TREK- 1阻滯劑SID1900對CUMS小鼠突觸發(fā)生的調節(jié)作用

王梅蕾，吳芳芳，張志珺

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 神經內科，江蘇 南京 210009)

TREK- 1阻滯劑SID1900對CUMS小鼠突觸發(fā)生的調節(jié)作用

王梅蕾1，吳芳芳2，張志珺2

(1.東南大學 醫(yī)學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫(yī)院 神經內科，江蘇 南京 210009)

目的：探討鉀離子通道(TREK- 1)阻滯劑SID1900對海馬區(qū)域突觸發(fā)生的調節(jié)作用及其可能的抗抑郁作用分子機制。方法：選用8～10周齡C57BL/6J雄性小鼠進行慢性不可預知溫和應激(CUMS)造模，造模成功后給予TREK- 1阻滯劑Spadin、SID1900連續(xù)28 d腹腔注射，分別于給藥0、7、14、21、28 d對小鼠進行行為學測試,通過Western blotting方法檢測突觸相關蛋白PSD95、Synapsin 1表達水平變化。結果：CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比較對照組顯著降低，強迫游泳中不動時間顯著升高，出現(xiàn)抑郁樣表型；給藥3周后，Spadin、SID1900可以使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高，但較對照組仍然降低，對開場、強迫游泳實驗結果無顯著影響；給藥4周后，Spadin、SID1900使CUMS小鼠蔗糖水消耗百分比升高，且與對照組無差異，在強迫游泳、懸尾實驗中的不動時間縮短；Western blotting檢測顯示，給藥4周后CUMS小鼠突觸相關蛋白PSD95、Synapsin 1表達升高。結論：TREK- 1阻滯劑SID1900可改善抑郁癥狀，使突觸相關蛋白PSD95、Synapsin 1表達升高，影響突觸發(fā)生可能是其抗抑郁作用機制之一。

鉀離子通道； 通道阻滯劑； 突觸發(fā)生； 抗抑郁治療； 小鼠

抑郁癥是一種以顯著而持久的情緒低落、快感缺失和興趣活動減少為主要臨床特征的心境障礙[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織預計，到2030年抑郁癥將成為全球范圍內因病致殘的主要原因[2]。目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要通過引起突觸間隙單胺遞質濃度快速發(fā)生改變而產生抗抑郁作用，但其臨床效果卻滯后數(shù)周甚至數(shù)月，因此我們需要研究能夠快速起效的抗抑郁藥物及其作用機制。近來研究發(fā)現(xiàn)，雙孔鉀離子通道家族中的一種弱內向整流雙孔鉀通道相關的機械門控性雙孔鉀離子通道(TWIK- related K+channel,TREK- 1)與抗抑郁治療之間存在一定的聯(lián)系。阻滯TREK- 1可產生抗抑郁表型，TREK- 1拮抗劑Spadin亞急性給藥4 d后可顯著縮短小鼠在強迫游泳實驗(force swimming test，F(xiàn)ST)、懸尾實驗(tail suspension test，TST)中的不動時間，也可促進海馬區(qū)域突觸發(fā)生相關蛋白PSD95、Synapsin1生成[3- 5]。本研究組與中國科學院上海藥物研究所合作篩選的SID1900能夠有效地阻滯TREK- 1，且研究證實連續(xù)給予CUMS大鼠腹腔注射SID1900 14 d能顯著改善大鼠抑郁樣癥狀。SID1900起到抗抑郁作用主要通過阻斷中縫背核5- 羥色胺能神經元上TREK- 1從而增強該神經元興奮性，促進5- 羥色胺遞質傳遞，進而上調PKA- CREB- BDNF信號達到抗抑郁效應[6]。雖然研究證實SID1900可以通過影響5- 羥色胺遞質系統(tǒng)達到抗抑郁效應，但不能排除其通過其他機制起到抗抑郁作用。既往研究證實TREK- 1拮抗劑Spadin可以通過影響海馬區(qū)域突觸發(fā)生起到抗抑郁作用，表現(xiàn)為Synapsin1、PSD95等突觸相關蛋白功能及表達的改變[5]。本研究我們主要觀察SID1900給藥后對突觸發(fā)生相關蛋白PSD95、Synapsin1的影響來判斷其對突觸發(fā)生的作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

