鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效研究*

馬小云，李 昭，王雪君，冶建軍，馬永萍，李 瀛

(1.青海省婦女兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，西寧 810000；2.青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000；3.?？谑腥嗣襻t(yī)院神經(jīng)科 570208)

論著·臨床研究

鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效研究*

馬小云1，李 昭1，王雪君1，冶建軍1，馬永萍2，李 瀛3△

(1.青海省婦女兒童醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，西寧 810000；2.青海省婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，西寧 810000；3.海口市人民醫(yī)院神經(jīng)科 570208)

目的 觀察并探討靜脈注射美羅培南基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效與安全性。方法 將2014年6月至2015年3月青海省婦女兒童醫(yī)院收治的90例難治性化膿性腦膜炎患兒依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組(45例)和對(duì)照組(45例)，對(duì)照組靜脈注射美羅培南，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松，治療7 d后比較兩組血清炎性標(biāo)志物變化及臨床療效，隨訪3個(gè)月，記錄后遺癥發(fā)生率。結(jié)果 治療7 d后，觀察組腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平下降幅度[(87.3±21.8)pg/mL、(47.9±10.7)mg/L、(348.9±67.3)pg/mL]均明顯高于對(duì)照組[(61.5±18.5)pg/mL、(33.0±7.9)mg/L、(263.7±61.5)pg/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.086，P=0.037)，觀察組總有效率(93.3%)高于對(duì)照組(82.2%)(χ2=2.589，P=0.108)。觀察組平均治療時(shí)間[(12.8±3.9)d]明顯少于對(duì)照組[(16.7±4.7)d]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.216，P<0.01)。兩組藥物不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 小兒難治性化膿性腦膜炎在靜脈注射美羅培南基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松能進(jìn)一步抑制炎性反應(yīng)，提高臨床療效，并且未顯著增加藥物不良反應(yīng)。

腦膜炎；注射,脊髓；萬古霉素；地塞米松；美羅培南

化膿性腦膜炎是由化膿性細(xì)菌侵犯軟腦膜引起的急性炎性反應(yīng)綜合征，是兒童時(shí)期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，以發(fā)熱、顱內(nèi)壓增高、腦膜刺激征及腦脊液膿性改變?yōu)橹饕R床特征，病死率5%～10%[1]，治療后聽力損傷、智力發(fā)育遲緩、四肢癱瘓等后遺癥發(fā)生率 15%～20%[2]。臨床治療中，由于細(xì)菌耐藥、血腦屏障通透性降低等因素，致使部分患兒成為難治性病例[3]。鞘內(nèi)注射是在腰椎穿刺基礎(chǔ)上將藥物直接送入蛛網(wǎng)膜下腔的治療方法，藥物無需經(jīng)過血腦屏障即可發(fā)揮作用。研究表明，鞘內(nèi)注射抗菌藥物較靜脈給藥治療化膿性腦膜炎并腦室炎能有效提高腦脊液及腦室內(nèi)血藥濃度，大幅提高治愈率[4]。筆者對(duì)難治性化膿性腦膜炎患兒在常規(guī)靜脈用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松療法，效果顯著，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

表1 兩組基線特征比較

a：A為肺炎鏈球菌；B為金黃色葡萄球菌；C為腦膜炎雙球菌；D為流感嗜血桿菌

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究方案獲得青海省婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于1歲；(2)具備化膿性腦膜炎典型癥狀、體征表現(xiàn)(頭痛、高熱、食欲缺乏、嘔吐、抽搐、意識(shí)改變，腦膜刺激征、巴氏征陽性、腱反射異常等)；(3)腦脊液培養(yǎng)檢測(cè)到陽性致病菌；(4)頭孢噻肟或頭孢曲松治療1周癥狀未見緩解(體溫退而復(fù)升，出現(xiàn)驚厥或癲癇癥狀)；(5)治療方案經(jīng)家長(zhǎng)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病毒性、結(jié)核性及真菌性腦膜炎患兒；(2)感染性休克患兒；(3)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；(4)已接受鞘內(nèi)注射或使用此次研究藥物者。所有患兒依據(jù)《兒童化膿性腦膜炎的診斷和治療》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)確診。

