線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

李亞明，高佳佳，葛宇星

·論著·

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的臨床特點(diǎn)(附1例報(bào)告)

李亞明，高佳佳，葛宇星

目的 分析典型線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征的臨床特點(diǎn)。方法 回顧性分析1例典型MELAS綜合征的臨床資料。結(jié)果 本例患者以言語混亂、行為異常等卒中樣癥狀發(fā)病，有母系家族史，病程中有頭痛及癲癇樣發(fā)作。入院查體示聽力下降，視野缺損，肌力下降。頭顱CT及MRI提示卒中樣病灶，且病灶不按血管走行分布。血及CSF檢查排除病毒性、自身免疫性腦炎，最終經(jīng)基因檢測分析(mtDNA 的A3243G位點(diǎn)AG突變)明確診斷為MELAS綜合征。結(jié)論 MELAS綜合征臨床表現(xiàn)主要包括卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、癡呆、聽力損傷、周圍神經(jīng)病變、肌病、乳酸血癥、糖尿病等，影像學(xué)表現(xiàn)主要包括卒中樣病灶、基底節(jié)鈣化及腦萎縮。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作；臨床特點(diǎn)

線粒體病是由于遺傳缺陷而造成線粒體代謝酶缺陷，由于能量合成障礙、組織器官供能不足而導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變[1-2]。該類疾病是由線粒體DNA(mtDNA)或核DNA(nDNA)缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能障礙、ATP合成不足所致的多系統(tǒng)疾病。若線粒體病變累及四肢骨骼肌為主，則被稱為線粒體肌病，若骨骼肌和CNS同時(shí)受累則稱為線粒體腦肌病。其病因主要是mtDNA(少數(shù)是nDNA)發(fā)生突變，如基因點(diǎn)突變、缺失、重復(fù)和丟失，使編碼線粒體在氧化代謝過程中所必需的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等不能進(jìn)入線粒體或不能被充分利用，導(dǎo)致ATP合成障礙，不能維持細(xì)胞的正常生理功能，由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致線粒體病。線粒體腦肌病常見的類型包括慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹、Kearns-Sayre綜合征、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)綜合征和肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維綜合征?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對1例典型的MELAS綜合征的臨床資料進(jìn)行分析如下。

