補(bǔ)腎法對(duì)芳香化酶抑制劑所致骨丟失的療效觀察

李娟娟，梁麗春

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東佛山528200）

補(bǔ)腎法對(duì)芳香化酶抑制劑所致骨丟失的療效觀察

李娟娟，梁麗春

（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東佛山528200）

目的：研究補(bǔ)腎法對(duì)運(yùn)用芳香化酶抑制劑（AIs）進(jìn)行內(nèi)分泌治療后導(dǎo)致骨量減少的乳腺癌患者骨密度和血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的影響。方法：觀察70例因AIs所致骨量減少的乳腺癌患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各35例，兩組均服用鈣爾奇D片，每日1片，治療組同時(shí)予補(bǔ)腎中藥，每日1劑，連續(xù)治療12個(gè)月。檢測(cè)治療前后腰椎和股骨頸BMD、骨密度T值、血清骨鈣素（BGP）和堿性磷酸酶（BALP）水平，并評(píng)價(jià)用藥的安全性。結(jié)果：治療后治療組腰椎和股骨頸BMD、骨密度T值均較治療前明顯上升（P＜0.01），BGP、BALP水平下降（P＜0.05），對(duì)照組腰椎和股骨頸BMD水平、BGP、BALP水平較治療前下降（P＞0.05），骨密度T值升高（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，治療組治療后腰椎和股骨頸BMD骨密度T值水平升高（P＜0.05），BGP、BALP水平明顯下降（P＜0.05）。治療期間治療組未出現(xiàn)有骨折等不良骨關(guān)節(jié)事件，而對(duì)照組出現(xiàn)1例下肢骨折事件。結(jié)論：補(bǔ)腎法可減輕AIs內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失，提高骨密度，改善骨代謝異常。

補(bǔ)腎法；芳香化酶抑制劑；絕經(jīng)后乳腺癌；骨丟失

第三代芳香化酶抑制劑（AIs）是絕經(jīng)后激素受體陽性型乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的首選藥物［1］，其作用的機(jī)制是通過抑制芳香化酶的作用減少雌激素合成，并通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)芳香化酶活性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［2］，而雌激素在維持骨量中起著重要作用。AIs削弱了雌激素對(duì)骨骼的保護(hù)作用，加劇骨丟失，使骨吸收標(biāo)志物的濃度增加，這種AIs所致的骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，骨礦物質(zhì)密度下降被稱為芳香化酶抑制劑治療相關(guān)骨丟失（AIBL）［3］。在AIs治療過程中，服用AIs的乳腺癌患者骨丟失是同齡絕經(jīng)后正常婦女的2倍以上，極易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，甚至骨折［4］。因此如何治療AIs所致的骨丟失，防止骨折的發(fā)生，是值得臨床醫(yī)生重視的一個(gè)問題。補(bǔ)腎法是中醫(yī)藥干預(yù)改善乳腺癌內(nèi)分泌治療所致不良反應(yīng)常用的大法。該研究通過采用補(bǔ)腎法治療AIs所致的骨丟失患者，觀察患者的腰椎和股骨頸BMD、骨密度T值和血清骨鈣素（BGP）和堿性磷酸酶（BALP）水平的變化，并評(píng)價(jià)用藥的安全性，評(píng)價(jià)補(bǔ)腎法的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 2組患者一般資料比較 （±s）

表1 2組患者一般資料比較 （±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 絕經(jīng)年齡（歲） 體重指數(shù)（BMI）腰椎BMD（g/m2） 股骨頸BMD（g/m2） 骨密度T值 服用AIs時(shí)間（年）對(duì)照組 35 56.1（50～63） 49.3（43～56） 24.3（18.9～27.8） 0.835±0.073 0.752±0.068 -1.98（-1～-2.4） 2.4（1～4.3）治療組 35 55.6（49～64） 49.1（44～55） 24.1（19.2～28.1） 0.832±0.069 0.760±0.052 -2.01（-1～-2.4） 2.5（1～4）

