EGFR靶向治療在膠質(zhì)母細胞瘤中的應(yīng)用

膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，約占全部顱內(nèi)腫瘤的10%-20%，占膠質(zhì)瘤的50%-60%，被世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分級標(biāo)準劃分為WHO Ⅳ級，因此也被稱為惡性膠質(zhì)瘤[1，2]。膠質(zhì)母細胞瘤在腦實質(zhì)中呈浸潤性生長，惡性程度表達較高。長期以來，針對膠質(zhì)母細胞瘤的治療主要是最大安全范圍內(nèi)的外科顯微手術(shù)治療，但即使采用顯微神經(jīng)外科技術(shù)，也無法完全切除腫瘤，因而膠質(zhì)瘤常術(shù)后復(fù)發(fā)，且隨著手術(shù)和復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，其惡性程度有增加的趨勢，治療效果并不令人滿意。目前，神經(jīng)外科醫(yī)生多采用外科手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輻照放療、替莫唑胺等藥物化療的綜合方案來治療膠質(zhì)母細胞瘤[3]，但是由于膠質(zhì)瘤存在著預(yù)后極差的治療弊端，大部分患者在被確診為膠質(zhì)母細胞瘤之后的1-2年內(nèi)病發(fā)性死亡[4]。因此，膠質(zhì)母細胞瘤成為頭號危害人類健康生命的顱內(nèi)惡性腫瘤疾病，迫切需要更加完善的治療手段來改善復(fù)發(fā)及預(yù)后，這也成為目前臨床研究的重要方向。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤中基因異常與細胞分子基礎(chǔ)間的密切聯(lián)系。同時，先進的基因測序技術(shù)和大規(guī)模的基因表達研究為膠質(zhì)瘤的靶向治療提供了新的方向。這其中，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） 及其靶向藥物是目前研究的熱點之一。

生長因子受體利用其廣泛存在于細胞表面的分子特性，將細胞表面位點作為腫瘤治療的可靠靶點，新型分子靶向治療方法成為當(dāng)今研究熱點。分子靶向治療利用腫瘤細胞中所具有的特異性信號通路及結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些藥物、抗體或配體與這些靶點特異性結(jié)合，從而達到直接或間接的治療目的。針對膠質(zhì)母細胞瘤的靶向分子有很多種，例如血管內(nèi)皮生長因子受體，血小板源生長因子受體等，而表皮生長因子（EGFR）則是目前研究中較多的一種。

根據(jù)EGFR分子靶向治療藥物的作用靶點及其作用性質(zhì)，可將抗腫瘤藥物分為兩大類。一類是單克隆抗體（單抗）藥物 （monoclonal antibody，MA）：分子靶向細胞表面的跨膜受體或細胞外生長因子，通過識別受體的胞外區(qū)，特異性的與競爭性配體相結(jié)合，阻礙細胞表面 EGFR 二聚體的形成并干擾 EGFR 的自身磷酸化，抑制信號傳導(dǎo)通路的激活，從而抑制了腫瘤細胞的生長與增殖、抑制血管增生并進一步誘導(dǎo)細胞凋亡。主要代表藥物：西妥昔單抗（Cetuximab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、ABX-EGF、EMD55900等；另一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物，也是靶向非細胞毒性抗腫瘤藥物的代表：該類小分子藥物可以穿透細胞膜與靶分子相結(jié)合，直接作用于EGFR 的胞內(nèi)區(qū)，抑制酪氨酸活性的同時干擾ATP 的生成，并對其底物產(chǎn)生磷酸化作用，靶向干擾目標(biāo)蛋白酶的活性，進而徹底阻斷異常的酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)并抑制了腫瘤的生長與增殖。主要代表藥物：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等。這兩類靶向治療藥物的作用靶點、作用機制及作用部位雖然不同，但都是自身通過阻止配體介導(dǎo)的受體及其下游相關(guān)信號通路的激活，使細胞在G1期發(fā)生阻滯，促進了細胞的凋亡，并在新生血管形成、侵襲和轉(zhuǎn)移中起到良好的抑制作用[5，6]。

綜上所述，在膠質(zhì)母細胞瘤的治療研究中，眾多癌基因與抑癌基因共同作用下，各種信號傳導(dǎo)通路之間相互交錯、相互影響，新的基因變異或信號通路的傳導(dǎo)不斷出現(xiàn)。然而，迄今為止，雖然分子靶向治療在眾多腫瘤研究中發(fā)揮了較為明顯的治療作用，但對于膠質(zhì)母細胞瘤中單個基因的靶向治療已經(jīng)不能完全抑制腫瘤的發(fā)生與增殖，并且多數(shù)EGFR抑制劑在一線臨床治療中存在毒副作用及嚴重的耐藥性[7，8]。我們應(yīng)該更全面更系統(tǒng)的了解膠質(zhì)母細胞瘤分子調(diào)控和信號通路的機制，并探究EGFR靶向藥物的多靶點聯(lián)合治療，以及EGFR受體抑制劑與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療等多向作用機理，發(fā)現(xiàn)更多的分子標(biāo)記物，開發(fā)各式的創(chuàng)新療法，在今后為更多的膠質(zhì)母細胞瘤患者的診斷、治療、預(yù)后提供更大的幫助。

參考文獻：

[1] Louis， D.N.， H. Ohgaki， O. D. Wiestler， W. K. Cavenee， P. C. Burger， A. Jouvet， B. W. Scheithauer， and P. Kleihues. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol， 2007. 114（2）： p. 97-109.

[2] Ohgaki， H. and P. Kleihues. Population-based studies on incidence， survival rates， and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol， 2005. 64（6）： p. 479-89.

[3] Fine， H.A.， K. B. Dear， J. S. Loeffler， P. M. Black， and G. P. Canellos. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer， 1993. 71（8）： p. 2585-97.

作者簡介：牟琳，性別：女，籍貫：內(nèi)蒙古人，學(xué)歷：碩士，畢業(yè)于大連醫(yī)科大學(xué)。