早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇提高有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克救治率的臨床研究

張珂,馮慧,周鳳芹

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院，山東菏澤274300）

早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇提高有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克救治率的臨床研究

張珂,馮慧,周鳳芹

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院，山東菏澤274300）

目的探討早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克患者的救治率的影響。方法以31例有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克的患者為臨床研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組16例，給予常規(guī)治療+經(jīng)驗(yàn)抗休克治療，治療組15例，給予常規(guī)治療+早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療。觀察兩組患者治療開始前及治療后12 h、24 h、48 h，各時(shí)間點(diǎn)收縮壓、血乳酸、C反應(yīng)蛋白、APACHEⅡ評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及死亡率的差異。結(jié)果常規(guī)治療+早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療較常規(guī)治療+經(jīng)驗(yàn)抗休克治療患者的機(jī)械通氣天數(shù)及死亡率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組較對(duì)照組收縮壓明顯增高，血乳酸及APACHEII評(píng)分明顯降低，而C反應(yīng)蛋白升高程度明顯降低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療可以迅速改善收縮壓、降低血乳酸、APACHEII評(píng)分，減緩C反應(yīng)蛋白升高程度及改善全身炎癥反應(yīng)，從而提高有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克的臨床救治率。

早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇；有機(jī)磷農(nóng)藥；中毒性休克

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是臨床較為常見的急危重癥之一，中毒后導(dǎo)致組織器官嚴(yán)重的損傷，死亡率高，其中毒的發(fā)生率和病死率均占各種農(nóng)藥中毒的首位。急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）是一個(gè)世界性的難題，每年全世界約有數(shù)百萬(wàn)的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的患者，其中約30萬(wàn)中毒患者死亡，絕大多數(shù)死亡病例發(fā)生在經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)及發(fā)展中國(guó)家［1］。死亡的主要原因是中毒所致的呼吸衰竭、中毒性腦病、心跳驟停、心律失常及休克等［2］。本研究通過(guò)早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療（EGDT）聯(lián)合連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）治療及血液灌流（HP）治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克患者，觀察對(duì)收縮壓（SBP）、血乳酸（Lac）、C反應(yīng)蛋白(CRP)、APACHEII評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間及死亡率的影響，評(píng)估EGDT在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克患者臨床救治中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2011年1月～2015年1月山東省濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬湖西醫(yī)院（原單縣中心醫(yī)院）重癥醫(yī)學(xué)科收治的AOPP并中毒性休克的患者31例為研究對(duì)象，中毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：①有明確的有機(jī)磷農(nóng)藥中毒史；②出現(xiàn)低血壓，表現(xiàn)為收縮壓低于90 mmHg或較基礎(chǔ)值下降的幅度超過(guò)40 mmHg，時(shí)間＞1 h，或血壓依賴輸液或血管活性藥物維持；③有組織灌注不良的表現(xiàn)，如尿量＜30 mL/h超過(guò)1 h，或有急性神志障礙。排除既往有高血壓病及心臟病患者。

將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組16例，治療組15例，兩組患者均給予內(nèi)科常規(guī)聯(lián)合血液灌流（HP）及連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH）治療，對(duì)照組為具有10年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生實(shí)施抗休克治療，治療組為早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療。本研究經(jīng)過(guò)了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患者家屬同意。

1.1.1 對(duì)照組男10例，女6例，平均年齡（44.06±7.09）歲，其中甲拌磷中毒6例，敵敵畏中毒5例，樂果中毒5例，服藥至就診平均時(shí)間（1.24±0.38）h，入重癥醫(yī)學(xué)科APACHEII評(píng)分（21.19±2.04）分。

1.1.2 治療組男8例，女7例，平均年齡（43.33±6.32）歲，其中甲拌磷中毒5例，敵敵畏中毒5例，樂果中毒5例，服藥至就診平均時(shí)間（1.27±0.44）h，入重癥醫(yī)學(xué)科APACHEII評(píng)分（21.27±2.05）分。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)所有入組的患者均無(wú)心臟病、糖尿病、高血壓、腎功能不全病史，兩組患者在年齡、性別、口服有機(jī)磷農(nóng)藥的種類、服藥到就診時(shí)間、急性生理和慢性健康評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組對(duì)所有患者均進(jìn)行洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附以清除消化道內(nèi)毒物，應(yīng)用阿托品、氯解磷定，維持輕度阿托品化狀態(tài)，及時(shí)氣管插管機(jī)械通氣，行HP治療2.5 h，間隔12 h治療1次，連續(xù)3次，同時(shí)CVVH治療48 h。在此基礎(chǔ)上給予抗休克治療。