入選2014年6月至2015年3月青海省婦女兒童醫(yī)院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的90例化膿性腦膜炎患兒為研究對(duì)象，并依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患兒分為觀察組(45例)和對(duì)照組(45例)，兩組患兒性別、年齡、致病菌構(gòu)成、病程等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 90例患兒均給予降低顱內(nèi)壓、抗驚厥、抗感染、保護(hù)腦細(xì)胞、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正酸堿平衡紊亂等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組停用青霉素或頭孢菌素類抗菌藥物等藥物，給予美羅培南靜脈滴注，劑量120 mg/d，每次30 mg，每8小時(shí)靜脈滴注1次，連續(xù)治療7～10 d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合萬古霉素并地塞米松鞘內(nèi)注射治療，具體為：腰椎穿刺后，緩慢放出腦脊液3～4 mL送檢，然后注入少量預(yù)先配置藥液(10 mg萬古霉素+2 mg地塞米松+生理鹽水配置3 mL注射液)，邊注射邊回抽腦脊液，如此往復(fù)5～6次，全部注射完；注射完畢后，患兒去枕平臥4～6 h，適情況再1～2 d注射1次，處方劑量連續(xù)注射7次，實(shí)際注射5～8次(均為年資10年以上護(hù)師和主治醫(yī)師來操作完成)。

1.3 觀察與評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療中監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)；治療7 d后采外周靜脈血測(cè)定兩組腫瘤壞死因子α(TNF-α，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))、C反應(yīng)蛋白(CRP，散射比濁法)、降鈣素原(PCT，電化學(xué)發(fā)光法)變化，判定炎性反應(yīng)水平，評(píng)價(jià)臨床療效；出院后隨訪3個(gè)月，記錄后遺癥發(fā)生率。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，顯效：癥狀、體征、腦脊液常規(guī)、外周血血象檢查等4項(xiàng)檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：上述4項(xiàng)檢查指標(biāo)中有任何一項(xiàng)未恢復(fù)正常；無效：癥狀、體征無明顯改善，腦脊液或外周血白細(xì)胞數(shù)無明顯好轉(zhuǎn)?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 炎性標(biāo)志物變化比較 兩組患者治療7 d，TNF-α、CRP、PCT均較治療前下降，觀察組下降幅度均明顯高于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療7d后炎性標(biāo)志物變化比較±s)

a：P<0.05，與同組治療前比較；b:P<0.05，與對(duì)照組比較

2.2 臨床療效比較 治療7 d，兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。治療7 d后，觀察組繼續(xù)原方案，對(duì)照組加用鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松，最終觀察組與對(duì)照組因治療無效分別死亡1、2例；其余患兒治療至實(shí)驗(yàn)室檢查正常后出院，觀察組平均治療時(shí)間[(12.8±3.9)d]明顯少于對(duì)照組[(16.7±4.7)d]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.216,P<0.01)。

表3 兩組治療7 d臨床療效比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)與后遺癥比較 觀察組治療中死亡1例，出現(xiàn)腹瀉5例，肝轉(zhuǎn)氨酶升高1例(低于80 U/L)；對(duì)照組死亡2例，出現(xiàn)腹瀉3例，無肝功損傷患兒。隨訪期間，觀察組出現(xiàn)聽力障礙3例，癲癇發(fā)作、偏癱各1例，對(duì)照組出現(xiàn)聽力障礙5例，癲癇發(fā)作、語言障礙、偏癱各1例。兩組藥物不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后不良反應(yīng)及后遺癥發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