1 臨床資料

女，37歲，因“反復(fù)頭痛3年，加重2個(gè)月伴言語混亂、行為異常1 d”于2016年7月12日入院?；颊哂蟹磸?fù)頭痛病史3年余，疼痛程度不劇烈，日常生活無影響，未予特殊重視，未正規(guī)治療。家屬代訴患者近2個(gè)月頻繁出現(xiàn)頭痛，3周前出現(xiàn)性格改變并伴有記憶力下降，入院1 d前出現(xiàn)明顯言語混亂、行為異常，不認(rèn)家屬，不能識字，生活不能自理。當(dāng)時(shí)無發(fā)熱，無惡心、嘔吐，無頭暈，無四肢活動障礙，無肢體抽搐，無視物改變。家屬將其送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱CT示左側(cè)顳葉、枕葉大片低密度影，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮診斷“腦炎”可能，建議轉(zhuǎn)診至我院。于當(dāng)日轉(zhuǎn)診至我院急診，完善頭顱MRI示左側(cè)頂枕顳葉異常信號。留觀期間患者出現(xiàn)劇烈頭痛，反復(fù)嘔吐胃內(nèi)容物數(shù)次，并有一過性四肢抽搐伴意識喪失發(fā)作，抽搐約持續(xù)1 min后自行緩解，無口吐白沫、二便失禁、雙眼上翻等。予脫水、降顱壓等對癥治療后，患者癥狀緩解。為進(jìn)一步診治收入院。追問病史，患者既往有雙耳聽力下降，平素偶有性格暴躁。既往體健，否認(rèn)毒物、重金屬、藥品、毒品接觸史。否認(rèn)輸血史。否認(rèn)特殊病毒、細(xì)菌等病原體感染史。否認(rèn)乙肝、血吸蟲、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)食物藥物過敏史。出生于原籍，否認(rèn)疫區(qū)疫水接觸史，無煙酒等不良嗜好；末次月經(jīng)時(shí)間14 d前，無陰道不規(guī)則流血史。母親及母系親屬均有糖尿病史，父親因腦出血已故。查體：神清，體溫36.8℃，心率72次/min，血壓92/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸18次/min。全身未捫及腫大淋巴結(jié)。兩肺呼吸音清。心界不大，心律齊，未聞及異常心音及雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛。肝脾肋下未及。雙下肢無水腫，雙側(cè)足背動脈搏動存在。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，對答尚切題，找詞困難，語言理解、復(fù)述尚可，失寫、失算，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向欠佳，計(jì)算力、短時(shí)記憶減退。右上象限視野粗測稍差，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射(+)。雙側(cè)眼球活動基本到位，眼震(-)，兩側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，雙眼閉合有力，雙耳聽力粗測下降；Rinner氏試驗(yàn)：AC>BC；Weber氏試驗(yàn)：居中。雙側(cè)軟腭反射(+)，懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射(+)。轉(zhuǎn)頭、屈頸、聳肩對稱有力。伸舌居中，無舌肌震顫、萎縮。右上肢肌力Ⅲ級，右下肢肌力Ⅳ級，左側(cè)肢體肌力Ⅴ級，四肢肌張力正常。指鼻試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)不配合。雙側(cè)肢體深、淺感覺檢查不配合。四肢腱反射()，雙側(cè)掌頜反射(-)，雙側(cè)Hoffmann征(-)，雙側(cè)Babinski征(-)。頸軟，Kernig征(-)，Brudzirnki征(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、糞常規(guī)及腎功能、電解質(zhì)、激素水平基本正常。血自身免疫相關(guān)抗體(-)。CSF細(xì)胞數(shù)、蛋白含量正常。