選用8～10周齡的健康雄性C57BL/6J小鼠，單籠飼養(yǎng)5只小鼠，每天給予小鼠12 h光照(光照時間08:00～20:00)，通風良好，室溫控制在(21±2) ℃，濕度55%。適應性飼養(yǎng)1周，期間訓練小鼠飲用蔗糖水、游泳。小鼠飼養(yǎng)及動物實驗遵守國家健康指導中心發(fā)布的實驗動物管理及使用規(guī)定[7]。

1.2 實驗動物分組

(1) 對照組：正常條件下飼養(yǎng)，不給予任何干預因素；(2) CUMS模型組(CUMS 1組)：給予CUMS應激刺激；(3) CUMS+SID1900組(CUMS 2組)：給予CUMS應激刺激及SID1900干預；(4) CUMS+Spadin組(CUMS 3組)：給予CUMS應激刺激及Spadin干預。

1.3 應激抑郁模型建模方法

以慢性不可預見性的溫和應激刺激結合孤養(yǎng)法制備抑郁癥動物模型，造模過程包括以下9種應激刺激。(1)禁食：持續(xù)12 h；(2)禁水：持續(xù)12 h；(3)濕籠：均勻傾灑約200 ml清水于鼠籠墊料上，持續(xù)12 h后，打掃鼠籠，換上干燥墊料；(4)斜籠：傾斜鼠籠45°，持續(xù)12 h；(5)通宵照明：打開兩管40 W的白熾燈，于20:00至次日8:00光照，確保每只老鼠均置于燈光照射下，以模擬晝夜顛倒；(6)行為限制：將小鼠置于50 ml的離心管中6 h，限制其運動；(7)合籠：將相鄰兩籠的老鼠置于同一籠中，持續(xù)8 h；(8)頻閃光照(300 次·min-1)：持續(xù)8 h；(9)禁食、禁水：持續(xù)12 h。每日給予2～3種刺激，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)，順序隨機，使動物不能預料刺激的發(fā)生，應激共歷時8周。除正常對照組外其它實驗小鼠均為單籠飼養(yǎng)[8]。

1.4 給藥方法

根據(jù)小鼠體質量，SID1900、Spadin分別按照7 mg·kg-1、0.1 mg·kg-1[9]劑量每日16:00給藥1次，持續(xù)4周，CUMS組同時給予同等量生理鹽水4周，給藥方式為腹腔注射。

1.5 動物行為學評估

1.5.1 蔗糖水偏好實驗(sucrose preference test, SPT) 在安靜的環(huán)境中給予小鼠已經稱質量的1%蔗糖水與純水，隨機擺放蔗糖水與糖水的順序，12 h后調換蔗糖水與純水位置，24 h后測量剩余液體的質量，計算小鼠蔗糖水偏好百分比[10]。

1.5.2 強迫游泳實驗 將小鼠放入內徑15 cm、高30 cm的玻璃圓桶中，水深15 cm，水溫(22±1) ℃，實驗記錄小鼠在水中6 min活動狀態(tài)，評價分析后4 min內小鼠的不動時間。累計小鼠的漂浮不動時間作為判斷抑郁嚴重程度的指標[4]。

1.5.3 懸尾實驗 將小鼠尾部1 cm的部位貼在一垂直地面的木棍上，頭離地50 cm，使動物呈倒掛狀態(tài)，用擋板隔開動物的視線，動物為克服不正常體位而掙扎活動，但活動一段時間后出現(xiàn)間歇不動狀態(tài)，顯示絕望狀態(tài)，以連續(xù)3 s以上的不動時間為有效不動時間，不動狀態(tài)即小鼠停止掙扎不動或無任何活動，懸掛時間為6 min，統(tǒng)計后4 min內累計不動時間[11- 13]。

1.5.4 開場實驗(open- field test, OFT) 將小鼠置于開場箱中，開場實驗箱規(guī)格為50 cm×50 cm×50 cm，底板及四壁為白色，上部開敞，追蹤小鼠的自發(fā)活動情況。本試驗將自發(fā)活動箱劃分為16宮格，其中中間6、7、10、11定義為中央格區(qū)域，其他為邊角區(qū)域，記錄小鼠在邊角活動路程[14]。

1.6 蛋白表達測定

給藥28 d后提取小鼠海馬蛋白，采用Western blotting方法檢測突觸相關蛋白PSD95、Synapsin 1表達水平變化。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 CUMS造模對小鼠行為學影響

