DPP-4抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎損傷的保護(hù)作用

蔣雋舒，葉盛開，孫曉紅，杜 楠，涂作玉，戴永國，陳海英，呂 莉

(1. 解放軍第210醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116021; 2. 大連市第三人民醫(yī)院 科教科，遼寧 大連 116033； 3. 大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 大連 116044)

論 著

DPP-4抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎損傷的保護(hù)作用

蔣雋舒1,2，葉盛開1，孫曉紅1，杜 楠3，涂作玉3，戴永國3，陳海英1，呂 莉3

(1. 解放軍第210醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 大連 116021; 2. 大連市第三人民醫(yī)院 科教科，遼寧 大連 116033； 3. 大連醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 大連 116044)

目的 研究二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎臟損傷的保護(hù)作用并探討其作用機(jī)制。 方法 將30只雄性SD大鼠，隨機(jī)分成3組(每組10只)：正常對照組(NC組)、2型糖尿病模型組(T2DM組)、模型+沙格列汀1.0 mg/kg治療組(Sax組)。NC組大鼠飼以普通飼料；T2DM組及Sax組大鼠以高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(STZ)造2型糖尿病大鼠模型；Sax組大鼠每日1次灌胃給予沙格列汀1.0 mg/kg，NC組和T2DM組灌胃給予等容量生理鹽水，連續(xù)給藥12周后實(shí)驗(yàn)終止。記錄大鼠體重，測定24 h攝食量、飲水量和24 h尿量；檢測空腹血糖(GLU)，血清中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)水平；采用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平；取腎臟組織行HE染色觀察腎組織病理學(xué)變化，免疫組化檢測腎組織轉(zhuǎn)化生長因子β(TFG-β)的表達(dá)水平；Western blot檢測腎組織NF-κB p65、COX-2的蛋白表達(dá)水平，RT-PCR檢測TNF-α、IL-6、FoxO1的mRNA表達(dá)水平。 結(jié)果 Sax組與T2DM組大鼠相比，GLU、TG、TC和LDL水平明顯降低(P<0.05)，HDL水平明顯升高(P<0.05)；大鼠飲水量、體重明顯降低(P<0.05)； Sax組較T2DM模型組大鼠腎小球腫脹、炎性浸潤現(xiàn)象明顯緩解，TFG-β表達(dá)水平降低(P<0.05)；外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平的失衡明顯改善(P<0.05)；下調(diào)炎癥相關(guān)因子TNF-α、IL-6、FoxO1的mRNA表達(dá)水平及NF-κB p65、COX-2的蛋白表達(dá)水平(P<0.05)。 結(jié)論 DPP-4抑制劑沙格列汀具有保護(hù)大鼠2型糖尿病腎損害作用，其作用機(jī)制可能為抑制炎癥的發(fā)生及參與免疫調(diào)節(jié)。

DPP-4抑制劑；沙格列??；2型糖尿病腎??；腎損傷；免疫調(diào)節(jié)

糖尿病的并發(fā)癥累及心、腦、眼、腎、皮膚、血管及神經(jīng)系統(tǒng)等多組織和器官，而糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)則是糖尿病患者最主要的死亡原因之一[1]。因此，積極尋找糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，早期干預(yù)糖尿病腎病的進(jìn)展意義重大。代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、遺傳因素以及炎癥環(huán)境和氧化應(yīng)激相互作用，促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，其中，免疫介導(dǎo)的炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2-3]。

二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，是一種基于腸促胰素的新型口服降糖藥物，其通過抑制DPP-4的活性，減少腸促胰素的降解，使腸促胰素的水平及活性增高，進(jìn)而促進(jìn)胰島素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌以及抑制腸道分泌脂蛋白、延遲胃排空、促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生而治療糖尿病[4-5]。已有研究證實(shí)DPP-4抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用[6]。本研究旨在探討DPP-4抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用，并初步探討其保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 材 料

1.1.1 藥物及試劑

沙格列汀片(安立澤，saxagliptin，5 mg/片)，中美上海施寶貴制藥有限制藥公司產(chǎn)品。鏈脲佐菌素(STZ)，安徽Biosharp公司產(chǎn)品；破膜劑、固定劑、佛波酯[TPA、RBC Lysing buffer(10×)]，北京四正柏生物科技有限公司產(chǎn)品；CD4 PerCP-eFluor 710抗體、Foxp3 FITC 25 抗體、CD25 PE-cys 抗體，eBioscience公司產(chǎn)品；一抗NF-κB p65、COX-2、GAPDH，武漢三鷹生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品；RNAiso Plus、PrimeScript?RT reagent Kit with gDNA Eraser、SYBR?Premix Ex TaqTMII(Tli RNaseH Plus)，大連寶生物工程有限公司產(chǎn)品。