CSF微生物培養(yǎng)(-)，病毒相關(guān)抗體、隱球菌夾膜抗原及自身免疫性腦炎抗體(-)。肝炎、梅毒、HIV(-)。血?dú)夥治觯喝朐汉? d，血pH 7.406，乳酸4.40 mmol/L；入院后6 d，靜息狀態(tài)下血pH 7.424，乳酸2.8 mmol/L。爬樓運(yùn)動5 min血pH 7.393，乳酸3.10 mmol/L；運(yùn)動后休息10 min血pH 7.411，乳酸2.4 mmol/L?？崭蛊咸烟?.4 mmol/L，餐后2 h血糖8.7 mmol/L。心肌標(biāo)志物：肌紅蛋白648.7 ng/ml；肌酸激酶同工酶17.00 ng/ml，腦利鈉肽前體549.2 pg/ml。甲狀腺功能：血清游離三碘甲狀腺原氨酸2.82 pmol/L，血清游離四碘甲狀腺原氨酸9.56 pmol/L，血清總?cè)饧谞钕僭彼?.6 nmol/L，血清總四碘甲狀腺原氨酸48.1 nmol/L，反三碘甲狀腺原氨酸0.10 ng/ml，促甲狀腺素0.26 mU/L，甲狀腺球蛋白抗體>1000 IU/ml，甲狀腺微粒體抗體>100 IU/ml。生化指標(biāo)：AST線粒體同工酶17.6 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶56.5 U/L，乳酸脫氫酶295 U/L，磷酸肌酸激酶1434.0 U/L，肌酸激酶同工酶48 U/L。MELAS基因檢測分析示mtDNA A3243G位點(diǎn)AG突變。CSF檢查未見IgG寡克隆條帶。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)示左側(cè)顳、頂、枕葉可見大片狀異常信號影，病灶T1為低信號，T2Flair和DWI為高信號影，ADC呈明顯低信號，病灶局部的腦溝、裂變淺；病灶無異常強(qiáng)化；腦室無擴(kuò)大，腦溝、腦池?zé)o增寬，未見明顯占位性病變，中線結(jié)構(gòu)居中(圖1)。頭顱MRI波譜分析(MRS)示左側(cè)顳、頂、枕葉大片異常信號，病灶內(nèi)膽堿化合物(橫軸位置3.32 ppm處)6.97；肌酸(橫軸位于3.12 ppm處)9.72；肌酸(橫軸位于3.87 ppm處)13.30；N-乙酰天門氡氨酸(橫軸位于2.04 ppm處)12.37；乳酸峰(橫軸位于1.33 ppm處)6.01(圖2)。EEG示兩側(cè)、中央?yún)^(qū)θ頻段功率增強(qiáng)(圖3)。腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)：雙側(cè)聽覺神經(jīng)外周段損害。EMG示所檢肌靜息時(shí)未見正尖纖顫電位，雙上肢近端肌輕收縮MUP波幅降低，多相電位及不規(guī)則波增多，重收縮募集略減少。左側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度減慢，雙側(cè)腓總神經(jīng)復(fù)合肌動作電位(CMAP)波幅降低。其余所檢神經(jīng)運(yùn)動感覺傳導(dǎo)速度及波幅正常范圍。雙側(cè)腓總神經(jīng)F波未引出。其余所檢神經(jīng)F波正常范圍。提示：(1)少量肌源性損害表現(xiàn)，累及雙上肢近端??；(2)雙下肢神經(jīng)源性損害，軸索性及脫髓鞘性損害，運(yùn)動纖維受累。頭顱CTA未見明顯異常征象。甲狀腺B超示甲狀腺回聲稍增粗，雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見明顯異?；芈?，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可顯示。入院后給予ATP注射液進(jìn)行能量替代，給予精氨酸補(bǔ)充氮氧化物生成原料，給予輔酶Q10、復(fù)合維生素B、維生素C、維生素E改善線粒體代謝?；颊咧委?周，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院1個(gè)月后隨訪，患者言語混亂癥狀消失，可認(rèn)識家屬并能簡單書寫文字，頭痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未再發(fā)作，肢體肌力恢復(fù)正常，生活可自理。

