肝硬化并糖尿病患者胰島素抵抗及與肝功能關(guān)系探討

郭雅麗，盧書明，李春艷，劉麗娜

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京101149；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

論 著

肝硬化并糖尿病患者胰島素抵抗及與肝功能關(guān)系探討

郭雅麗1，盧書明2，李春艷2，劉麗娜2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京101149；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 大連 116011)

目的 探討肝硬化并糖尿病患者胰島素抵抗及與肝功能間的關(guān)系，為臨床治療提供參考。方法 選擇肝硬化、肝硬化并糖尿病患者各60例及無糖尿病及肝硬化的健康體檢者60例為對照組，測定空腹血漿胰島素、葡萄糖及血脂水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，比較其在各組間的差異，分析其與患者肝功能Child-Pugh分級間的關(guān)系。結(jié)果 肝硬化組患者血漿胰島素水平與胰島素抵抗指數(shù)均明顯高于對照組(P<0.05)，肝硬化并糖尿病組患者血糖、血漿胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)均明顯高于肝硬化組及對照組(P<0.05)。肝硬化并糖尿病組中Child-Pugh分級為C級患者的比例高于肝硬化組(P<0.05)。肝硬化及肝硬化并糖尿病患者的胰島素抵抗指數(shù)在Child-Pugh分級為C級者高于B級，B級高于A級(P均<0.05)。肝硬化組患者血膽固醇水平高于肝硬化并糖尿病組(P<0.05)。結(jié)論 肝硬化患者體內(nèi)存在高胰島素血癥與胰島素抵抗，合并糖尿病時(shí)更加明顯，且合并糖尿病的肝硬化患者肝功能狀態(tài)更差，預(yù)后不佳。

肝硬化；糖尿??；胰島素抵抗；Child-Pugh分級

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，肝臟通過糖原的合成與分解、糖的異生作用來維持機(jī)體血糖濃度的穩(wěn)定。肝功能受損時(shí)可影響正常的葡萄糖代謝。各種原因所致的肝炎與肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、肝臟惡性腫瘤等，引起糖代謝的酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、胰島素酶等活性下降，使糖原合成減少，而葡萄糖的利用、攝取受限，導(dǎo)致血糖升高，逐步出現(xiàn)糖耐量異常，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，臨床常稱之為肝源性糖尿病(hepatogenousc diabetes，HD)[1-2]。肝硬化合并糖尿病患者以糖負(fù)荷后高血糖伴高胰島素血癥為特征，表現(xiàn)為明顯的胰島素抵抗，可加重肝功能的損害，增加肝硬化并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響到患者的治療轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[3]。本文分析120例住院的肝硬化及肝硬化并糖尿病患者的臨床資料，探討胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制，分析胰島素抵抗及與肝功能間的關(guān)系，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2012年12月于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院診斷為肝硬化及肝硬化并糖尿病患者各60例為研究對象，分別為肝硬化組及肝硬化并糖尿病組。選取無糖尿病及肝硬化的健康體檢患者60例為對照組。三組間年齡、性別、肝硬化病因比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化的診斷符合2000年9月西安第10次全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；糖尿病符合2010年版中國2型糖尿病防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；FBG≥7.0 mmol/L和(或)2hPG≥11.1 mmol/L。

納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的肝硬化及肝功能損害的臨床表現(xiàn)、生化檢查及影像學(xué)或組織學(xué)證據(jù)；肝硬化并糖尿病患者糖尿病發(fā)病前有明確的肝硬化病史5年以上；無糖尿病既往史及家族史，并排除垂體、胰腺、腎、脾、甲狀腺疾病所致的繼發(fā)性高血糖癥；排除利尿劑、糖皮質(zhì)激素、降壓藥、避孕藥等藥物引起的糖代謝紊亂；排除糖尿病發(fā)生在先、肝硬化發(fā)生在后的患者。

1.3 方 法

受試者清晨抽空腹靜脈血，測定空腹血漿胰島素(FINS)、葡萄糖(FPG)，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評價(jià)法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)[6]。測定血清總膽紅素(T-BIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原時(shí)間(PT)，并結(jié)合肝硬化患者肝性腦病、腹腔積液的情況計(jì)算肝功能Child-Pugh評分，將肝功能分為A、B、C級。測定血清總膽固醇(Chol)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-Ch)和低密度脂蛋白(LDL-Ch)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝硬化、肝硬化并糖尿病組與對照組血漿FPG、FINS及HOMA-IR的比較

肝硬化組FINS與HOMA-IR均明顯高于對照組(P<0.05)；肝硬化并糖尿病組FPG、FINS及HOMA-IR均明顯高于對照組和肝硬化組(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化、肝硬化并糖尿病及對照組FPG、FINS及HOMA-IR的比較

