不同年齡組兒童噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點(diǎn)及預(yù)后研究

李 蕙，李 丹，賀鈺磊，史 宏，周 敏

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院血液腫瘤科 610091)

論著·臨床研究

不同年齡組兒童噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點(diǎn)及預(yù)后研究

李 蕙，李 丹，賀鈺磊，史 宏，周 敏△

(成都市婦女兒童中心醫(yī)院血液腫瘤科 610091)

目的 探討不同年齡組兒童噬血細(xì)胞綜合征(HPS)的臨床特點(diǎn)與預(yù)后因素分析。方法 將85例HPS患兒按年齡分為0～2歲(A組)、>2～8歲(B組)和>8～14歲(C組)，從病因、病理、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后等方面進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 A、B和C組病因均以EB病毒感染為主，感染陽(yáng)性率C組明顯高于A、B組；骨髓檢查粒細(xì)胞紅細(xì)胞比例(粒紅比)小于1.0的發(fā)生率，A組高于C組；頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)生在B組中多見(jiàn)，肝脾腫大在C組中最少見(jiàn)；漿膜腔積液發(fā)生在B組多見(jiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查乳酸脫氫酶(LDH)B組高于A組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。存活與死亡患兒比較，漿膜腔積液、三酰甘油(TG)、CD4/CD8及骨髓檢查粒紅比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，將上述因素進(jìn)行Logistic分析，顯示TG>3.5 mmol/L、CD4/CD8<1.24、骨髓粒紅比小于1.02是影響兒童HPS預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 兒童HPS有部分臨床特點(diǎn)與發(fā)病年齡有關(guān)，TG、CD4/CD8及骨髓粒紅比水平是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

淋巴組織細(xì)胞增多癥；噬血細(xì)胞性；年齡因素；臨床特點(diǎn)；預(yù)后；危險(xiǎn)因素

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱(chēng)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是以發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、凝血障礙，以及骨髓或其他組織中可發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞為特征的一類(lèi)綜合征[1]。該病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者又分為感染相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性及自身免疫性疾病等所致HPS[2]。兒童HPS病情常起病急、進(jìn)展迅速、預(yù)后差，容易誤診。為提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診療水平，本研究將本院2003年6月至2016年12月收治的85例患兒，進(jìn)行臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院兒童血液科2003年6月至2016年12月確診的HPS患兒85例，納入標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)制訂的HLH-94(2004年以前)及HLH-2004方案(2004年以后)診斷標(biāo)準(zhǔn)(符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的1條則診斷成立)[3-5]。(1)分子生物學(xué)符合HLH。(2)符合初診標(biāo)準(zhǔn)及新診斷標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)。①初診標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱，脾腫大，全血細(xì)胞減少，累及大于或等于2個(gè)細(xì)胞系,血紅蛋白小于90 g/L,血小板小于100×109/L,中性粒細(xì)胞小于1.0×109/L；高三酰甘油(TG)血癥和(或)低纖維蛋白原血癥,TG≥3.0 mmol/L,纖維蛋白原小于或等于1.5 g/L；骨髓或脾或淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞存在(增多),無(wú)惡性疾病證據(jù)。②新診斷標(biāo)準(zhǔn)：自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞活性減低或缺乏；鐵蛋白大于或等于500 μg/L；可溶CD25或者可溶白細(xì)胞介素-2(IL-2)受體大于或等于2 400 U/mL。按年齡將85例患兒分為0～2歲(A組，42例，男20例，女22例)，>2～8歲(B組，32例，男15例，女17例)，>8～14歲(C組，11例，男4例，女7例)。所有患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。3組患兒性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照國(guó)際組織協(xié)會(huì)2004年提出的療效標(biāo)準(zhǔn)[3,6-7]。(1)臨床有效(在初始誘導(dǎo)階段符合以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)判定臨床治療有效)：體溫正常；脾臟縮??；血小板大于或等于100×109/L；纖維蛋白原正常；血清鐵蛋白下降超過(guò)25%。(2)臨床緩解(在誘導(dǎo)治療結(jié)束后如達(dá)以下標(biāo)準(zhǔn)，判定為臨床緩解)：體溫正常；脾臟大小恢復(fù)正常；血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常(血紅蛋白大于或等于90 g/L，血小板大于或等于100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值大于或等于0.5×109/L)；血TG恢復(fù)正常(<3 mmol/L)；血清鐵蛋白正常(<500 μg/L)；腦脊液檢查正常(治療前腦脊液檢查異常者)；血漿可溶性 CD25下降。(3)疾病活動(dòng)(如患者未達(dá)到臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，則認(rèn)為疾病活動(dòng))。(4)疾病再活動(dòng)(如患者達(dá)臨床緩解后再次表現(xiàn)下面中的3條及3條以上時(shí)則判定為疾病再次活動(dòng))：發(fā)熱；脾大；血小板小于100×109/L；血TG升高(≥3 mmol/L)；纖維蛋白原下降(<1.5 g/L)；噬血細(xì)胞現(xiàn)象；鐵蛋白升高；血漿可溶性CD25升高。如患者出現(xiàn)新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，單獨(dú)即可診斷疾病再活動(dòng)。