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 收集我院門診 2014年6月-2016年6月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者70例，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療組年齡49～64歲，平均55.6歲；對(duì)照組年齡50～63歲，平均56.1歲；兩組年齡、絕經(jīng)年限、體質(zhì)指數(shù)、骨密度、服用AIs時(shí)間等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，兩組病例一般資料見表1。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌患者絕經(jīng)狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年《中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識(shí)》［5］。

骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO對(duì)絕經(jīng)期婦女腰椎正位及髖骨的BMD值，骨礦物質(zhì)T值的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)：正常骨量：T值≥-1.0；骨量減少：-1.0＞T值＞-2.5；骨質(zhì)疏松癥：T值≤-2.5。

1.1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后乳腺癌術(shù)后患者，雌激素受體陽性；術(shù)后病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期患者；年齡≤65歲，卡式評(píng)分＞7分，肝腎功能正常。采用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x，測(cè)量患者腰椎L2～L3正位和股骨頸BMD的基線T值-1.0～-2.5SD。患者知情同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：除口服AIs外還使用其他抗腫瘤藥物；1年內(nèi)曾使用過激素類藥物；存在已知可能增加骨折風(fēng)險(xiǎn)類的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、甲亢、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤等；伴有嚴(yán)重心血管疾病；髖骨骨折家族史、脆性骨折家族史；有吸煙史。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組口服來曲唑2.5 mg，1片/ d；予鈣爾奇D（含鈣元素600 mg及VitD3125 IU，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1404102），1片/ d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎方。藥物組成：山藥、茯苓、補(bǔ)骨脂各15 g，桑寄生30 g，骨碎補(bǔ)、牛膝各15 g，雞血藤30 g，五指毛桃20 g，狗脊15 g，白術(shù)15 g，水煎服，日1劑。兩組均治療12個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法 治療前及用藥12個(gè)月后采用雙能X線骨密度測(cè)量?jī)x，測(cè)量患者腰椎L2～L3正位和股骨頸的BMD和T值；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量血清堿性磷酸酶（BALP）、血清骨鈣素（BGP）水平。酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自南京普朗醫(yī)療設(shè)備有限公司，由我院檢驗(yàn)科嚴(yán)格按照說明書操作檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腰椎和股骨頸BMD及骨密度T值的比較

與本組治療前比較，治療12個(gè)月后治療組的腰椎和股骨頸BMD、骨密度T值均明顯升高（P＜0.05）；對(duì)照組腰椎和股骨頸BMD水平出現(xiàn)下降趨勢(shì)，骨密度T值升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組的腰椎和股骨頸BMD顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；骨密度改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 2組患者治療前后腰椎和股骨頸BMD比較 （g/m2，±s）

表2 2組患者治療前后腰椎和股骨頸BMD比較 （g/m2，±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 腰椎BMD 股骨頸BMD T值對(duì)照組 35 治療前 0.835±0.073 0.752±0.068 -1.98±0.03治療后 0.815±0.021 0.738±0.022 -1.41±0.03治療組 35 治療前 0.832±0.069 0.760±0.052 -2.01±0.01治療后 0.901±0.0721）2）0.823±0.0421）2）-0.95±0.051）2）

2.2 兩組患者治療后血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化

與本組治療前比較，治療12個(gè)月后治療組的BALP、BGP水平均明顯降低（P＜0.05），對(duì)照組治療前后BGP、BALP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組BGP、BALP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 2組患者治療前后血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的比較 （±s）

表3 2組患者治療前后血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的比較 （±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 血清堿性磷酸酶（U/L）血清骨鈣素（ng/L）對(duì)照組 35 治療前 27.82±9.03 597.85±80.57治療后 25.85±7.55 589.03±78.52治療組 35 治療前 28.33±8.48 628.45±70.33治療后 20.96±5.881）2）610.83±68.891）2）