1.2.2 治療組對(duì)所有患者均進(jìn)行洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附以清除消化道內(nèi)毒物，應(yīng)用阿托品、氯解磷定，維持輕度阿托品化狀態(tài)，及時(shí)氣管插管機(jī)械通氣，行HP治療2.5 h，間隔12 h治療1次，連續(xù)3次，同時(shí)CVVH治療48 h。在此基礎(chǔ)上給予早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療（6 h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)包括：CVP 8～12 mmHg；平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg；尿量≥30 mL/h；中心靜脈血氧飽和度≥70%。若液體復(fù)蘇后CVP達(dá)8～12 mmHg，而中心靜脈血氧飽和度仍未達(dá)到70%，需輸注濃縮紅細(xì)胞使血細(xì)胞比容達(dá)到30%以上或輸注多巴酚丁胺以達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)［4］）。

1.2.3 監(jiān)測(cè)內(nèi)容所有患者在治療開始前及治療后12 h、24 h、48 h監(jiān)測(cè)收縮壓（SBP）、血乳酸（Lac）、C反應(yīng)蛋白(CRP)、APACHE評(píng)分的變化。比較兩組患者治療前后各時(shí)間點(diǎn)SBP、Lac、CRP、APACHEⅡ評(píng)分的差異。另外觀察兩組患者28 d病死率及機(jī)械通氣時(shí)間的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SBP、Lac、CRP及APACHE評(píng)分兩組治療前各監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間有可比性；治療組治療后各時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組SBP均增高，Lac、APACHE評(píng)分均降低，而CRP增高程度較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1～4。

表1 兩組治療前數(shù)據(jù)資料比較（x±s）Table 1 Comparison of data between the two groups before treatment (x±s)

表2 兩組治療后12 h數(shù)據(jù)資料比較（x±s）Table 2 12 h data comparison between the two groups after treatment (x±s)

表3 兩組治療后24 h數(shù)據(jù)資料比較（x±s）Table 3 24 h data comparison between the two groups after treatment (x±s)

2.2 死亡率及機(jī)械通氣時(shí)間比較治療組較對(duì)照組死亡率下降，機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組治療后48 h數(shù)據(jù)資料比較（x±s）Table 4 48 h data comparison between the two groups after treatment (x±s)

表5 兩組患者死亡率、機(jī)械通氣天數(shù)比較（x±s）Table 5 The two groups of patients were compared to the number of patients with mortality and mechanical ventilation(x±s)

3 討論

AOPP所致的中毒性休克的機(jī)制目前仍不十分明確，也較少被臨床研究?？赡苄缘闹卸緳C(jī)制包括：①抑制腎素、血管緊張素、腎上腺素、多巴胺和去甲腎上腺素等升壓激素的分泌［5］；②AOPP中毒后引起的惡心、嘔吐、腹瀉、出汗等導(dǎo)致的低血容量狀態(tài)；③中毒對(duì)心肌細(xì)胞及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷［6］；④AOPP中毒后導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、堿性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被過(guò)度激活而造成炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子過(guò)度釋放，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征及毛細(xì)血管滲漏綜合征［7］，使大量血管內(nèi)液體進(jìn)入組織間隙及第三間隙，患者有效循環(huán)血容量相對(duì)不足、血液濃縮、組織灌注不良等，進(jìn)而出現(xiàn)多臟器功能衰竭［8］。收縮壓、血乳酸及CRP是反應(yīng)患者微循環(huán)灌注及全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，通過(guò)有目標(biāo)的早期液體復(fù)蘇治療，可以有效的改善收縮壓，提高平均動(dòng)脈壓，有助于改善冠脈血供，降低缺血再灌注、氧自由基及炎癥因子導(dǎo)致的心肌損傷，改善心功能狀態(tài)。據(jù)相關(guān)報(bào)道在各類休克患者循環(huán)系統(tǒng)中均存在心肌抑制因子，且水平與休克的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，并加重心功能抑制，尤其是心室功能，EGDT較對(duì)照組可以迅速改善患者的休克狀態(tài)，縮短休克持續(xù)時(shí)間，有助于降低血液中心肌抑制因子的濃度，從而改善心功能狀態(tài)［9］。