1.3 基因檢查 檢查標(biāo)本送至北京海斯特臨床檢驗(yàn)所，采用PCR和二代測(cè)序的方法進(jìn)行嗜血相關(guān)基因檢查。檢測(cè)標(biāo)本中PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、XIAP、SH2D1A、Rab27a、AP3B1、LYST、ITK這10個(gè)基因的編碼區(qū)全長(zhǎng)及附近轉(zhuǎn)錄剪接位點(diǎn)的突變分析。

1.4 治療方案 2004年前多采用腎上腺皮質(zhì)激素(地塞米松或甲潑尼龍)+大劑量丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1，3～5 d。2004年后開(kāi)始HLH2004方案[包括地塞米松+環(huán)孢素A+依托泊苷(VP16)]+大劑量丙種球蛋白免疫治療。對(duì)明確有病毒感染的患兒予更昔洛韋、干擾素等抗病毒治療，對(duì)明確有細(xì)菌感染的患兒予抗菌藥物抗感染治療。肝功異常者予保肝治療，貧血、血小板減少、凝血功能異常者予輸注紅細(xì)胞懸液、血小板、纖維蛋白原、新鮮冰凍血漿。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病年齡與性別 本研究收集患兒共85例，其中A組42例(49.4%)，B組32例(37.6%)，C組11例(12.9%)，8歲以下兒童74例，占87.0%。男39例，女46例，男女之比為0.85∶1.00。發(fā)病年齡2個(gè)月至14歲，平均(3.90±3.39)歲，各年齡組男女比例組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 85例HPS的發(fā)病年齡分布

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 發(fā)熱 85例患兒均有發(fā)熱(100.0%),溫度在38.5～40.5 ℃，發(fā)熱時(shí)間大于或等于10 d者，在A組中有36例(85.7%)，B組中有26例(81.3%)，C組為11例(100.0%),組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.2 肝臟腫大 為肋下2～10 cm，A、B、C組肝臟腫大患兒分別是38例(90.5%)，32例(100.0%)，6例(54.6%)，A和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.983，P<0.05),B和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.459，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.3 脾臟腫大 表現(xiàn)為肋下1～10 cm，A組35例(83.3%)，B組28例(87.5%)，C組4例(36.4%)，3組比較，A和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.894，P<0.05),B和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.244，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.4 頸部淋巴結(jié)腫大 A組20例(47.6%)，B組25例(78.1%)，C組5例(45.5%)，C組比較，A和B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.092，P<0.05),B和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.142，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.5 咽峽炎 A組發(fā)生有20例(47.6%)，B組28例(87.5%)，C組7例(63.6%)，A和B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.675，P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.6 并發(fā)肺炎 A組有23例(54.8%)，B組17例(53.1%)，C組3例(27.3%)，3組相互比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2.7 漿膜腔積液(胸腹腔) A組有15例(35.7%)，B組21例(65.6%)，C組6例(54.6%)，A和B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.504，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兒童各年齡組HPS 臨床表現(xiàn)[n(%)]

表2 兒童各年齡組HPS實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及比較±s)