2.3 藥物安全性

2組患者在治療前后查血常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均未見明顯異常變化，在治療過程中未出現(xiàn)明顯藥物過敏、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，治療組未出現(xiàn)骨折等不良骨關(guān)節(jié)事件，而對(duì)照組出現(xiàn)1例下肢骨折事件。

3 討論

對(duì)激素依賴性乳腺癌，芳香化酶抑制劑是受體陽性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化治療。研究顯示芳香化酶抑制劑可以顯著降低內(nèi)源性雌激素合成以及顯著提高絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率［6］。然而雌激素對(duì)骨具有保護(hù)作用。有研究結(jié)果表明，絕經(jīng)后乳腺癌患者服用AIs后骨代謝加快，骨量丟失發(fā)生程度明顯增加，骨密度在前6個(gè)月降低顯著，并持續(xù)下降于治療后12個(gè)月內(nèi)［7］。為此，我們?cè)谶\(yùn)用AIs治療乳腺癌的同時(shí)，如何使骨量丟失程度減小，使患者生活質(zhì)量提高也是目前臨床上關(guān)注的一大難題。

骨丟失屬于中醫(yī)“骨痹”“骨痿”“骨枯”“骨蝕”“骨極”等病證范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“骨痹”“骨痿”的病因當(dāng)首責(zé)于腎虛。腎為先天之本，主骨生髓，骨的生長(zhǎng)、發(fā)育、強(qiáng)勁衰弱與腎精盛衰關(guān)系密切。腎精虧虛則骨髓生化乏源，骨骼失養(yǎng)，骨礦含量下降，骨密度降低而發(fā)生骨質(zhì)疏松。腎精不足使氣之化源匱乏，氣停則血滯，形成瘀血，脈絡(luò)受阻，經(jīng)絡(luò)不通，骨骼失養(yǎng)，出現(xiàn)疼痛、功能障礙等癥狀，且使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)不能濡養(yǎng)臟腑，加重腎虛。因此，該病的根本為腎虛。治療多以補(bǔ)腎為主，補(bǔ)腎方以牛膝、狗脊補(bǔ)腎精，堅(jiān)筋骨；川斷、桑寄生補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨；補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎助陽；山藥、五指毛桃、茯苓健脾益氣，腎脾同補(bǔ)，是謂“先天之精氣賴后天之本濡養(yǎng)”，使得髓有所生，骨有所充。方中配伍雞血藤補(bǔ)血行血、通絡(luò)止痛；白術(shù)健脾益氣，為氣血生成提供基礎(chǔ)。全方具有補(bǔ)腎填精益髓、活血通絡(luò)止痛的作用，達(dá)到補(bǔ)中寓通，補(bǔ)而不滯的目的?，F(xiàn)代研究表明，很多補(bǔ)腎中藥具有明顯的抗骨質(zhì)疏松作用，例如有研究表明骨碎補(bǔ)總黃酮能明顯提高去卵巢大鼠的骨密度，具有增加骨量、改善骨質(zhì)量、維持骨微結(jié)構(gòu)的完整程度、增加成骨細(xì)胞活性、促進(jìn)鈣沉積等作用，并能緩解腰背及四肢骨痛，改善微循環(huán)，提高骨密度，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，改善骨調(diào)節(jié)激素的紊亂狀態(tài)及骨代謝過程中的細(xì)胞因子，抑制骨吸收［8］。

本研究結(jié)果表明，使用補(bǔ)腎方中藥+鈣劑的治療組與單純鈣劑的對(duì)照組相比腰椎和股骨頸BMD升高、骨密度T值水平下降，得到了更多的獲益。進(jìn)一步研究骨代謝生化指標(biāo)變化后發(fā)現(xiàn)，無論是與本組治療前比較還是與對(duì)照組治療后比較，治療組在治療12個(gè)月后血清堿性磷酸酶（BGP）、血清骨鈣素（BALP）水平明顯下降，表明補(bǔ)腎方能改善骨代謝異常，減少AIs治療后治療后出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)換加快及骨代謝紊亂的情況，進(jìn)一步減少骨關(guān)節(jié)的不良事件發(fā)生，同時(shí)在治療期間，治療組未出現(xiàn)有骨折等不良骨關(guān)節(jié)事件，而對(duì)照組出現(xiàn)一例下肢骨折事件。