1)與對照組比較，P<0.05；2)與肝硬化組比較，P<0.05

2.2 肝硬化組與肝硬化并糖尿病組Child-Pugh分級情況比較

肝硬化組中Child-Pugh分級為A、B級患者雖高于肝硬化并糖尿病組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Child-Pugh C級患者低于肝硬化并糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 肝硬化與肝硬化并糖尿病組Child-Pugh分級情況比較

1)與肝硬化并糖尿病組比較，P<0.05

2.3 肝功能分級與FINS及HOMA-IR關(guān)系的比較

將120例肝硬化和肝硬化并糖尿病患者按Child-Pugh分級分為A、B、C三級，39例Child-Pugh分級為C級組患者FINS水平明顯高于A級組(P<0.05)，HOMA-IR水平高于B級和A級組(P<0.05)。見表4。

表4 Child-Pugh分級情況與FINS及HOMA-IR關(guān)系比較

Tab 4 Correlation of Child-Pugh classifications with FINS and HOMA-IR

Child-Pugh分級例數(shù)肝硬化組+肝硬化并糖尿病組FINS(mU/L)HOMA-IRA級組2810.63±6.70 2.27±1.42B級組5312.16±4.48 3.59±2.90C級組3914.27±7.011) 5.43±3.22)

1)與A級組比較，P<0.05；2)與A級和B級組比較，P<0.05

2.4 肝硬化、肝硬化并糖尿病組與對照組患者血脂水平的比較

肝硬化組和肝硬化并糖尿病組患者血清Chol、TG水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，肝硬化組Chol水平高于肝硬化并糖尿病組(P<0.05)。三組間LDL-Ch和HDL-Ch水平的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

肝硬化患者合并糖尿病的發(fā)生率是正常人的2～4倍，而高胰島素血癥及糖耐量異常在肝硬化患者也較突出，糖尿病的發(fā)生主要與胰島素抵抗有關(guān)[7]。Wlazlo N等[8]報(bào)道肝硬化患者中幾乎80%的病人存在胰島素抵抗，其中20%～40%的病人逐漸發(fā)展為臨床糖尿病。肝硬化并糖尿病患者的血漿胰島素水平與胰島素抵抗均高于無糖尿病的肝硬化

表5 肝硬化、肝硬化并糖尿病組與對照組血脂水平的比較

1)與對照組比較，P<0.05；2)與肝硬化并糖尿病組比較，P<0.05

患者，且前者餐后2h血糖及HOMA-IR也顯著高于無肝硬化的2型糖尿病患者[9]。而Garcia-Compean等[10]報(bào)道胰島素在無糖尿病的肝硬化患者中是升高的，而在合并有糖尿病的肝硬化患者中卻是降低的。肝硬化患者血漿胰島素水平及胰島素抵抗關(guān)系的研究結(jié)果尚不一致。本研究觀察到無糖尿病的肝硬化患者FPG雖正常，但FINS及HOMA-IR均高于正常對照組，肝硬化并糖尿病患者FINS及HOMA-IR均高于無糖尿病的肝硬化患者，提示肝硬化患者體內(nèi)存在高胰島素血癥及胰島素抵抗，肝硬化合并糖尿病患者高胰島素血癥與胰島素抵抗更加明顯，對胰島素的敏感性更加降低，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。肝硬化合并糖尿病患者與單純的2型糖尿病患者相比較基礎(chǔ)C-肽值更高，治療上除了適當(dāng)?shù)目诜绦Щ酋ｋ孱愃幬?，胰島素是主要的藥物，而其用量也更大，提示肝硬化合并糖尿病患者存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗[11]。

程鵬等[12]采用多因素非條件Logistic分析探討肝硬化患者發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級是肝硬化發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素。而傅蓓蓓等[13]報(bào)道Child-Pugh評分并不是肝源性糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級患者的FINS高于Child-Pugh A級患者，提示肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能越差，高胰島素血癥可能越明顯。而HOMA-IR在Child-Pugh分級分別為A、B、C的肝硬化患者中逐級增高，提示肝功能損害程度越重，其胰島素抵抗可能就越嚴(yán)重，肝功能損害程度與胰島素抵抗有一定相關(guān)性。肝硬化患者隨著肝功能損害程度逐步加重，胰島素抵抗愈發(fā)明顯，血糖水平得不到有效調(diào)控，最終發(fā)展為糖尿病。肝硬化合并糖尿病時(shí)，隨著肝功能的惡化也可能導(dǎo)致患者血糖較難控制，而持續(xù)高水平的血糖狀態(tài)可能會(huì)加速肝功能惡化。