2.2.8 其他癥狀 如皮疹、黃疸的發(fā)生率均較低，皮疹A(yù)組有8例(19.1%)，B組3例(9.4%)，C組0例，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。黃疸A組有3例(7.1%)，B組8例(25.0%)，C組2例(18.2%)，僅A和B組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.576，P<0.05)。C組有1例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變(表現(xiàn)為癥狀性癲癇，腦萎縮)。見(jiàn)表1。

2.2.9 病因 A組EB病毒感染15例(占35.7%)、1例家族噬血、1例繼發(fā)于化膿性腦膜炎、1例繼發(fā)于淋巴瘤、2例巨細(xì)胞病毒感染，病因未明22例。B組中EB病毒感染15例(占46.8%)、1例繼發(fā)于川崎病，1例繼發(fā)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1例繼發(fā)于黑熱病，病因未明14例。C組中有EB病毒感染8例(占72.7%)、1例繼發(fā)于白血病，1例繼發(fā)于川崎病，1例繼發(fā)于EBV陽(yáng)性的T淋巴瘤(EBV檢測(cè)IgM抗體，2012年以后增加EBV-DNA檢測(cè))。其中18例患兒EBV-DNA陽(yáng)性，但EBV-IgM抗體陰性。A、B、C組EBV總的感染率為44.7%。A、B組EBV感染率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A、C組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血常規(guī)、生化及免疫等檢查 3個(gè)年齡組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析見(jiàn)表2。血常規(guī)、生化及免疫等檢查結(jié)果經(jīng)過(guò)t檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、血紅蛋白、血小板、纖維蛋白原、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、細(xì)胞免疫CD4/CD8的比值在3個(gè)不同年齡組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，僅乳酸脫氫酶(LDH)測(cè)定值在A和B組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.042，P<0.05)，血清鐵蛋白檢查，以>500 μg/L進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，0～2歲組陽(yáng)性率為90.0%，>2～8歲組和>8～14歲組陽(yáng)性率均為100.0%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 骨髓檢查 有核細(xì)胞表現(xiàn)為增生活躍者A組29例(69.1%),B組24例(75.0%)，C組11例(100.0%)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。粒細(xì)胞紅細(xì)胞比例(粒紅比)小于1.0者A組13例(31.0%),B組8例(25.0%)，C組0例，組間比較，A和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。噬血細(xì)胞檢出率高，A組40例(95.2%),B組和C組都全部檢測(cè)出(100.0%)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3.3 基因檢查 2012年后開(kāi)始對(duì)臨床確診為HPS的32例患兒進(jìn)行基因檢查。發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性病例1例，為UNC13D基因Exon27上存在錯(cuò)義突變，C.2588G>A;P.Gly863Asp雜合，該病例為女，1.5歲，按2004年方案正規(guī)化療到33周時(shí)疾病再活動(dòng)，后經(jīng)治療無(wú)效死亡(未行骨髓移植)，其父母也發(fā)現(xiàn)攜帶相同突變基因(其父母均未發(fā)病)。

表3 HPS各年齡組骨髓檢查統(tǒng)計(jì)結(jié)果[n(%)]

表4 85例HPS治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果分析[n(%)]

表5 HPS存活和死亡患兒臨床特點(diǎn)比較結(jié)果

續(xù)表5 HPS存活和死亡患兒臨床特點(diǎn)比較結(jié)果

2.4 治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果 12例患兒治療早期進(jìn)行了血漿置換，其中11例臨床緩解，1例死亡。所有HPS患兒經(jīng)上述治療方案治療后其治療轉(zhuǎn)歸見(jiàn)表4，臨床有效、臨床緩解、疾病活動(dòng)和疾病再活動(dòng)4種轉(zhuǎn)歸在3個(gè)不同年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。存活71例(83.5%)和死亡14例(16.5%),兩種轉(zhuǎn)歸在3個(gè)不同年齡組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療效果佳(包括臨床有效、臨床緩解)的患兒A組有28例(66.7%)，B組有21例(65.6%),C組有6例(54.6%)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 預(yù)后因素分析