以上研究結(jié)果表明，補(bǔ)腎法可有效糾正絕經(jīng)后受體陽性乳腺癌患者服用AIs所導(dǎo)致的骨流失，使骨BMD升高、骨密度T值水平下降，降低骨轉(zhuǎn)換率，進(jìn)而降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上有較好的療效，值得進(jìn)一步研究和推廣。當(dāng)然，該研究由于樣本含量較少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本含量進(jìn)行更深入地研究，納入更多的研究參數(shù)，進(jìn)一步觀察補(bǔ)腎法對(duì)于AIBL所致的其他癥狀例如骨痛、晨僵現(xiàn)象的改善及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，為指導(dǎo)臨床用藥提供更多更高級(jí)別的證據(jù)。

［1］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2011版）［J］.中國(guó)癌癥雜志，2011，21（5）：367-417.

［2］Janni W，Hepp P.Adjuvant aromatase inhibitor therapy：out-comes and safety［J］.Cancer Treat Rev，2010（3）：36 249-36 261.

［3］McClosekey E.Effects of third-generation aromatase.inhibitors on bone［J］.Eurcancer，2012，42（8）：1 044.

［4］Hadji R.Aromatase inhibitor-associated bone loss in breast cancer patients is distinct from postmenopausal osteoporsis［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2009，69（1）：73.

［5］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國(guó)絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶運(yùn)用共識(shí)（草案修訂案）［J］.中國(guó)癌癥雜志，2011，21（5）：418-420.

［6］Bruggemeier R W，Hackett J C，Diaz-cruz E S.Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer［J］.Endocr Rev，2005（26）：331-345.

［7］Kalder M.Bone health in post mennopausal women with hormone-sensitive breast cancer（HSBC）receiving adjuwant aromatase inhibitor（AI）［J］. American Society of Clinical Oncology，2008，35（10）：1 512-1 513.

［8］謝席勝.中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松研究近展與評(píng)價(jià)［J］.四川中醫(yī)，2013，2（5）：20-21.

（編輯：張世霞）

Clinical observation of Aromatase inhitior-associated osteopenia treated by Bushen therapy

Li Juanjuan，Liang Lichun
（Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine of Guangdong Province，F(xiàn)oshan Guangdong 528200）

Objective：To study the effect of the Bushen therapy（BT）on bone mieral denisity（BMD）and biochemical markers of bonemetabolism in postmenopausal breast cancer with osteopenia.Methods：70 patients of postmenopausal women with breast cancer，who had been treated with aromatase inhibitors（AIs），were randomly divided into treatment group（35 cases）and control group（35 cases）.All patients took Caltrate D Tabet，one tablet daily.Patients in the treatment group took BT once a day for 12 successive months.The BMD level and T-score were detected before treatment and at 12 months after treatment.Levels of bone alkaline phosphatase（BALP），bone gla protein（BGP）were detected by enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）.The drug safety was also assessed.Results：Compared with before treatment，BMD of L2-3 and femur neck and the T-score obviously increased in the treatment group after treatment（P＜0.01），serum BALP and the BGP decreased（P＜0.05）.Compared with control group，lumbar and femur neck BMD and the T-score obviously increased，the serum levels of BALP and BGP obviously decreased in treatment group（P＜0.05）.No serious adverse event occurred during the treatment period.Bone fracture occurred in one case of the control group.Conclusion：BT could attenuate bone loss of postmenopausal women with breast cancer who

AIs，increase BMD and T-score and improve abnormal bone metabolism.

Bushen therapy；Aromatase inhibitor；postmenopausal breast cancer；osteopenia

R737.9

A

1671-0258（2017）04-0027-03

李娟娟，碩士，主治醫(yī)師，E-mail：licat418@163.com