化膿性腦膜炎主要是由肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性炎癥，選擇并應(yīng)用對(duì)病原菌敏感且易透過血腦屏障的抗菌藥物是化膿性腦膜炎治療的關(guān)鍵。既往青霉素類或頭孢類抗菌藥物對(duì)化膿性腦膜炎的治療發(fā)揮了巨大作用，但伴隨耐藥菌的出現(xiàn)、病理因素造成的血腦屏障和血腦脊液屏障通透性降低、蛛網(wǎng)膜黏連及可能存在的自身免疫缺陷等因素使經(jīng)靜脈抗菌藥物給藥治療的療效受到較大限制[7]。

本研究將難治性化膿性腦膜炎患兒基礎(chǔ)抗生素改用美羅培南治療。美羅培南是一種對(duì)革蘭陽性菌、陰性菌均敏感的新型半合成碳青霉烯類抗菌藥物，其母核為卡比培南環(huán)，與細(xì)菌細(xì)胞壁上靶蛋白的親和力增強(qiáng)，對(duì)各種β內(nèi)酰胺酶尤其是對(duì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，易于通過血腦屏障，對(duì)革蘭陰性菌的殺菌效果優(yōu)于哌拉西林、第三代頭孢菌素、阿米卡星及環(huán)丙沙星等藥物[8]。同時(shí)對(duì)革蘭陽性菌也具有較高的敏感性，與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性。臨床資料顯示，在對(duì)癥支持基礎(chǔ)上，美羅培南對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物治療無效的化膿性腦膜炎的總有效率為73%[9]。本研究對(duì)照組在綜合治療基礎(chǔ)上應(yīng)用美羅培南，治療7 d總效率為82.2%，除2例病死患兒外，均好轉(zhuǎn)出院。

腦室用藥和鞘內(nèi)用藥是治療顱內(nèi)感染的有效方法，前者由于侵襲性較強(qiáng)，潛在神經(jīng)功能損傷較大，目前已較少應(yīng)用；后者是通過腰椎穿刺將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，進(jìn)而直接提高腦脊液中血藥濃度的注射方法。本研究對(duì)觀察組患兒在靜脈應(yīng)用美羅培南基礎(chǔ)上通過鞘內(nèi)注射萬古霉素合并地塞米松，結(jié)果顯示臨床療效優(yōu)于單純靜脈應(yīng)用美羅培南。其中，萬古霉素是對(duì)革蘭陽性球菌有高效殺菌作用的多肽類抗菌藥物，能阻斷細(xì)胞壁合成，與美羅培南作用互補(bǔ)，但其對(duì)血腦屏障的通透性差，采用鞘內(nèi)注射可有效避免血腦屏障、腦脊液屏障對(duì)萬古霉素?cái)U(kuò)散的影響。地塞米松能通過抑制巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞的活性而發(fā)揮其抗炎作用，能降低受試大鼠因使用抗菌藥物造成的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)及生物學(xué)活性，并可降低TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[10]；另有研究顯示，鞘內(nèi)應(yīng)用能顯著降低腦脊液壓力，減輕腦水腫[11]；并能減輕顱內(nèi)黏連和局部血管損傷，減少靜脈注射的不良反應(yīng)[12]。

化膿性腦膜炎時(shí)，腦脊液中的炎性細(xì)胞被激活，分泌大量的促炎因子，參與局部炎性反應(yīng)；同時(shí)，抗菌藥物的應(yīng)用破壞了細(xì)菌結(jié)構(gòu)，激活炎性細(xì)胞因子的“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。其中，TNF-α是免疫炎性反應(yīng)的最初啟動(dòng)者和炎性“級(jí)聯(lián)反應(yīng)”中的關(guān)鍵因子；在感染時(shí)血漿CRP水平急劇升高；在嚴(yán)重細(xì)菌感染情況下血漿PCT可顯著提高。臨床常將上述因子血漿水平作為判斷細(xì)菌感染引發(fā)炎性反應(yīng)程度及預(yù)后的重要標(biāo)記物[13-15]。兩組患者治療7 d后，上述炎性標(biāo)記物水平均不同程度下降，提示病情有所緩解，觀察組炎性標(biāo)記物降幅均顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步說明在聯(lián)合應(yīng)用萬古霉素并地塞米松鞘內(nèi)注射后，觀察組炎性反應(yīng)抑制程度高于對(duì)照組。炎性反應(yīng)的減弱可有效減輕通過細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦血管炎、腦水腫、顱內(nèi)壓升高等病理改變，進(jìn)而大幅縮短治療時(shí)間。