2.5.1 單因素分析 將年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)指標(biāo)在存活患兒和死亡患兒間進(jìn)行比較分析，結(jié)果漿膜腔積液(χ2=7.213，P<0.05)，血小板(t=2.061，P<0.05)，TG(t=-3.602，P<0.05)，AST(t=-2.220，P<0.05)，細(xì)胞免疫(CD4/CD8)(t=2.266，P<0.05)及骨髓檢查粒紅比(t=3.179，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而存活與死亡患兒在發(fā)病年齡、肝脾腫大，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、纖維蛋白原、LDH及EB病毒感染等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.5.2 多因素分析 將從存活和死亡患兒對(duì)比分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素與HPS病死率相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示TG>3.5 mmol/L、CD4/CD8<1.24、骨髓粒紅比小于1.02是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 HPS病死率多因素相關(guān)性分析

3 討 論

HPS是一種多器官、多系統(tǒng)受累，伴免疫功能紊亂的巨噬細(xì)胞增生性疾病，其特征是持續(xù)高熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，凝血障礙、外周全血細(xì)胞減少，肝功能急劇惡化和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等,病程兇險(xiǎn)，病死率高。HPS不是一種獨(dú)立的疾病，而是一組有共同臨床表現(xiàn)的綜合征[8]。

本組資料收集病例的時(shí)間跨度大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，并將85例HPS患兒分為0～2歲、>2～8歲和>8～14歲3個(gè)不同年齡組，通過(guò)分析各組的臨床特點(diǎn)，探究?jī)和疕PS的病因、病理、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后等方面在各個(gè)年齡段有無(wú)明顯差異，兒童HPS不同年齡組各有特點(diǎn)，有部分臨床特點(diǎn)與發(fā)病年齡有關(guān)。

HPS根據(jù)病因不同分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N[9]。原發(fā)性或稱(chēng)家族性噬血細(xì)胞綜合征(familial hemophago-cytic lymphohistioclytosisi，F(xiàn)HL)為常染色體隱性遺傳病(如穿孔素基因和Uncl3D基因等[10])，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān),90%的發(fā)病兒童年齡小于2歲，病死率非常高[9]；而FHL的診斷需要有陽(yáng)性家族史或基因檢查等確診，故診斷困難。2012年以后臨床確診為HPS的32例患兒均進(jìn)行了噬血基因檢測(cè)，基因檢測(cè)陽(yáng)性?xún)H有1例，女，1.5歲。該患兒化療后期復(fù)發(fā)死亡(因經(jīng)濟(jì)原因未做移植)。故提醒在臨床中發(fā)現(xiàn)基因異常的宜早做造血干細(xì)胞移植。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征(secondary hemophagocytic lymphohistiocytosisi，sHLH)由病毒感染、免疫介導(dǎo)、腫瘤等引起，其中以EB病毒感染最為多見(jiàn)[11]。本組病例中仍以EB病毒感染最多見(jiàn)，占44.7%，比文獻(xiàn)報(bào)道56.3%～63.4%稍低[12-13]。EB病毒的陽(yáng)性檢出率(IgM陽(yáng)性或DNA陽(yáng)性)分別為A組35.7%，B組46.8%，C組72.7%,A、C組，B、C組組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]大于8歲兒童EB病毒感染更多見(jiàn),<2歲兒童家族噬血多見(jiàn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，有18例患兒EB病毒DNA為陽(yáng)性，其EB-IgM為陰性，推測(cè)IgM陽(yáng)性率低是否因?yàn)榛純好庖吖δ芪蓙y，產(chǎn)生抗體滴度較低所導(dǎo)致。故在臨床中，同時(shí)送檢EBV-IgM和EB病毒DNA，能明顯提高EB病毒感染的陽(yáng)性檢出率。EB病毒誘發(fā)HPS的機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為主要是T淋巴細(xì)胞和被活化的巨噬細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子引起的細(xì)胞因子“風(fēng)暴”所致[14-15]。

