低促性腺激素性性功能不全婦女IVF－ET治療中的方法及療效分析

王含必 溫曉曉 湯 鮮 周遠(yuǎn)征 孫正怡 甄璟然 劉美芝 王 雪張 穎 鄧成艷＊

1.北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科（100730）；2.甘肅省婦幼保健院；3.湖南省婁底市中心醫(yī)院生殖中心

低促性腺激素性性功能不全婦女IVF－ET治療中的方法及療效分析

王含必1溫曉曉2湯 鮮3周遠(yuǎn)征1孫正怡1甄璟然1劉美芝1王 雪1張 穎1鄧成艷1＊

1.北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科（100730）；2.甘肅省婦幼保健院；3.湖南省婁底市中心醫(yī)院生殖中心

目的：分析低促性腺激素性性功能不全（HH）患者體外受精－胚胎移植（IVF－ET）的治療方法及療效分析。方法：回顧性分析了接受IVF－ET治療的40例HH患者共60個(gè)IVF－ET周期，收集同期因輸卵管因素和／或男方因素接受IVF－ET治療的134例患者共140個(gè)周期的病歷資料作為對(duì)照組。對(duì)這兩組患者進(jìn)行回顧性分析，對(duì)治療方法、臨床結(jié)局進(jìn)行分析總結(jié)。將HH患者分成妊娠組與未妊娠組，比較各組間差異。結(jié)果：經(jīng)控制性超促排卵（COH）治療后，發(fā)現(xiàn)卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的使用量及使用天數(shù)HH組都明顯高于對(duì)照組（FSH：55.0±2.5支vs 36.9±1.0支；LH：28.3±1.7支vs 5.9±0.2支；治療天數(shù)：13.8±0.4dvs 10.4±0.1d；P均＜0.05）。治療后卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）、孕酮（P）的水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)及凍胚數(shù)等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，妊娠結(jié)局在兩組間也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（妊娠率：42.1%vs 53.6%；流產(chǎn)率：16.7%vs 26.7%）。HH患者中比較妊娠與未妊娠后發(fā)現(xiàn)在年齡、體重指數(shù)和藥物使用劑量及天數(shù)方面無(wú)明顯差異，而妊娠組獲卵數(shù)（6.6±0.5個(gè)vs 8.8±0.7個(gè)）、成熟卵母細(xì)胞（MII）數(shù)（5.5±0.5個(gè)vs 7.3±0.7個(gè)）及受精率（4.9±0.5%vs 6.7±0.7%）妊娠組低于未妊娠組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論：HH患者處于長(zhǎng)時(shí)間促性腺激素缺乏狀態(tài)，IVF－ET的治療過(guò)程中藥物使用劑量更多、時(shí)間更長(zhǎng)，但妊娠結(jié)局與正常女性相似。

低促性腺激素性閉經(jīng)；IVF－ET；排卵；誘導(dǎo)；妊娠

低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是因中樞神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦或垂體的功能異常導(dǎo)致的促性腺激素（Gn）分泌不足，從而引起性腺無(wú)功能為特征的一種臨床綜合征。該異常通常是特發(fā)性的，也可以是后天獲得性的，因發(fā)病年齡和內(nèi)分泌不足的程度及涉及范圍的差別可以有不同的臨床表現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織將其歸類(lèi)為I型無(wú)排卵性月經(jīng)紊亂。閉經(jīng)、低雌激素、低Gn是常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。這些女性的卵巢容易對(duì)外源性Gn的刺激產(chǎn)生反應(yīng)，并可發(fā)生排卵和妊娠。這種長(zhǎng)期的低Gn狀態(tài)對(duì)控制性超促排卵（COH）治療的反應(yīng)如何，是否影響體外受精?胚胎移植（IVF－ET）的成功率，這些問(wèn)題在國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文回顧性分析了因HH和因輸卵管因素和（或）男方因素接受IVF－ET治療患者的病歷資料，對(duì)治療方法、臨床結(jié)局進(jìn)行分析總結(jié)，希望能對(duì)臨床治療有所幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2009年4月－2015年12月，在北京協(xié)和醫(yī)院接受IVF－ET治療的HH患者40例，其中因垂體瘤術(shù)后閉經(jīng)者3例，1例因產(chǎn)后大出血導(dǎo)致席漢氏綜合征，5例為Kallman’s綜合征，其余31例為原發(fā)性HH。有10例因同時(shí)合并其他不育因素而直接行IVF－ET治療，其余患者都經(jīng)歷了1～4周期的誘導(dǎo)排卵＋同房和（或）宮腔內(nèi)人工授精（IUI）的治療，失敗后接受IVF－ET的治療。40例患者共經(jīng)歷60周期IVF－ET治療。1例患者在垂體瘤手術(shù)前受孕2次，均行人工流產(chǎn)術(shù)，1例席漢氏綜合征患者經(jīng)歷1次生產(chǎn)史，其余患者均無(wú)受孕史。