CUMS建模8周時，與對照組[(87.07±2.91)%]相比，CUMS 1組[(79.42±6.78)%]、CUMS 2組[(73.38±8.05)%]、CUMS 3組[(74.94±10.38)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著減低，差異有統(tǒng)計學意義(F3,36=7.17，P<0.05)；與正常對照組[(54.75±34.42)s]相比，CUMS 1組[(129.47±22.10)s]、CUMS 2組[(130.22±30.88)s]、CUMS 3組[(131.59±32.99)s]在強迫游泳實驗中不動時間顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義(F3,36=17.25，P<0.001)。造模后小鼠出現(xiàn)抑郁樣表型。

2.2 藥物干預3周對小鼠行為學影響

藥物干預3周時，與CUMS 1組[(70.66±4.46)%]相比，CUMS 2組[(77.58±5.20)%]、CUMS 3組[(78.69±6.69)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高;但與對照組[(83.98±2.83)%]相比，CUMS 2組、CUMS 3組小鼠的蔗糖水消耗百分比仍有所降低，差異有統(tǒng)計學意義(F3,36=13.92，P<0.001)。與CUMS 1組[(119.22±30.32)s]相比，CUMS 2組[(103.19±27.08)s]、CUMS 3組[(119.86±28.63)s]小鼠在強迫游泳實驗中不動時間未見明顯改善(P值分別為0.96、0.23)。與CUMS 1組[(1 031.12±123.03)cm]相比，CUMS 2組[(1 014.89±120.8)cm]、CUMS 3組[(920.66±99.70)cm]小鼠藥物干預后的角落活動路程未見明顯改善(P值分別為0.06、0.77)。

2.3 藥物干預4周對小鼠行為學影響

藥物干預4周時，與CUMS 1組[(80.77±5.63)%]相比，CUMS 2組[(87.29±3.37)%]、CUMS 3組[(87.29±3.37)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高;與對照組[(85.46±3.85)%]相比，CUMS 2組[(87.29±3.37)%]、CUMS 3組[(87.29±3.37)%]小鼠的蔗糖水消耗百分比顯著升高(F3,36=6.61，P<0.05)。與CUMS 1組[(108.37±22.97)s]相比，CUMS 2組[(69.80±25.12)s]、CUMS 3組[(75.50±28.96)s]小鼠在強迫游泳實驗中不動時間顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義(F3,36=8.76，P<0.001)。與CUMS 1組[(188.29±26.01)s]相比，CUMS 2組[(139.69±29.32)s]、CUMS 3組[(138.92±22.93)s]小鼠在懸尾實驗中不動時間顯著減少，差異有統(tǒng)計學意義(F3,36=6.63，P<0.05)。

2.4 藥物干預4周對海馬突觸發(fā)生相關蛋白PSD95表達的影響

藥物干預4周時，與正常對照組(0.87±0.162)相比，CUMS1組(0.35±0.113)小鼠海馬區(qū)域PSD95相對表達量顯著降低(P<0.05)；與CUMS1組相比，CUMS2組(0.91±0.291)、CUMS3組(1.02±0.442)小鼠海馬PSD95相對表達量顯著增加(F3,12=4.501，P<0.05)。見圖1A。

2.5 藥物干預4周對海馬突觸發(fā)生相關蛋白Synapsin1表達的影響

藥物干預4周時，與正常對照組(0.92±0.110)相比，CUMS1組(0.58±0.120)小鼠海馬Synapsin1相對表達量顯著降低(P<0.05)；與CUMS1組相比，CUMS2組(1.21±0.187)、CUMS3組(0.90±0.336)小鼠海馬Synapsin1相對表達量顯著增加(F3,12=6.183，P<0.05)。見圖1B。

與對照組比較,aP<0.05；與CUMS組比較,bP<0.05

圖1 藥物干預4周時對海馬突觸相關蛋白表達水平影響

Fig 1 The effect of drug intervention on the protein level of two markers of synaptogenesis in 4 weeks