兒童HPS的病理生理特點(diǎn)主要是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)，組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象(噬血細(xì)胞)，骨髓多增生活躍，粒系統(tǒng)所占比例降低[16]。本研究85例HPS患兒全部做了骨髓檢查，在0～2歲組別中查見(jiàn)噬血細(xì)胞的陽(yáng)性率為95.2%，其余2個(gè)組別陽(yáng)性率均為100.0%，粒紅比小于1.0患兒比例為24.7%(21/85)，均發(fā)生在小于或等于8歲患兒。

通過(guò)對(duì)3組患兒的比較，臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)。85例患兒年齡分布情況為0～2歲組別最多，占49.4%，8歲及以下占87.1%，分析原因與年齡小，其免疫功能尚未健全，受感染后細(xì)胞免疫易出現(xiàn)調(diào)節(jié)失衡有關(guān)，而且家族噬血多發(fā)生于2歲以下。發(fā)熱時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、黃疸、咽峽炎均在2～8歲患兒最多見(jiàn)，故在臨床工作中遇到年齡較小的兒童時(shí)，病程早期EB病毒感染癥狀可能不突出，若持續(xù)高熱合并血象兩系低下，需積極進(jìn)行噬血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查并隨訪癥狀、體征的變化，警惕HPS的發(fā)生，及時(shí)明確診斷。本組資料發(fā)現(xiàn)，噬血合并漿膜腔積液較多見(jiàn)，尤其是B、C組患兒。實(shí)驗(yàn)室檢查觀察到血常規(guī)中白細(xì)胞減少不明顯，血紅蛋白有降低，而血小板減少最為明顯，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[16]。在3個(gè)不同年齡組別中比較，血象改變差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生化指標(biāo)對(duì)比觀察，在3個(gè)不同年齡組中比較僅LDH在0～2歲和>2～8歲患兒間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患兒鐵蛋白都出現(xiàn)明顯升高，考慮鐵蛋白是一個(gè)較為敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可作為觀察臨床療效和疾病是否活動(dòng)的指標(biāo)。HPS臨床進(jìn)展快，病程兇險(xiǎn)，對(duì)疑診患兒須高度警惕，診斷依據(jù)尚不足時(shí)，須及時(shí)隨訪實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如鐵蛋白、纖維蛋白原等，并積極送檢NK細(xì)胞活性、可溶性CD25和噬血基因，一旦診斷明確，須按HLH-2004方案正規(guī)化療。

兒童HPS的進(jìn)展迅速、病死率高，確診后應(yīng)立即開(kāi)始治療，國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)先后公布有HLH-94方案、HLH-04方案，兩方案同樣適用于家族性和繼發(fā)性 HPS中嚴(yán)重病例及病情持續(xù)存在的病例[16]。具體主要包括解除誘發(fā)因素如病毒和細(xì)菌的感染(主要針對(duì)繼發(fā)性HPS)、支持治療、大劑量靜脈滴注丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)及遏制細(xì)胞因子風(fēng)暴，化學(xué)治療[依托泊苷(VP16)和環(huán)孢素A]及造血干細(xì)胞移植等。對(duì)于家族性HPS，惟一根治方法是化療緩解后予以造血干細(xì)胞移植。但是由于家族性和繼發(fā)性 HPS之間鑒別困難，化療仍然是目前最主要的治療方法。本組病例在2004年前在采用抗病毒、抗細(xì)菌、對(duì)癥支持治療的同時(shí)多采用激素和大劑量丙種球蛋白治療。2004年以后根據(jù)病情加用VP16、環(huán)孢素A等化療藥物。另外還發(fā)現(xiàn)本組資料中有12例危重患兒在治療早期同時(shí)實(shí)施了血漿置換，次數(shù)為3～4次，而這12例患兒的預(yù)后為11例臨床緩解、1例死亡。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)血漿置換能夠降低病死率[17]，改善難治性HPS的病情，提高其生存率。血漿置換可能機(jī)制為：(1)清除致病因子；(2)排除異常血漿成分，如炎性細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等；(3)補(bǔ)充血漿因子，如清蛋白、凝血因子及其他生物活性因子等；(4)免疫調(diào)節(jié)作用，去除細(xì)胞及體液免疫抑制因子，恢復(fù)免疫功能，促進(jìn)T細(xì)胞亞群恢復(fù)正常比例[18]。本組病例臨床有效和緩解的3組患兒分別為66.7%、65.6%、54.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組病例存活和死亡兩種轉(zhuǎn)歸差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