1.2 HH診斷標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)；②排除下生殖道與子宮性、卵巢性閉經(jīng)；③激素測(cè)定FSH、黃體生成素（LH）、E2水平低、P、睪酮（T）、泌乳素（PRL）水平正常；④黃體酮針劑20mg／d，肌肉注射3d，停藥2周后仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。

1.3 研究對(duì)象納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組為HH而接受IVF－ET治療的患者；②對(duì)照組為年齡與研究組相匹配，因女方輸卵管因素和（或）男方因素而接受IVF－ET治療者；③18kg／m2＜體重指數(shù)（BMI）＜30kg／m2；④肝腎功能、血脂正常；⑤一般身體狀況良好，無(wú)其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑥簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往＞3次IVF－ET治療失敗史；②篩選階段采集的樣本有任何臨床相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查值異常；③子宮肌瘤直徑＞1cm，或診斷有子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥。

1.4 主要治療藥物

重組人促卵泡激素150～300U／d（rFSH，75 U／支，Serono公司，瑞士），超純尿促性素75～150 U／d（HP－HMG，75U／支，F(xiàn)erring公司，德國(guó)），重組人促黃體激素75～150U／d（rLH，75U／支，Serono公司，瑞士），醋酸曲普瑞林0.05mg／d（商品名：達(dá)必佳，0.01mg／支，F(xiàn)erring公司，德國(guó)）。

1.5 治療方法

1.5.1 治療過(guò)程 ①HH組采用FSH＋HMG＋LH方案，在促排卵開(kāi)始同時(shí)使用FSH＋HMG，治療過(guò)程中根據(jù)LH水平，持續(xù)低水平時(shí)添加LH，根據(jù)基礎(chǔ)卵泡數(shù)量決定給藥劑量，進(jìn)行個(gè)體化治療。②對(duì)照組根據(jù)基礎(chǔ)性激素水平及基礎(chǔ)卵泡數(shù)量選擇恰當(dāng)?shù)腃OH方案。主要使用的方案包括短效長(zhǎng)方案和1／5量促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）降調(diào)節(jié)方案。在降調(diào)節(jié)滿(mǎn)意（FSH＜5U／L，LH＜5U／L、E2＜146.8pmol／L）后，使用Gn促卵泡生長(zhǎng)。開(kāi)始僅使用FSH，當(dāng)卵泡生長(zhǎng)到直徑10mm時(shí)開(kāi)始加用HMG，當(dāng)卵泡直徑達(dá)16mm時(shí)添加LH。停止Gn使用的標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)有≥2個(gè)卵泡其直徑達(dá)到20～22mm時(shí)，注射艾澤250μg（250μg／支，Serono公司，瑞士），此后36h經(jīng)陰道超聲取卵。

1.5.2 IVF－ET 獲卵后根據(jù)男方精液情況決定采用人工授精或單精子注射（ICSI），3d后在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行胚胎移植，剩余的胚胎繼續(xù)囊胚培養(yǎng)。胚胎質(zhì)量評(píng)估及妊娠的確定等均按本中心常規(guī)進(jìn)行。

1.5.3 黃體支持 取卵后給予黃體支持，采用黃體酮40mg（浙江仙琚制藥股份有限公司，H33020828，20 mg／支），肌內(nèi)注射2次／d，必要時(shí)肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）1000～2000U（1000U／支，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠）。取卵后2周抽血行妊娠檢測(cè)。陽(yáng)性結(jié)果確定為妊娠，取卵后4周陰道超聲檢查，見(jiàn)妊娠囊及胎心搏動(dòng)者確診為臨床妊娠。