圖1 頭顱MRI平掃+增強(qiáng)示左側(cè)顳、頂、枕葉可見大片狀異常信號影，病灶T1(A)為低信號，T2 Flair(B)和DWI(C)為高信號影，ADC(D)呈明顯低信號，病灶局部的腦溝、裂變淺；病灶無異常強(qiáng)化(E)；腦室無擴(kuò)大，腦溝、腦池?zé)o增寬，未見明顯占位性病變，中線結(jié)構(gòu)居中

圖2 頭顱MRS示左側(cè)顳、頂、枕葉大片異常信號，病灶內(nèi)膽堿化合物(橫軸位置3.32 ppm處)6.97；肌酸(橫軸位于3.12 ppm處)9.72；肌酸(橫軸位于3.87 ppm處)13.30；N-乙酰天門氡氨酸(橫軸位于2.04 ppm處)12.37；乳酸峰(橫軸位于1.33 ppm處)6.01

圖3 EEG示兩側(cè)、中央?yún)^(qū)θ頻段功率增強(qiáng)

2 討 論

MELAS綜合征是一種常見的母系遺傳的線粒體疾病，在1984年首次被描述，其分子機(jī)制在1990年首先被發(fā)現(xiàn)。MELAS綜合征的發(fā)病機(jī)制主要包括：(1)分子遺傳缺陷：80%的MELAS綜合征患者是由mtDNA的A3243G位點(diǎn)AG突變造成的[3]。此外，T3271C位點(diǎn)TC突變及A3252G位點(diǎn)AG突變及一些罕見的mtDNA線粒體基因突變也可發(fā)生MELAS綜合征[3]。nDNA的POLG突變也與一種類MELAS表型有關(guān)[4]。mtDNA的A3243G位點(diǎn)AG突變造成線粒體蛋白質(zhì)合成減少，累及到線粒體電子傳遞鏈，導(dǎo)致其產(chǎn)能減少[5-6]，線粒體不能向各類器官組織供應(yīng)足夠的能量而造成多個(gè)器官的功能障礙。同時(shí)，供能障礙還可刺激平滑肌細(xì)胞和小血管內(nèi)皮細(xì)胞中的線粒體增殖而導(dǎo)致血管病，使得微血管系統(tǒng)血液灌注減少，導(dǎo)致MELAS綜合征的各種臨床癥狀發(fā)作，特別是卒中樣發(fā)作[7-8]。(2)氮氧化物缺乏：瓜氨酸是一種非必須氨基酸，其主要通過小腸上皮細(xì)胞內(nèi)的一系列線粒體酶合成。瓜氨酸和精氨酸可以相互轉(zhuǎn)化，并且是生成一氧化氮的主要原料[9]。一氧化氮可以使血管平滑肌細(xì)胞松弛、擴(kuò)張，使小血管開放[10-11]。在MELAS綜合征中，由于線粒體功能障礙導(dǎo)致瓜氨酸生成減少，進(jìn)而使一氧化氮合成減少，最終導(dǎo)致微血管灌注減少而產(chǎn)生MELAS綜合征的各類臨床癥狀[12-13]。