由于兒童HPS臨床過(guò)程進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者試圖從兒童HPS的臨床特點(diǎn)和預(yù)后結(jié)果中尋求關(guān)聯(lián)因素，找出預(yù)后不好的危險(xiǎn)因素。劉瑞海等[19]在2004年通過(guò)對(duì)32例小兒HPS的臨床特點(diǎn)及死亡因素分析發(fā)現(xiàn)血小板小于20×109/L、CD4/CD8<1.160、年齡小于2歲是與死亡有關(guān)的危險(xiǎn)因素。葉璟[20]在2005年通過(guò)對(duì)25例小兒HPS預(yù)后相關(guān)因素分析指出EB病毒感染、CD4/CD8比例倒置、血小板降低為死亡危險(xiǎn)因素。2009年劉苗等[21]在對(duì)兒童HPS 28例臨床特點(diǎn)和預(yù)后分析中發(fā)現(xiàn)年齡小于2歲、LDH>2 000 U/L是預(yù)后危險(xiǎn)因素。2013年王華等[22]在54例兒童HPS臨床及預(yù)后因素分析中提出EB病毒感染、血小板降低、ALT水平升高是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張?chǎng)┑萚23]在2015年通過(guò)回顧分析72例小兒HPS的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)年齡小于3歲、LDH>2 500 U/L是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。而本研究通過(guò)對(duì)85例HPS患兒進(jìn)行不同年齡組別的臨床特點(diǎn)和預(yù)后因素分析，發(fā)現(xiàn)TG>3.5 mmol/L、CD4/CD8<1.24、骨髓粒紅比小于1.02是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。結(jié)果與其他學(xué)者比較，僅CD4/CD8比例倒置相同，而其他危險(xiǎn)因素結(jié)果卻不盡相同。分析原因可能是因?yàn)閮和疕PS為少發(fā)病，各組樣本量較小。建議國(guó)內(nèi)通過(guò)建立兒童HPS的聯(lián)合研究中心，收集大宗的病例，分析大數(shù)據(jù)以得出比較準(zhǔn)確的預(yù)后分析，有利于盡早的有針對(duì)性的治療干預(yù)，從而降低兒童HPS的病死率。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2007：254-256.

[2]Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Eur J Pediatr,2007,166(2)：95-109.

[3]Henter JI,Elinder G,Ost A.Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.The FHL Study Group of the Histiocyte Society[J].Semin Oncol,1991,18(1):29-33.

[4]Henter JI,Samuelsson-Horne A,Arico M,et al.Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation[J].Blood,2002,100(7):2367-2373.

[5]Henter JI,Horne A,Arico M,et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr Blood Cancer,2007,48(2):124-131.

[6]Janka GE,Schneider EM.Modern management of children with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Br J Haematol,2004,124(1):4-14.

[7]Verbsky JW,Grossman WJ.Hemophagocytic lymphohistiocytosis:diagnosis,pathophysiology,treatment,and future perspectives[J].Ann Med,2006,38(1):20-31.

[8]Rouphael NG,Talati NJ,Vaughan C,et al.Infections associated with hemophagocytic syndrome[J].Lancet Infec DIS,2007,7(8):814-822.

[9]Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohisiocytosis[J].Eur J Pediatr,2007,166(1):95-109.

[10]Horne A,Ramme KG,Rudd E,et al.Characterization of PRF1,STX11 and UNC13D genotype-phenotype correlations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Br J Haematol,2008,143(1):75-83.

[11]Lee WI,Chen SH,Hung IJ,et al.Clinical aspects,immunologic assessment,and genetic analysis in Taiwanese children with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J].Pediatr infect Dis J,2009,28(1):30-34.

[12]于潤(rùn)紅,曾利,鄒旭鳳,等.兒童病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征32例臨床研究[J]．中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2010，15(1):11-17.

[13]盧愿,金潤(rùn)銘,呂淑華,等．噬血細(xì)胞綜合征22例[J]．實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(15):1183-1186.