臨床安全性及后遺癥方面。觀察組有1例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT 64 U/L、AST 60 U/L)，筆者分析可能是萬古霉素引發(fā)，出現(xiàn)上述癥狀停止鞘內(nèi)注射3 d，轉(zhuǎn)氨酶均降至正常范圍，對(duì)于急性肝損傷患兒，筆者建議除立即停藥外，應(yīng)給予還原性谷胱甘肽等保肝治療。另外，鞘內(nèi)注射地塞米松均為小劑量、短療程，未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的消化道出血、血糖升高等病例[16]。聽力障礙、癲癇、偏癱、語言障礙均是化膿性腦炎的常見后遺癥，觀察組隨訪期內(nèi)聽力障礙、語言障礙發(fā)生率略低于對(duì)照組，亦說明鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松治療化膿性腦膜炎至少不增加后遺癥的發(fā)生率。

綜上所述，小兒難治性化膿性腦膜炎在靜脈注射美羅培南基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射萬古霉素并地塞米松能進(jìn)一步抑制炎性反應(yīng)，提高臨床療效，并且未顯著增加藥物不良反應(yīng)，對(duì)難治性患兒可采用該方法改善治療效果。

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Efficacy of intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone in treating refractory purulent meningitis in children*

MaXiaoyun1,LiZhao1,WangXuejun1,YeJianjun1,MaYongping2,LiYing3△

(1.DepartmentofPediatricNeurology，QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;2.DepartmentofObstetricsandGynecology,QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;3.DepartmentofNeurology,HaikouMunicipalPeople′sHospital,Haikou,Hainan570208,China)

Objective To observe and investigate the efficacy and safety of combining with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem for treating refractory purulent meningitis in children.Methods Ninety children cases of refractory purulent meningitis from June 2014 to March 2015 were randomized into the observation group (45 cases) and control group (45 cases) according to the random number table method.The control group was given intravenous meropenem therapy,on this basis the observation group was added with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone.The changes of serum inflammatory markers and clinical efficacies after 7 d treatment were compared between the two groups,and the incidence rate of sequelae in the two groups were recorded after 3- months follow up.Results The descend ranges of TNF-α,CRP and PCT after 7 d treatment in the observation group were (87.3±21.8)pg/mL,(47.9±10.7)mg/L and (348.9±67.3)pg/mL,which were significantly higher than (61.5±18.5)pg/mL,(33.0±7.9)mg/L,(263.7±61.5)pg/mL in the control group(P<0.05).There was statistically significant difference in clinical efficacy between the two groups (Z=2.086,P=0.037),the total effective rate in the observation group was 93.3%,which was higher than 82.2% in the control group (χ2=2.589，P=0.108);the average treatment duration in the observation group was(12.8±3.9 )d,which was significantly less than (16.7±4.7)d in the control group,the difference was statistically significant(t=4.216,P<0.01).There were no statistically significant differences in the incidence rate of adverse drug reactions and sequelae between the two groups (P>0.05).Conclusion With intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem therapy for treating purulent meningitis,can further inhibit the inflammatory reaction,and increases clinical efficacy without significantly increasing adverse drug reactions.

meningitis;injections,spinal;vancomycin;dexamethasone;meropenem

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.014

海南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(812166)；青海大學(xué)附屬醫(yī)院中青年科研項(xiàng)目(2014-QYY-16)。 作者簡(jiǎn)介：馬小云(1970-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究?！?/p>

，E-mail:mxyhzu@126.com。

R515.2

A

1671-8348(2017)22-3070-03

2017-02-18

2017-04-06)