有學(xué)者研究認(rèn)為糖尿病可加重肝功能損害，增加肝硬化、原發(fā)性肝癌及其他并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響肝臟疾病的轉(zhuǎn)歸及患者預(yù)后，糖尿病是慢性肝病或肝病死亡的一個(gè)相關(guān)危險(xiǎn)因素[14]。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化并糖尿病組中Child-Pugh C級患者所占的比例高于無糖尿病肝硬化組，提示肝硬化并糖尿病患者與無糖尿病肝硬化患者比較肝功能狀態(tài)更差。因此對于肝硬化患者應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測血糖，一旦診斷糖尿病，更要積極治療基礎(chǔ)病并控制血糖，改善肝功能，防治并發(fā)癥，以改善預(yù)后。

肝臟是體內(nèi)合成膽固醇、甘油三酯的重要器官，其合成膽固醇的量占全身合成量的3/4以上。肝硬化時(shí)肝細(xì)胞羥甲基戊二酸單酰CoA還原酶合成減少，導(dǎo)致膽固醇合成減少、濃度下降，甘油三酯的合成也受到影響。血脂水平是反映肝硬化患者肝功能損害程度的重要指標(biāo)[15]，由于血清膽固醇水平的降低在肝硬化患者中更突出，因此膽固醇更能反映肝功能損害程度。報(bào)道顯示肝硬化合并糖尿病患者血膽固醇、甘油三酯顯著降低[16]。本研究觀察到肝硬化和肝硬化并糖尿病患者的膽固醇、甘油三酯水平均低于正常對照組，提示肝硬化患者隨著肝功能損害，膽固醇、甘油三酯合成能力降低。本研究中肝硬化并糖尿病患者的膽固醇水平低于無糖尿病的肝硬化患者，提示肝硬化合并糖尿病時(shí)肝功能損害程度較無糖尿病的肝硬化患者更嚴(yán)重，提醒我們在臨床中重視合并糖尿病的肝硬化患者血脂結(jié)果的分析。

本研究結(jié)果顯示肝硬化患者體內(nèi)存在高胰島素血癥與胰島素抵抗，而合并糖尿病時(shí)更加明顯，肝硬化患者肝功能損害程度與胰島素抵抗密切相關(guān)，肝功能損害程度越重，胰島素抵抗越明顯，而合并糖尿病的肝硬化患者的肝功能狀態(tài)更差，預(yù)后不佳，因此要高度重視肝硬化患者的治療，改善肝功能以利于降低并發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)糖尿病者，嚴(yán)格控制血糖水平，以改善患者預(yù)后。

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Research on insulin resistance in liver cirrhosis patients complicated with diabetes mellitus and its relationship with hepatic function

GUO Yali1, LU Shuming2, LI Chunyan2, LIU Lina2

(1.Department of Gastroenterology, Beijing Luhe Hospital of Capital Medical Univercity, Beijing 101149, China; 2. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011,China)

Objective To investigate the relationship between insulin resistance and hepatic function in patients with liver cirrhosis (LC) complicated by diabetes (LC-DM). Methods 60 cases of LC, 60 cases of LC-DM and 60 normal subjects were elected to analyze fasting plasma glucose (FPG), fasting plasma insulin (FINS)，Child-Pugh classification，cholesterol，triglyceride，alpha-lipoprotein and low density lipoprotein. Homeostasis Model for Assessment of Insulin Resistance. Results All FPG, FINS and HOMA-IR in LC-DM group were higher than those in LC group and normal subjects (P<0.05). The Child-Pugh C patients in LC-DM group were more than LC group (P<0.05). The HOMA-IR in patients with Child-Pugh C was higher than Child-Pugh B and Child-Pugh A, the HOMA-IR in patients with Child-Pugh B was also higher than Child-Pugh A (P<0.05). The cholesterol in LC group was higher than LC-DM group (P<0.05). Conclusion Compared to liver cirrhosis patients without diabetes，the liver function is worse and the hyperinsulinemia and insulin resistance are more severe in liver cirrhosis patients complicated by diabetes．

liver cirrhosis; diabetes mellitus; insulin resistance; Child-Pugh classification

郭雅麗(1979-)，女，主治醫(yī)師。E-mail：guoguo_yl@sohu.com

劉麗娜，教授。E-mail：792148851@qq.com

10.11724/jdmu.2017.04.14

R575.2

A

1671-7295(2017)04-0378-05

郭雅麗，盧書明，李春艷，等.肝硬化并糖尿病患者胰島素抵抗及與肝功能關(guān)系探討[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(4)：378-382.

2017-04-16；

2017-06-25)