1.1.2 動(dòng) 物

SD大鼠，雄性，6周齡，由大連醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，SPF級，許可證號SCXK(遼)2013-0003。培養(yǎng)條件：濕度(55±10)%，室溫(22±1)℃，12 h光照，水和鼠糧充足。

1.1.3 儀 器

SCP7OH低溫超速離心機(jī)，日本HITACHI公司產(chǎn)品；Thermo-354酶標(biāo)儀，美國ThermoFisher scientific公司產(chǎn)品；組織分散機(jī)，德國IKA公司產(chǎn)品；蛋白轉(zhuǎn)印儀，美國Bio-RAD公司產(chǎn)品；凝膠成像系統(tǒng)，UVP Multispectral Imaging System產(chǎn)品；AU640全自動(dòng)生化分析儀，日本OLYMPUS公司產(chǎn)品；BD FACSCalibur Flow Cytometer，美國BD公司產(chǎn)品；血糖儀、血糖試紙，均為德國羅氏診斷有限公司產(chǎn)品。

1.2 方 法

1.2.1 分組及給藥：30只SD大鼠適應(yīng)性預(yù)養(yǎng)1周后隨機(jī)分成3組(每組10只)：正常對照組(NC組)、2型糖尿病模型組(T2DM組)、模型+沙格列汀1.0 mg/kg治療組(Sax組)。 NC組大鼠喂以普通飼料，T2DM組及Sax組大鼠給予高脂飼料喂養(yǎng)。適應(yīng)性喂養(yǎng)4周后，T2DM組及Sax組大鼠按采用高脂飲食聯(lián)合STZ復(fù)制2型糖尿病大鼠模型。Sax組大鼠每日1次灌胃給予沙格列汀1.0 mg/kg，NC組和T2DM組大鼠灌胃給予等容量生理鹽水，連續(xù)給藥12周后實(shí)驗(yàn)終止。

1.2.2 2型糖尿病大鼠模型的建立:采用高脂飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(STZ)復(fù)制2型糖尿病大鼠模型。大鼠以高脂飼料(高脂飼料配方：膽固醇2%，豬油10%，蛋黃粉8.3%，奶粉13.7%，基礎(chǔ)飼料66.0%)喂養(yǎng)，適應(yīng)性喂養(yǎng)4周后禁食12 h，用新鮮配制的0.1 mmol/L檸檬酸鹽緩沖液(pH 4.5)配置1% STZ，以單次腹腔注射STZ 55.0 mg/kg誘導(dǎo)建立2型糖尿病大鼠模型，注射后自由攝食進(jìn)水。72 h后尾靜脈采血測空腹血糖，空腹血糖≥16.4 mmol/L者確定為模型建立成功，納入實(shí)驗(yàn)[7]。

1.3 指標(biāo)測定

1.3.1 體重、食物攝取量、飲水量、尿量和血糖水平的測定：實(shí)驗(yàn)開始后每隔1天測量大鼠體重1次，記錄體重?cái)?shù)據(jù)；給藥12周實(shí)驗(yàn)終止時(shí)，尾靜脈采血于羅氏血糖儀中測空腹血糖；用代謝籠收集大鼠24 h尿液及隨機(jī)尿液，記錄尿量并測定尿蛋白(UAE)含量；測定24 h攝食量、飲水量，并記錄數(shù)據(jù)。

1.3.2 樣本采集：連續(xù)給藥至12周后，大鼠禁食12 h，吸入乙醚麻醉，自腹主動(dòng)脈取血，4 ℃過夜，3000 r/min離心10 min分離血清，置于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。取腎臟組織，采用4%多聚甲醛固定，梯度乙醇脫水，常規(guī)石蠟包埋，均勻間斷切片，切片厚度4～5 μm，室溫保存；用于勻漿及免疫印跡法的腎臟組織置于-80 ℃冰箱中備用。

1.3.3 生化指標(biāo)的測定：取血清樣本在全自動(dòng)生化分析儀中測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)水平。

1.3.4 腎組織病理學(xué)觀察：將腎臟組織切片進(jìn)行HE染色，于顯微鏡下觀察組織病理學(xué)改變情況。

1.3.5 腎組織TFG-β表達(dá)水平：采用SP法，按試劑盒操作方法將腎組織切片進(jìn)行免疫組化檢測，光鏡下隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野，觀察并評分。判斷標(biāo)準(zhǔn)為：陽性細(xì)胞數(shù)≤25%、25%～50%、51%～75%及>75%分別記為1分、2分、3分及4分，細(xì)胞漿無色、淡黃色、棕黃色及棕褐色分別記為0分、1分、2分及3分，二者相乘為最終評分。