3 討 論

目前抑郁癥的病因尚不清楚，其主要發(fā)病機制包括單胺遞質缺乏假說、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能失調假說、第二信使失衡假說、神經營養(yǎng)失衡假說、突觸發(fā)生假說等[15- 16]。臨床上常用的抗抑郁藥物主要以單胺類神經遞質缺乏假說為基礎，包括三環(huán)類藥物、選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑等，盡管經典的抗抑郁藥物有一定的療效，但其起效慢、治療效果滯后、超過三分之一的患者出現(xiàn)治療耐受現(xiàn)象、副作用明顯等缺點造成患者依從性下降、病情反復[17]。經典抗抑郁藥物能引起突觸間隙單胺遞質濃度快速發(fā)生改變，但其臨床效果卻滯后數(shù)周甚至數(shù)月，因此我們需要發(fā)現(xiàn)不同于經典抗抑郁藥物的新型抗抑郁劑。近來研究發(fā)現(xiàn),雙孔鉀離子通道家族中的TREK- 1與抗抑郁治療之間存在一定的聯(lián)系。TREK- 1高表達于人類、小鼠前額皮層、海馬區(qū)域[18- 19]，阻滯TREK- 1可產生抗抑郁表型[3- 5]。既往研究證實TREK- 1拮抗劑Spadin可通過影響海馬區(qū)域突觸發(fā)生起到抗抑郁作用，因此本研究探究TREK- 1阻滯劑SID1900的抗抑郁作用以及其對突觸發(fā)生的調節(jié)作用。研究中我們選用CUMS建立抑郁模型，通過模擬人類日常生活中慢性低水平應激促發(fā)小鼠抑郁狀態(tài)發(fā)生，模型建立成功與否直接關系本實驗成功與否。CUMS中應激因子的多變性、不可預見性是建模成功的關鍵。本研究在建模8周后對CUMS小鼠進行行為學檢測發(fā)現(xiàn)，CUMS組小鼠較正常對照組小鼠蔗糖水偏好程度顯著降低(P<0.05)，呈現(xiàn)出抑郁癥的核心癥狀“快感缺失”，在FST中小鼠出現(xiàn)了掙扎時間降低的絕望狀態(tài)，這均符合抑郁癥動物模型建立的表面效度[20]。行為學檢測顯示實驗中的模型動物出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)與抑郁癥患者的臨床表現(xiàn)有較高程度的相似性，CUMS模型建立較為成功。

小鼠強迫游泳和懸尾兩種行為測試是在實驗中通過給小鼠提供一個不可逃避的壓迫環(huán)境，使小鼠表現(xiàn)出掙扎或者不動狀態(tài)來反映小鼠的絕望程度，開場實驗是用于評價動物自發(fā)活動以及焦慮狀態(tài)的經典行為學實驗，能對動物的自發(fā)行為、探索行為和焦慮狀況進行定量評價，是常用的抗抑郁藥物篩選評價模型，但這幾種行為學測試本身對小鼠存在一定的應激刺激作用。蔗糖水偏好實驗可用來檢測動物對獎賞的反應性，對獎賞的不敏感或快感缺失是慢性不可預知溫和應激模型的核心癥狀，蔗糖水偏好實驗對小鼠本身不存在一定的應激刺激；若每周都對小鼠進行4種行為學測試，則CUMS造模會受一定影響，所以在實驗過程中我們未對小鼠進行每周的行為學測試，而是在蔗糖水實驗結果有顯著差異時選取FST、TST、OFT當中的兩種行為學實驗同時進行評估實驗動物抑郁狀態(tài)的改善情況，避免對小鼠產生不必要的應激刺激。

Jean Mazella等使用Spadin干預小鼠后的行為學數(shù)據(jù)顯示,Spadin干預4 d后可顯著縮短小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間；而本實驗中Spadin干預3周可改善小鼠蔗糖水消耗降低現(xiàn)象，干預4周才顯著縮短小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間。實驗結果存在一定的差異，這可能是由于兩個實驗中所干預的實驗對象存在差異：文獻報道中干預的小鼠為正常小鼠，而本實驗中干預的對象為CUMS抑郁模型小鼠，因為抑郁狀態(tài)小鼠與正常狀態(tài)小鼠腦內突觸狀態(tài)有一定的差異，對抗抑郁藥物的反應也很可能不同，此外文獻報道中的藥物給藥方式是側腦室給藥，而本實驗中的給藥方式為腹腔注射，吸收途徑不同也可能是兩種研究存在差異的原因。本研究組以往研究發(fā)現(xiàn),SID1900干預CUMS抑郁樣大鼠2周可明顯改善大鼠行為學，與本實驗研究結果存在一定的差異，可能是由于干預的物種存在一定的差異，小鼠相比于大鼠比較容易激惹，在行為學測量時各個個體之間的差異較大，數(shù)據(jù)分布較散，誤差較大。

