然受到樣本數(shù)量的限制，但這確實(shí)是第一次應(yīng)用PD-1抑制劑治療前列腺癌獲得實(shí)際的臨床意義，并且為今后探討PD-1抑制劑聯(lián)合雄激素受體拮抗劑治療mCRPC的臨床療效與相關(guān)機(jī)制提供了積極的臨床證據(jù)。

2.3 nivolumab與pembrolizumab的療效差異分析

利用雄激素受體拮抗劑enzalutamide聯(lián)合pem?brolizumab治療mCRPC患者獲得部分緩解（partial re?sponse，PR），而nivolumab單藥治療mCRPC患者未獲得緩解，兩種PD-1抑制劑治療mCRPC療效出現(xiàn)差異，可能是由以下幾個(gè)原因所致［17］。1）首先nivolumab和pembrolizumab雖然均為PD-1抑制劑，但是兩種藥物的制備及其機(jī)制是不同的。nivolumab為全人源化IgG4單克隆抗體，pembrolizumab為人源化單克隆抗體。全人源化單克隆抗體與人源化單克隆抗體相比，消除了嚙齒類動(dòng)物的基因序列［18］，二者在多種癌癥（如惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌）的治療上都產(chǎn)生了不同的療效［19-23］。目前為止，尚無(wú)證據(jù)可以排除是因兩種抗體的差異導(dǎo)致療效產(chǎn)生差異。2）nivolumab治療之前大多數(shù)患者接受過(guò)化療或者其他免疫治療，而pembrolizumab聯(lián)合雄激素受體拮抗劑enzalutamide治療前，很少有患者接受過(guò)其他治療。因此，雖然都是針對(duì)mCRPC，但是治療疾病的階段是有區(qū)別的。3）有報(bào)道稱mCRPC患者存在一個(gè)由于錯(cuò)誤配對(duì)修復(fù)產(chǎn)生的超突變基因［24］，盡管微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）在前列腺癌中十分罕見(jiàn)（≤2%），但是一項(xiàng)調(diào)查中顯示70例晚期前列腺癌患者中6例存在MSI［24-25］。pembrolizumab治療組中2例出現(xiàn)緩解患者的活檢組織中發(fā)現(xiàn)MSI。MSI與前列腺癌的免疫治療可能存在一定的聯(lián)系，期待以后有相關(guān)試驗(yàn)的報(bào)告分析。4）有數(shù)據(jù)顯示［17］，雄激素阻斷治療會(huì)增加機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，雄激素受體拮抗劑enzalutamide的雄激素阻斷效果更強(qiáng)，PD-L1表達(dá)于抗enzalutamide的癌細(xì)胞系內(nèi)，雄激素阻斷治療增強(qiáng)免疫治療療效。有關(guān)激素阻斷治療聯(lián)合免疫治療的相關(guān)試驗(yàn)也應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展下去。

2.4 不良反應(yīng)

免疫治療存在的一個(gè)臨床問(wèn)題，就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)與傳統(tǒng)治療方法的不良反應(yīng)有較大的不同。PD-1/PD-L1抑制劑的試驗(yàn)表明，一些患者體內(nèi)激活的T細(xì)胞引起炎性組織損傷，會(huì)發(fā)展成為一種獨(dú)特的irAEs，通常表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、瘙癢、肝炎、垂體炎和甲狀腺炎［26］。大部分irAEs是短暫的，這就說(shuō)明irAEs不是自身免疫介導(dǎo)的現(xiàn)象。值得注意的是，PD-1/PD-L1抑制劑的irAEs很少出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，但是肺炎出現(xiàn)的頻率卻在增加。嚴(yán)重的irAEs可能與停藥或者激素有關(guān)，但是irAEs似乎并不影響PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果。目前，積極尋找能夠快速預(yù)測(cè)irAEs的生物標(biāo)記物，就可以對(duì)irAEs進(jìn)行及時(shí)的臨床預(yù)防或治療［27］。

3 結(jié)語(yǔ)

大分子量的單克隆抗體很難在腫瘤微環(huán)境中維持有效濃度使其與免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)保留Fc片段的單克隆抗體會(huì)產(chǎn)生免疫毒性反應(yīng)，增加治療中的不良反應(yīng)，所以小分子抑制劑或者小分子量蛋白藥物可能會(huì)產(chǎn)生更好的效果［28］。新的CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑正在研發(fā)中，新的免疫檢查點(diǎn)也會(huì)隨著人們對(duì)腫瘤微環(huán)境和免疫逃逸機(jī)制的深入了解而被發(fā)現(xiàn)。

另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)CTLA-4抑制劑ipilimumab在CRPC患者中取得較好的臨床療效，50例患者中8例PSA下降超過(guò)50%［29］。已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)證實(shí)niv?olumab聯(lián)合ipilimumab，對(duì)于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌的療效優(yōu)于單藥治療。利用nivolumab聯(lián)合ipilimumab，阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)的同時(shí)阻斷CTLA-4免疫檢查點(diǎn)，這或許能成為一種全新的前列腺癌免疫療法。Sivan等［30］發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)的雙歧桿菌可以改善樹(shù)突狀細(xì)胞的功能，提高CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的影響，單獨(dú)口服雙歧桿菌可以提高腫瘤的控制程度，其與PD-L1阻斷劑聯(lián)合治療幾乎完全阻斷腫瘤生長(zhǎng)。另外，結(jié)合其他療法如腫瘤疫苗、激素阻斷療法、靶向治療和放療，在小鼠模型中已被證明是有效的，“免疫治療+”的模式越來(lái)越清晰，聯(lián)合治療的新模式也會(huì)逐漸被規(guī)范化。

然而，Champiat等［31］研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1抑制劑可能激活新的免疫檢查點(diǎn)或新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘發(fā)新的免疫逃逸機(jī)制，反而會(huì)加速某些腫瘤的生長(zhǎng)速度，使腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨冗M(jìn)展性疾病模式，這也提示免疫治療的復(fù)雜性與不確定性。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化醫(yī)療概念進(jìn)一步深入，如何選擇合適的人群，如何選擇合適的免疫治療方案將是前列腺癌新興免疫治療需要繼續(xù)探索的方向。

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（2017-03-24收稿）

（2017-05-29修回）

Research p rog ress on PD-1/PD-L1 inhibito rs in p rostate cancer imm uno therapy

YiYANG,Tongguo SI

Department of Interventional Therapy,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital;NationalClinicalResearch Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory ofCancer Prevention and Therapy,Tianjin'sClinicalResearch Center forCancer,Tianjin 300060,China

The annual incidence of prostate cancer(PCa)continually increases.New PCa immune therapy hasbecome the fourth line antitumor treatment follow ing surgery,radiotherapy and chemotherapy.As themost prom ising research direction in cancer immunotherapy,immune checkpoint inhibitors,such as programmed celldeath-1 and programmed celldeath-ligand 1(PD-1/PD-L1)inhibitors,block PD-1 and its ligand PD-L1 and then term inate the negative controlsignal to the Tcell,thereby facilitating Tcell recovery and reversalof tumor immune-escapingmechanism.These processes restore the capability of T cells for immune response and inhibit and killtumor cells.This review summarizes the progresson the currentapplication of PD-1/PD-L1 inhibitors in PCa clinicaltrials.

prostate cancer,immunotherapy,immune checkpoint,PD-1/PD-L1 inhibitors

Tongguo SI;E-mail：sitg77@163.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.16.336

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

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楊伊 專業(yè)方向?yàn)榍傲邢侔┑慕槿胫委熍c免疫治療。

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