1.3.6 外周血T淋巴細(xì)胞亞群(Tregs)水平：大鼠禁食12 h后眼眥取血200 μL抗凝血于EP管中，按試劑盒操作方法分別標(biāo)記CD25及CD4，加入FoxP3，于流式細(xì)胞儀中檢測，圈定CD4陽性細(xì)胞群后，計(jì)算細(xì)胞中CD25和Foxp3雙陽性細(xì)胞表達(dá)率。

1.3.7 腎組織NF-κB p65、COX-2的蛋白表達(dá)水平：取腎皮質(zhì)組織，提取蛋白，按試劑盒操作，采用Western blot法檢測NF-κB p65、COX-2的蛋白表達(dá)水平。

1.3.8 腎組織TNF-α、IL-6和FoxO1的mRNA表達(dá)水平：取各組腎臟皮質(zhì)部分提取總RNA后經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，按試劑盒操作，采用RT-PCR法檢測TNF-α、IL-6和FoxO1的mRNA 表達(dá)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以mean±SD表示，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，各組間均數(shù)比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA)，檢驗(yàn)方法為SNK法。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 沙格列汀對糖尿病大鼠攝食量、飲水量、尿量的影響

如表1所示，與NC組相比，T2DM組大鼠的攝食量、飲水量及尿量均增多(P<0.01)；Sax組較T2DM組攝食量、飲水量及尿量顯著降低(P<0.05)，但仍較NC組增多(P<0.01)。

表1 沙格列汀對糖尿病大鼠攝食量、飲水量、尿量的影響

組別動(dòng)物數(shù) 攝食量(g) 飲水量(mL) 尿量(mL)NC組108.34±1.9211.00±2.526.62±1.68T2DM組1026.81±11.151)55.55±6.111)61.15±10.231)Sax組1022.82±9.301)2)34.75±14.891)2)45.10±12.661)2)

1)與NC組比較，P<0.01；2)與T2DM組比較，P<0.05

2.2 沙格列汀對糖尿病大鼠血糖、血脂水平的影響

如表2所示，與NC組相比，T2DM組大鼠的GLU、TC、TG、LDL明顯升高，而HDL降低(P<0.01)。Sax組較T2DM組GLU、TC、TG顯著降低，而HDL增高(P<0.05)，且與NC組相比無明顯差異。

表2 沙格列汀對糖尿病大鼠血糖、血脂水平的影響

組別動(dòng)物數(shù)GLU(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L) LDL(mmol/L) HDL(mmol/L)NC組104.27±0.312.02±0.410.96±0.120.47±0.122.39±0.08T2DM組1025.33±2.521)5.86±1.281)1.53±0.151)0.98±0.161)1.98±0.161)Sax組106.67±1.532)2.50±1.382)0.88±0.132)0.92±0.262.23±0.102)

1)與NC組比較，P<0.01；2)與T2DM組比較，P<0.05

2.3 沙格列汀對糖尿病大鼠腎功能的影響

如表3所示，與NC組相比，T2DM組大鼠的體重、血肌酐(Cr)和血尿素氮(BUN)的水平明顯增高(P<0.05)，Sax組較T2DM組Cr和BUN水平明顯降低(P<0.05)，且與NC組相比體重、Cr和BUN水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表3 沙格列汀對糖尿病大鼠血Cr、BUN水平的影響

組別動(dòng)物數(shù) 體重 (g) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)NC組10365.00±44.3453.33±12.473.50±0.41T2DM組10459.44±97.381)99.87±8.161)6.07±0.731)Sax組10468.80±73.6956.67±12.472)3.48±0.422)

1)與NC組比較，P<0.05；2)與T2DM組比較，P<0.05

2.4 沙格列汀對糖尿病大鼠腎組織病理學(xué)改變的影響

由圖1可見，NC組腎小管和腎小管間質(zhì)未見異常；T2DM組腎小球見明顯腫脹，系膜區(qū)增寬；Sax組較T2DM組腎小球體積略小，較NC組無明顯差異。

2.5 沙格列汀對糖尿病大鼠腎組織TFG-β表達(dá)水平的影響

由表4、圖2可見，腎組織免疫組化結(jié)果顯示，與NC組相比，T2DM組腎小管內(nèi)TFG-β陽性表達(dá)顯著增加(P<0.05)；Sax組較T2DM組TFG-β陽性表達(dá)減少(P<0.05)，且與NC組TFG-β陽性表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表4 沙格列汀對糖尿病大鼠腎組織TFG-β表達(dá)水平的影響