1.6 激素血清樣本采集檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

采集靜脈血樣標(biāo)本8ml置10ml聚丙烯管內(nèi)，室溫放置60min，1500g轉(zhuǎn)速離心15min，分離血清。采用貝克曼庫(kù)爾特UnicelTMDX800Accsss（全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）測(cè)定，試劑盒為貝克曼庫(kù)爾特公司產(chǎn)品。定標(biāo)液由北京美康百泰公司提供。血標(biāo)本當(dāng)日測(cè)定。由兩位固定實(shí)驗(yàn)員用同一批號(hào)試劑盒做上述6種激素的檢測(cè)。批間誤差和實(shí)驗(yàn)誤差都符合實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R 3.3.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)于連續(xù)性變量，滿(mǎn)足正態(tài)分布時(shí)，通過(guò)t檢驗(yàn)比較兩組的差異；不滿(mǎn)足正態(tài)分布時(shí)，通過(guò)秩和檢驗(yàn)比較兩組的差異。對(duì)于分類(lèi)變量，使用卡方檢驗(yàn)比較兩組的差異。對(duì)于連續(xù)性變量，3組比較時(shí)使用簡(jiǎn)單線性回歸模型；對(duì)于分類(lèi)變量，3組比較時(shí)使用logistic回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

HH組年齡30.6±0.6（24～42）歲，對(duì)照組年齡32.0±0.4（20～42）歲。HH組中，1例患者為預(yù)防卵巢過(guò)度刺激（OHSS）未行新鮮胚胎移植，1例患者因胚胎質(zhì)量差而放棄移植，其余患者都進(jìn)行了新鮮胚胎移植，移植數(shù)為1～3枚。3例患者因僅獲得1枚胚胎而移植1枚，3例患者因高齡及既往IVF失敗史而移植3枚胚胎，其余均移植2枚胚胎。HH組與對(duì)照組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）及不育年限間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組間基礎(chǔ)性激素水平泌乳素（PRL）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌激素（E2）、孕激素（P）、睪酮（T）及基礎(chǔ)卵泡數(shù)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般情況比較（珚x±s）

2.2 HH組與對(duì)照組用藥及性激素變化

FSH及LH的使用量及使用天數(shù)HH組多于對(duì)照組。治療后，PRL、LH、T水平在兩組間仍存在差異，而FSH、P水平在兩組間無(wú)差異。hCG日E2水平在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。子宮內(nèi)膜厚度，無(wú)論hCG日還是移植日HH組均薄于對(duì)照組，但不影響種植。兩組用藥及結(jié)果的比較詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組獲卵數(shù)及胚胎情況比較

兩組取卵后是獲卵數(shù)及胚胎發(fā)育情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

HH組與對(duì)照組間妊娠結(jié)局無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表4。HH組出現(xiàn)1例OHSS，對(duì)照組2例OHSS，均無(wú)異位妊娠。

2.5 HH組不同治療的妊娠結(jié)局

將HH組妊娠和未妊娠患者妊娠結(jié)局進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療過(guò)程無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。妊娠者獲卵數(shù)、MII及受精卵數(shù)低于未妊娠者。見(jiàn)表5。

表2 兩組用藥及性激素水平比較（珚x±s）

表3 獲得卵子及胚胎情況在HH組與對(duì)照組間的比較（珚x±s）

表4 妊娠結(jié)局指標(biāo)在HH組與對(duì)照組間的比較

表5 HH組妊娠與未妊娠患者基礎(chǔ)及治療情況的比較（珚x±s）

3 討論

3.1 HH組IVF治療過(guò)程及療效的評(píng)估

外源性補(bǔ)充Gn可替代缺乏的內(nèi)源Gn，達(dá)到刺激卵泡發(fā)育成熟并排卵的目的。HH患者如果無(wú)其他導(dǎo)致不育的因素時(shí)，首選助孕方式是誘導(dǎo)排卵。本院接受誘導(dǎo)排卵治療的周期排卵率為90.55%，周期妊娠率為46.09%［1］。由此可見(jiàn)仍有＞50%的患者經(jīng)誘導(dǎo)排卵不能妊娠，需要進(jìn)一步接受IVFET的治療。因此，在嘗試1～3個(gè)周期的誘導(dǎo)排卵仍未受孕的患者，或同時(shí)合并存在其他導(dǎo)致不育原因的患者，建議進(jìn)行IVF－ET的治療。