中毒性休克導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征及炎癥細(xì)胞的激活刺激肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，激活在生理狀態(tài)下不表達(dá)的誘導(dǎo)性一氧化氮合酶，導(dǎo)致一氧化氮暴發(fā)性釋放，周圍血管強(qiáng)烈擴(kuò)張，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致血管麻痹，對(duì)血管活性藥物無(wú)反應(yīng)，同時(shí)炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子可直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管通透性明顯增加，同時(shí)破壞骨骼肌細(xì)胞膜，使液體進(jìn)入組織間隙，炎癥因子同時(shí)經(jīng)過(guò)經(jīng)典及旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起通透性增加及毛細(xì)血管擴(kuò)張。早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療可以迅速改善微循環(huán)灌注，改善紅細(xì)胞變形能力，降低細(xì)胞的無(wú)氧代謝及血乳酸生成，同時(shí)可防止單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、堿性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的過(guò)度激活，減輕組織細(xì)胞的炎性損傷，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征、毛細(xì)血管滲漏綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、多臟器功能衰竭的發(fā)生率及病死率。

HP高分子聚合樹脂血液灌流器具有強(qiáng)大的吸附能力，能夠快速、高效的吸附血液中的脂溶性有機(jī)磷毒物，并且對(duì)于與血清真性膽堿酯酶結(jié)合的有機(jī)磷農(nóng)藥-血清膽堿酯酶復(fù)合物也具有清除作用［10］，HP已廣泛應(yīng)用于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床救治［11］。CVVH能模擬人體正常的腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管重吸收功能，采用對(duì)流的原理，連續(xù)、緩慢的清除體內(nèi)過(guò)多的水分及溶質(zhì)，能夠有效的清除細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［12］。CVVH廣泛應(yīng)用于重癥胰腺炎、膿毒癥、急性腎損傷等臨床危重病的救治，同樣CVVH可以清除有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克患者體內(nèi)的炎癥因子、細(xì)胞介質(zhì)，減輕全身炎癥反應(yīng)及由此導(dǎo)致的多臟器功能衰竭，聯(lián)合早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療更能有效改善有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克的救治率，降低死亡率。

本研究發(fā)現(xiàn)，在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克的患者中，給予早期目標(biāo)指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療較單純抗休克治療可以迅速改善收縮壓、降低血乳酸及APACHEⅡ評(píng)分、減輕全身炎癥反應(yīng)，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并最終證明能夠縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低死亡率，改善患者預(yù)后。本研究因醫(yī)務(wù)人員對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克有不同的臨床見解，雖給予經(jīng)驗(yàn)抗休克治療，仍存在治療的差異性，同時(shí)因樣本數(shù)量較小，對(duì)患者預(yù)后的確切影響，有待進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

綜上所述，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒性休克早期實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇治療較單純抗休克治療可以迅速改善患者的休克狀態(tài)，改善患者預(yù)后，具有良好的臨床實(shí)用價(jià)值。

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Clinical study of early goal-directed fluid resuscitation to improve the treatment rate of organophosphorus pesticide poisoning shock

Zhang Ke,Feng Hui,Zhou Feng-qin
(TheAffiliated Hospital of Jining Medical University,Shandong Province,Heze City,Heze,Shandong,274300,China）

Objective To investigate the effect of early goal-directed fluid resuscitation on the treatment of patients with organophosphorus pesticide poisoning.Methods 31 cases of organophosphorus pesticide poisoning shock patients for the clinical study,16 patients were randomly divided into control group,routine treatment+experience of anti shock treatment,15 cases in the treatment group were given conventional treatment+liquid resuscitation in the treatment of early goal-directed.The differences of 12 h,24 h,48 h,systolic blood pressure,blood lactic acid,C reactive protein, APACHEII score,mechanical ventilation time and mortality of two groups before and after treatment were observed.Results The duration of mechanical ventilation and mortality results in fluid resuscitation of conventional treatment and early goal-directed therapy compared with conventional treatment+anti shock treatment experience of patients decreased significantly,the difference was statistically significant(P＜0.05),the treatment group than the control group significantly increased systolic blood pressure,blood lactate and APACHEII score decreased significantly,while C C-reactive protein increased significantly decreased,there was significant difference between two groups(P＜0.05).Conclusion Early goal-directed fluid resuscitation therapy can rapidly improve the systolic blood pressure,lower blood lactate and APACHEII score,slow C elevated CRP degree and improve the systemic inflammatory response,so as to improve the organophosphorus pesticide poisoning shock clinical cure rate.

Early goal-directed fluid resuscitation;Organophosphorus pesticides;Toxic shock

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.24.022

doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2017.24.023