Tab 4 Effects of Saxagliptin on TFG-β expression in diabetic rats (±s)

1)與NC組比較，P<0.05；2)與T2DM組比較，P<0.05

圖2 各組腎組織TFG-β免疫組化染色(×200) Fig 2 TFG-β expression in renal tissue in three groups with immunohistochemistry(×200)

2.6 沙格列汀對糖尿病大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平的影響

由表5、圖3可見，與NC組相比，T2DM組CD4+CD25+Foxp3+表達(dá)水平顯著降低(P<0.05)；Sax組較T2DM組CD4+CD25+Foxp3+表達(dá)水平顯著升高(P<0.05)，與NC組無明顯差異。

表5 沙格列汀對糖尿病大鼠外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)水平的影響

Tab 5 Effects of Saxagliptin on regulatory T cells levels in diabetic rats (±s)

1)與NC組比較，P<0.05；2)與T2DM組比較，P<0.05

2.7 沙格列汀對糖尿病大鼠腎組織中NF-κB p65和COX-2表達(dá)水平的影響

由圖4可見，與NC組相比，T2DM組NF-κB p65和COX-2蛋白表達(dá)增高(P<0.05)；而Sax組較T2DM組NF-κB p65和COX-2蛋白表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)，且與NC組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3 各組外周血T淋巴細(xì)胞亞群(regulatory T cells，Tregs)水平Fig 3 Regulatory T cells levels in three groups

*與NC組比較，P<0.05；**與T2DM組比較，P<0.05圖4 各組腎臟組織中NF-κB p65和COX-2蛋白表達(dá)水平Fig 4 The protein expression level of NF-κB p65 and COX-2 in three groups

2.8 沙格列汀對糖尿病大鼠腎組織中TNF-α、IL-6和FoxO1 mRNA表達(dá)水平的影響

由圖5可見，與NC組相比，T2DM組TNF-α、IL-6和FoxO1 mRNA表達(dá)上調(diào)(P<0.05)；而Sax組較T2DM組mRNA表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)，且與NC組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討 論

近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎臟組織損傷和腎功能性下降與腎臟炎癥細(xì)胞的浸潤有關(guān)[8]，表明免疫介導(dǎo)的炎癥在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已有研究表明，應(yīng)用免疫抑制劑或中和抗體可以減輕糖尿病腎臟淋巴細(xì)胞的浸潤和激活，延緩腎臟損傷[9]，因此早期干預(yù)炎癥反應(yīng)，可能會延緩或逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。

2型糖尿病發(fā)病過程中伴有糖代謝、脂代謝及腎臟功能紊亂[10]。本研究結(jié)果顯示，沙格列汀可減輕多飲、多食、多尿癥狀；明顯降低GLU、TG、TC、LDL水平，而升高HDL水平；降低血Cr和BUN水平，減輕2型糖尿病腎病的病理性改變。表明DPP-4抑制劑沙格列汀可通過改善糖代謝、脂代謝水平和腎臟功能而減緩2型糖尿病腎病的病程發(fā)展。

*與NC組比較，P<0.05；**與T2DM組比較，P<0.05圖5 各組腎臟組織中TNF-α，IL-6和FoxO1 mRNA表達(dá)水平Fig 5 The mRNA expression level of TNF-α，IL-6 and FoxO1 in three groups

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為一類特殊的T淋巴細(xì)胞亞群，因能夠有效抑制自體免疫活性、預(yù)防人類的自體免疫性疾病，Treg細(xì)胞通過對其他免疫細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)發(fā)揮維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用[11]。有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病初診時(shí)測得Treg細(xì)胞表達(dá)失衡，表現(xiàn)為CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例低于正常水平[12]。另有研究顯示Treg細(xì)胞的表達(dá)率與2型糖尿病腎病病程呈負(fù)相關(guān)[13]。本研究結(jié)果表明，2型糖尿病腎病組CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞百分比低于正常組，而沙格列汀治療組外周血具有潛在免疫調(diào)節(jié)活性的CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞百分比水平高于模型組。提示DPP-4抑制劑沙格列汀可能通過調(diào)節(jié)CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞比例，抑制2型糖尿病腎病自體免疫活性而發(fā)揮維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用。