本資料比較了HH與男性因素和（或）輸卵管因素接受IVF－ET治療的患者，兩組患者基礎(chǔ)情況具有可比性。HH組基礎(chǔ)性激素水平及卵泡數(shù)均明顯低于對(duì)照組。分析其原因可能由于HH患者長(zhǎng)期處于低Gn狀態(tài)，卵泡長(zhǎng)期缺乏Gn的周期性刺激，處于相對(duì)靜息狀態(tài)，竇卵泡體積較小不易被超聲監(jiān)測(cè)到。雖然HH組竇卵泡數(shù)明顯少于對(duì)照組，但最終獲卵數(shù)、妊娠率等在兩組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

根據(jù)“兩細(xì)胞、兩促性腺激素”理論，即在卵泡發(fā)育早期，也需要一定量的LH。而HH的患者同時(shí)缺乏FSH及LH，因此在COH開(kāi)始時(shí)就需要給予FSH及LH。HMG成為HH患者的常規(guī)使用藥物。近年一些研究顯示FSH聯(lián)合LH的使用提高了妊娠率［2］。本資料發(fā)現(xiàn)HH組的藥物使用劑量及用藥周期都明顯多于對(duì)照組?？赡苡捎陂L(zhǎng)期缺乏Gn的刺激，使得卵泡對(duì)其敏感性降低，因此需要更大劑量和更長(zhǎng)時(shí)間的Gn作用方能恢復(fù)卵泡的敏感性并誘導(dǎo)多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育至成熟。在hCG日LH、T、PRL與對(duì)照組仍存在顯著差異，而E2、P水平較基礎(chǔ)狀態(tài)兩組間的差異已有明顯改變。在COH過(guò)程中，外源性Gn刺激卵泡的生長(zhǎng)主要影響E2、P的水平，對(duì)其他幾種性激素的水平影響不大，這與卵泡的自然生長(zhǎng)周期中激素的變化特點(diǎn)相符。也從另一個(gè)角度證明，雖然HH長(zhǎng)期處于無(wú)排卵狀態(tài)，但并不影響卵泡對(duì)外源性激素的刺激反應(yīng)，最終獲得卵子的數(shù)量、質(zhì)量及妊娠結(jié)局等與對(duì)照組間均無(wú)差異。

HH的患者長(zhǎng)期處于低Gn、低雌激素狀態(tài)，通常人們會(huì)質(zhì)疑是否會(huì)導(dǎo)致卵巢的低反應(yīng)，進(jìn)而影響妊娠率。由于HH發(fā)病率低，難以進(jìn)行前瞻性研究，本資料顯示雖然HH的患者會(huì)相應(yīng)增加藥物的使用劑量、延長(zhǎng)藥物的治療時(shí)間，但最終的獲卵狀況及妊娠結(jié)局與輸卵管阻塞及男性因素不育者相似。這與一些類(lèi)似研究的結(jié)果相似［35］。另有一些結(jié)果顯示低濃度的血清LH值會(huì)由于減少了卵泡膜細(xì)胞中雄激素前體物質(zhì)的生成，而降低了卵巢E2的生物合成，繼而降低種植率及升高早期流產(chǎn)率［67］。而本次研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)這樣的差異。