[14]ShimadaA,KatoM,TamuraK,etal.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with uncontrolled inflammatory cytokinemia and chemokinema was caused by systemic anaplastic large cell lymphoma:a case report and review of the literature[J].J Pediatr Hematol Oncol,2008,30(10):785-787.

[15]Areei RJ.When T cells and macrophages do not talk:the hemophagocyticsyndromes[J].Curr Opin Hematol,2008,15(4):359-367.

[16]盛光耀.兒童噬血細(xì)胞綜合征的診斷與治療[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(3):161-163.

[17]Busund R，Koukline V，Utrobin U，et al．Plasmapheresis in severe sepsis and septic shock:a prospective，randomised，controlled trial[J]．Int Care Med，2002，28(10):1434-1439.

[18]陳濤,姚亞洲,鄭引索.血漿置換聯(lián)合化療對(duì)噬血細(xì)胞綜合征療效觀察[J].西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(3):239-241.

[19]劉瑞海,劉華林,梁卉,等.32例小兒噬血細(xì)胞綜合征臨床特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2004,9(4):163-166.

[20]葉璟.小兒噬血細(xì)胞綜合征預(yù)后相關(guān)因素分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志,2005,10(2):54-56.

[21]劉苗,徐佳偉,王艷榮,等.兒童噬血細(xì)胞綜合征28例臨床特點(diǎn)和預(yù)后分析[J].臨床兒科雜志,2009,27(8):727-730.

[22]王華,高文瑾,劉安生,等.兒童噬血細(xì)胞綜合征54例臨床及預(yù)后因素分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2013,18(9):31-34.

[23]張?chǎng)?陳紅兵,朱君,等.小兒噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機(jī)制及預(yù)后危險(xiǎn)因素的分析[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,35(8):1118-1122.

Characteristics and prognosis of child hemophagocytic syndrome in different age groups

LiHui,LiDan,HeYulei,ShiHong,ZhouMin△

(DepartmentofHematologyOncology,ChengduMunicipalWomenandChildrenCentralHospital,Chengdu,Sichuan610091,China)

Objective To explore the clinical characteristics and prognosis factors of child hemophagocytic syndrome(HPS) in different age groups.Methods Eighty-five children cases of HPS were divided into 3 age groups,0-2 years old (group A),>2-8 years old (group B) and >8-14 years old(group C).The etiology,pathology,clinical symptoms,laboratory detection and prognosis were retrospectively analyzed.Results In the etiology,the etiology in the group A,B and C was dominated by EB virus infection,the infection positive rate in the group C was significantly higher than that in the group B and C;in the bone marrow examination:the occurrence rate of granulocytes to erythrocytes ratio <1.0 in the group A was higher than that in the group C;in the clinical symptoms,cervical lymph node enlargement mostly occurred in the group B,hepatosplenomegaly was most rare in the group C,and the serous cavity effusion commonly occurred in the group B;in the laboratory detection,the LDH level in the group B was higher than that in the group A,the above differences were statistically significant(P<0.05).There were no statistically significant differences in other clinical symptoms and laboratory detection results among the three groups (P>0.05);In the comparison between the survival group and death group,the serous cavity effusion,triglyceride(TG),CD4/CD8 ratio and granulocytes to erythrocytes ratio in bone marrow had statistical difference(P<0.05).The above factors were performed the Logistic analysis,the results showed that TG>3.5 mmol/L,CD4/CD8 ratio <1.24 and bone marrow granulocytes to erythrocytes ratio <1.02 were the unfavorable risk factors affecting the prognosis of child HPS (P<0.05).Conclusion Partial clinical characteristics of child HPS are related with the onset age,TG level,CD4/CD8 ratio and bone marrow granulocytes to erythrocytes ratio are the risk factors affecting prognosis.

lymphohistiocytosis;hemophagocytic；age factors；clinical characteristics；prognosis;risk factor

李蕙(1974-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事血液腫瘤的研究?！?/p>

，E-mail:zhoumin7266@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.022

R725.5

A

1671-8348(2017)22-3092-05

2017-01-18

2017-03-28)