NF-κB是一類重要的核轉(zhuǎn)錄因子，是由p50及p65兩個(gè)亞單位構(gòu)成的異源二聚體，通常以非活性形式存在于幾乎所有類型的細(xì)胞中，可通過調(diào)節(jié)促炎因子的表達(dá)調(diào)控免疫及炎癥反應(yīng)，包括TNF-α、IL-6、趨化因子及細(xì)胞黏附分子等。COX-2是環(huán)氧化酶(COX)的同功異構(gòu)酶，參與多種應(yīng)激和病理過程，其啟動(dòng)子序列可與NF-κB序列特異性結(jié)合，促進(jìn)COX-2基因轉(zhuǎn)錄[14]。本研究結(jié)果顯示，與正常對照組相比，模型組腎組織NF-κB p65表達(dá)升高，同時(shí)炎性因子COX-2、TNF-α、IL-6和FoxO1的mRNA表達(dá)也呈升高趨勢；與模型組相比，沙格列汀可明顯下調(diào)上述表達(dá)增高的因子的表達(dá)水平。提示DPP-4抑制劑沙格列汀可能通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中相關(guān)因子的表達(dá)而改善2型糖尿病大鼠腎臟炎癥的損傷。

綜上，DPP-4抑制劑沙格列汀能改善2型糖尿病引起的代謝紊亂和腎臟組織病理學(xué)改變，調(diào)節(jié)外周血T細(xì)胞亞群水平，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)。DPP-4抑制劑沙格列汀對糖尿病腎臟損害具有保護(hù)作用的原因可能是抑制炎癥的發(fā)生及參與免疫調(diào)節(jié)，但其具體機(jī)制還有待深入研究。

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Effects of the DPP-4 inhibitor Saxagliptin against kidney injury in type 2 diabetes mellitus rats

JIANG Junshu1,2，YE Shengkai1，SUN Xiaohong1，DU Nan3，TU Zuoyu3，DAI Yongguo3， CHEN Haiying1，LYU Li3

(1. Department of Endocrinology, the 210th Hospital of PLA, Dalian 116021, China; 2. Department of Medical Affairs, the Third People's Hospital of Dalian, Dalian 116033, China;3. College of Pharmacy, Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

Objective To investigate the effects of Saxagliptin, a DPP-4 inhibitor, against kidney injury in type 2 diabetes mellitus rats. Methods Thirty male Sprague-Dawley rats were divided into 3 groups randomly (n=10): control group, type 2 diabetes mellitus (T2DM) group, T2DM+Saxagliptin 1.0 mg/kg (Sax) group. The rats of T2DM group and Sax group were fed with a high-fat diet and given STZ to establish experimental type 2 diabetes model, while the rats of control group were fed with a normal diet. The rats of Sax group were administered Saxagliptin 1.0 mg/kg once a day for 12 weeks and the rats of control group and T2DM group were given equal volume of saline. Blood glucose was measured in a blood glucose meter. TC, TG, LDL, HDL, Cr, BUN were measured in a blood automatic analyzer. The level of Tregs were measured by flow cytometry. Kidney tissues were examined with HE staining. TFG-β expression was detected by immunohistochemistry. The expression level of TNF-α, IL-6, FoxO1, NF-κB p65, COX-2 were determined by western blotting and Real-time PCR. Results Saxagliptin decreased blood glucose, reduced food/water intakes and body weight, decreased serum lipid parameters (TC, TG, LDL), ameliorated Cr, BUN, INF-γ/IL-10, Tregs levels. Saxagliptin significantly down-regulated the expressions of TFG-β, TNF-α, IL-6, FoxO1, NF-κB p65, COX-2. Conclusion DPP-4 inhibitor Saxagliptin could lessen kidney injury in type 2 diabetes mellitus rats by inhibiting inflammation and regulating immune function.

DPP-4 inhibitor; Saxagliptin; type 2 diabetes mellitus; kidney injury; immune function

大連市醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(大衛(wèi)科發(fā)[2014]142號)；中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)教育分會中國高等教育學(xué)會醫(yī)學(xué)教育專業(yè)委員會醫(yī)學(xué)教育研究項(xiàng)目(2016B-YX013)

蔣雋舒(1990-)，女，碩士研究生。E-mail：592346293@qq.com

陳海英，副主任醫(yī)師。E-mail：jjhchy@163.com

10.11724/jdmu.2017.04.03

R977.1+5

A

1671-7295(2017)04-0323-06

蔣雋舒，葉盛開，孫曉紅，等.DPP-4抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎損傷的保護(hù)作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(4)：323-328，333.

2017-06-02;

2017-06-25)