突觸是指一個神經元的軸突和樹突及其全部分支與另一個神經元肌細胞、腺細胞以及其他效應器細胞或感受器細胞等緊密接觸并形成特殊結構的功能接觸部位。神經元之間準確無誤的信息交換在一定程度上是通過突觸部位實現(xiàn)的。突觸發(fā)生是神經系統(tǒng)發(fā)育中非常重要的一步，包括形態(tài)學與功能結構改變。本研究結果提示,TREK- 1阻滯劑SID1900腹腔注射28 d后可使CUMS小鼠海馬區(qū)域突觸發(fā)生相關蛋白表達顯著升高，突觸功能發(fā)生改變，其可能為SID1900產生抗抑郁效應的機制。本實驗中只觀察TREK- 1阻滯劑SID1900對突觸相關蛋白表達的影響，并未對突觸形態(tài)學改變進行檢測。使用TREK- 1阻滯劑Spadin干預體外培養(yǎng)的神經元會使成熟樹突棘所占比例升高，即蘑菇狀樹突棘數(shù)目增多[14]。在后續(xù)研究中我們將觀察SID1900對突觸形態(tài)學的影響。Spadin通過激活ERK1/2、Akt分子信號途徑從而對突觸發(fā)生產生影響，接下來我們有必要進一步研究SID1900是否通過該分子信號途徑對突觸發(fā)生產生調節(jié)作用從而發(fā)揮抗抑郁效應。

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Regulatory effects of TREK- 1 blocker SID1900 on synaptogenesis of chronic unpredictable mild stress mice

WANG Mei- lei1,WU Fang- fang2,ZHANG Zhi- jun2

(1.SchoolofMedicine,SoutheastUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofNeurology,ZhongdaHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210009，China)

Objective: To investigate the regulatory effects of TWIK- related K+channel(TREK- 1) blocker SID1900 on synaptogenesis in hippocampus in order to explore the anti- depression mechanism. Methods: Adult male C57BL/6J mice of 8 to 10 weeks were chosen to set up chronic mild unpredictable stress- induced anhedonia model of depression, and TREK- 1 blocker of Spadin and SID1900 was injected for 28 days, and antidepressant response of TREK- 1 blocker was evaluated on chronic unpredictable mild stress model by sucrose preference test, tail suspension test, force swimming test, open field test. On dosing 0, 7, 14, 21, 28 days. We extracted the post- synaptic density protein of PSD95 and synapsin1 in hippocampus on days of 28, then detected protein level of two markers synaptogenesis protein with Western blotting. Results: The chronic mild unpredictable stress significantly decreased the sucrose preference of model mice, and the time of immobility in FST was significantly increased compared with the control mice,the CUMS mice expressed specific endophenotype of depression. Chronic treatement with Spadin or SID1900 significantly increased the sucrose preference at the end of three- week treatment compared with the CUMS mice, but still decreased compared with the control mice, and the chronic three- week treatment did no affect force swimming test and Open- field test. Chronic treatement with Spadin or SID1900 significantly increased the sucrose preference at the end of four- week treatment compared with the CUMS mice, but there was no difference compared with the control mice. The immobility time in force swimming test and tail suspension test significantly decreased compare with the CUMS mice. Chronic treatement with Spadin or SID1900 for four weeks also increased protein level of two markers of synaptogenesis, the PSD95 and synapsin1 in the hippocampus. Conclusion: TREK- 1 blocker (SID1900) can improve depressive symptoms and increase the expressions of synapse associated proteins PSD95 and Synapsin 1, which maybe the antidepression mechanism of TREK- 1 blocker.

potassium channel； channel blocker； synaptogenesis；anti- depression; mice

2017- 03- 16

2017- 05- 04

國家自然科學基金青年科學基金資助項目(81402910)

王梅蕾(1988-)，女，江蘇鹽城人，在讀碩士研究生。E- mail:15298365518@163.com

張志珺 E- mail:linyong63@163.com

王梅蕾，吳芳芳，張志珺.TREK- 1阻滯劑SID1900對CUMS小鼠突觸發(fā)生的調節(jié)作用[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2017，36(4)：513- 518.

R- 332; R338.26

A

1671- 6264(2017)04- 0513- 06

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.002