3.2 HH患者治療前卵巢儲(chǔ)備評(píng)估的探討

近年來(lái)更關(guān)注于溫和的卵巢刺激方案，為了以最小的副作用而達(dá)到滿(mǎn)意的妊娠率，在治療前預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性是關(guān)鍵。臨床中通常根據(jù)基礎(chǔ)性激素水平及基礎(chǔ)卵泡數(shù)來(lái)評(píng)估卵巢的儲(chǔ)備功能，指導(dǎo)臨床COH方案的制定及預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。而HH的患者由于低Gn、基礎(chǔ)卵泡體積過(guò)小都使得常規(guī)用來(lái)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的方法無(wú)效。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗苗勒氏管激素（AMH）與HH患者卵巢儲(chǔ)備功能有相關(guān)性［8］。但相關(guān)的研究病例數(shù)很少，且AMH水平的檢測(cè)在我國(guó)使用并不廣泛、檢測(cè)結(jié)果仍不穩(wěn)定。本研究將HH患者分為妊娠與未妊娠組進(jìn)行了對(duì)照分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間在基礎(chǔ)狀況及治療過(guò)程均無(wú)明顯差異，而未妊娠組卻有更多的獲卵數(shù)、MII細(xì)胞數(shù)，而且受精率更高。已有研究證實(shí)獲卵數(shù)與妊娠率并非呈正相關(guān)性，恰當(dāng)?shù)穆雅輸?shù)更能提高妊娠率。還有學(xué)者將HH以獲卵數(shù)為依據(jù)分成三組，分別為獲卵數(shù)＜5個(gè)（n＝8），5～15個(gè)（n＝16），＞15個(gè)（n＝9），發(fā)現(xiàn)除了年齡外，其他都無(wú)法預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能［8］。

總之，HH較非HH患者在COH治療中使用的Gn劑量更大、時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)FSH、E2及P的影響較大，而在獲卵數(shù)及卵子質(zhì)量、胚胎數(shù)及質(zhì)量、妊娠結(jié)局方面與對(duì)照組患者相似。對(duì)HH患者的預(yù)測(cè)評(píng)估方法仍有待大樣本的觀察來(lái)研究發(fā)現(xiàn)。

［1］ 于淼，鄧成艷，孫正怡，等.促性腺激素對(duì)于下丘腦－垂體性閉經(jīng)不育患者助孕治療的療效觀察［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2010，19：301－304.

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［責(zé)任編輯：王麗娜］

Efficacy of in vitro fertilization and embryo transfer of women with hypogonadotropic hypogonadism

WANG Hanbi1，WEN Xiaoxiao2，TANG Xian3，ZHOU Yuanzheng1，SUN Zhengyi1，ZHEN Jingran1，LIU Meizhi1，WANG Xue1，ZHANG Ying1，DENG Chengyan1＊
1.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Beijing，100730；2.Maternity and Child Care Hospital of Gansu province；3.Reproductive center，Hunan Loudi City Center Hospital
＊

chydmd＠hotmail.com

Objective：The aim of this study was to evaluate the effect of patients with hypogonadotropic hypogonadism（HH）who undergone in－vitro fertilization and embryo transfer（IVF－ET）.Methods：A retrospective cohort study was conducted，and 40women with HH（60IVF－ET cycles）were in HH group，134women with tubal factor（TF）or male factor（MF）infertility（140IVF－ET cycle）who underwent IVF－ET were in control group.Women in HH group were divided into two subgroups according to pregnant outcomes.Results：After treatment by controlled ovarian hyperstimulation（COH），dose and time of Follicle－Stimulating Hormone（FSH）and Luteinizing Hormone（LH）used of women in HH group were significant higher than those of women in control group（FSH：55.0±2.5vs 36.9±1.0 ampuls；LH：28.3±1.7vs.5.9±0.2ampuls；duration：13.8±0.4days vs.10.4±0.1days；P＜0.05）.There was no significant different in level of FSH，estrogen（E2）and progesterone（P）of women after treatment between the two groups.The mean number of retrieved oocytes，high qualified embryo and frozen embryos had no significant different between the two groups.There were no significant difference in pregnant rate（42.1vs.53.6%，P＞0.05）and rate ofabortion（16.7vs.26.7%，P＞0.05）between the two groups.As for women in the two HH subgroups，there were no significant difference in age，body mass index（BMI），duration of stimulation and gonadotropin dose，but number of retrieved oocytes（6.6±0.5vs.8.8±0.7，P＜0.05），number of MII（5.5±0.5vs.7.3±0.7，P＜0.05）and rate of fertilization（4.9±0.5vs.6.7±0.7，P＜0.05）of women in non－pregnancy subgroup were significant lower when compared to those of women in pregnancy subgroup.Conclusion：Patients with HH are in long－term gonadotropin deficiency，so the duration of stimulation for them should be longer and the total gonadotropin dose using should be higher when IVF－ET.However，the pregnant outcomes of patients with HH were same as those of normal women.

Hypogonadotropic hypogonadism；IVF－ET；Ovulation；Induction；Pregnancy

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.05.006

2016－12－27

2017－02－23

＊通訊作者：chydmd＠hotmail.com