MEALS綜合征的主要臨床特征包括：(1)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)：①卒中樣發(fā)作：卒中樣發(fā)作是由缺血性損傷造成的[14]，因其在影像學(xué)上的分布非血管走行而被稱為“卒中樣”。血管病變及一氧化氮減少造成腦微血管系統(tǒng)灌注受損是形成腦組織缺血性損傷的主要原因。本例患者發(fā)病過程中存在語言功能受累、右上象限視野缺損、右側(cè)肢體無力等局灶缺損癥狀，符合MELAS綜合征卒中樣發(fā)作的表現(xiàn)。②癲癇樣發(fā)作：癲癇樣發(fā)作發(fā)病機(jī)制可能與線粒體內(nèi)氧化磷酸化受損所引起的膜電位不穩(wěn)定、鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)及自由基的產(chǎn)生有關(guān)[15]。即使神經(jīng)影像表現(xiàn)正常者也可以出現(xiàn)癲癇的全面性發(fā)作。癲癇既可以看作是卒中樣發(fā)作的另一種表現(xiàn)，亦為MELAS綜合征的主要表現(xiàn)[16]。本例患者入院時(shí)即有癲癇發(fā)作，表現(xiàn)符合上述描述。③頻繁頭痛：表現(xiàn)為嚴(yán)重的搏動性頭痛，并伴有頻繁嘔吐的偏頭痛樣發(fā)作是MELAS綜合征的典型表現(xiàn)[17]。頻繁頭痛的發(fā)生機(jī)制可能為MELAS綜合征患者體內(nèi)線粒體功能障礙，導(dǎo)致線粒體氧化代謝功能下降，感覺神經(jīng)細(xì)胞興奮性增加，同時(shí)觸發(fā)顱內(nèi)痛敏結(jié)構(gòu)的閾值降低，從而導(dǎo)致偏頭痛樣發(fā)作[18]。該患者既往有多年反復(fù)頭痛病史，符合相關(guān)文獻(xiàn)[17]報(bào)道。④聽力損傷：其發(fā)生機(jī)制主要與耳蝸內(nèi)血管紋及外毛細(xì)胞的功能障礙有關(guān)，常為慢性進(jìn)展性，且常為MELAS綜合征早期的臨床表現(xiàn)。在MELAS綜合征中，線粒體基因突變水平升高，造成血管紋細(xì)胞代謝需求增加及能量生成減少。進(jìn)而影響到血管紋細(xì)胞的功能及蝸管內(nèi)靜息電位。外毛細(xì)胞的主要功能是感受高頻聲波刺激，其功能障礙造成患者聽力下降，特別是對高頻聲波反應(yīng)下降[19-20]。該患者雙耳聽力下降，慢性病程，符合上述文獻(xiàn)報(bào)道。⑤周圍神經(jīng)病變：表現(xiàn)為慢性進(jìn)展性，感覺、運(yùn)動神經(jīng)均可受累，常發(fā)生于肢體末端，神經(jīng)傳導(dǎo)檢查典型表現(xiàn)為軸索性損害或軸索合并脫髓鞘病變[8,21-22]。本患者入院后查EMG示少量肌源性損害表現(xiàn)及雙下肢神經(jīng)源性損害，軸索性及脫髓鞘性損害，運(yùn)動纖維受累為主。⑥其他臨床表現(xiàn)：包括智能障礙、記憶障礙、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、意識改變發(fā)作、基底節(jié)鈣化、CSF蛋白升高、眼部并發(fā)癥(視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病、眼肌麻痹)、精神障礙(抑郁癥、躁狂癥、焦慮癥、精神錯亂、人格改變)[3]。(2)肌肉受累表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為運(yùn)動不耐受(發(fā)生率：73%～100%)及肌無力(發(fā)生率：42%～89%)[3]。肌肉活動時(shí)，肌肉的血流量增加，刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成增多，所生成的一氧化氮進(jìn)一步使血管擴(kuò)張，增加肌肉血流量，造成肌肉組織充血，這一過程可見看作是肌肉組織活動誘發(fā)充血[9]。MELAS綜合征患者的一氧化氮產(chǎn)生減少，造成肌肉組織活動誘發(fā)充血減少，最終導(dǎo)致運(yùn)動不耐受。此外，一氧化氮減少還可導(dǎo)致肌肉組織的基礎(chǔ)血流量減少，進(jìn)而限制營養(yǎng)物質(zhì)(如氨基酸)的利用，造成肌肉組織中蛋白質(zhì)合成減少，這可能是MELAS綜合征患者肌肉疾病及肌肉萎縮的原因[23]。(3)高乳酸血癥：在MELAS綜合征的患者體內(nèi)，功能受損的線粒體不能夠徹底氧化葡萄糖，導(dǎo)致丙酮酸集聚，乳酸生成增多。此外，低灌注導(dǎo)致外周組織供氧減少，細(xì)胞有氧代謝減少，糖酵解增加而造成乳酸酸中毒。并且在MELAS綜合征中，一氧化氮減少，導(dǎo)致血液灌注減少，進(jìn)一步加重高乳酸血癥[23]。在大部分的患者中，CSF乳酸水平升高，少數(shù)患者的乳酸水平正常。(4)內(nèi)分泌異常：主要表現(xiàn)為身材矮小、糖尿病、生長激素缺乏等腺體組織受累。其中糖尿病的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括胰島素缺乏、胰島素抵抗和糖異生增多。正常情況下，胰島β細(xì)胞中的ATP敏感鉀離子通道對于胰島素釋放是必需的。在MELAS綜合征患者中，一氧化氮減少造成胰島素介導(dǎo)的血管舒張功能受損，胰島素輸注減少，形成胰島素抵抗。在MELAS綜合征患者中，胰島素抵抗所造成的胰島素對肝臟糖異生抑制的減弱，以及乳酸血癥增加了肝臟糖異生的原料可能與糖異生增加有關(guān)[24-26]。其他內(nèi)分泌表現(xiàn)還包括甲狀腺、甲狀旁腺功能減退，性腺功能減退等。本例患者入院后查血糖偏高，甲狀腺功能減退，基本符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。(5)心臟、消化道、腎、肺、皮膚、血液等系統(tǒng)也可出相應(yīng)的臨床癥狀，本例患者無相關(guān)的臨床表現(xiàn)。

MELAS綜合征的影像表現(xiàn)主要為卒中樣病灶、基底節(jié)鈣化及腦萎縮。頭顱CT可以發(fā)現(xiàn)低密度的卒中樣病灶及高密度的基底節(jié)鈣化及顯著的腦萎縮。目前常用于MELAS綜合征患者影像診斷的方法有以下幾種：(1)頭顱MRI：①M(fèi)ELAS綜合征在MRI上表現(xiàn)為長T1、長T2信號的卒中樣病灶，且病灶累及的腦部結(jié)構(gòu)不按血管走行分布，常不對稱，主要發(fā)生在顳葉、頂葉、枕葉，既可局限于皮質(zhì)，也可累及皮質(zhì)下白質(zhì)、深部灰質(zhì)及腦干、甚至出現(xiàn)小腦萎縮。DWI及ADC相對于區(qū)別缺血性卒中和MELAS綜合征的卒中樣病灶有著非常好的效果。在缺血性卒中，表現(xiàn)為由細(xì)胞毒性水腫造成的彌散受限，DWI呈高信號，ADC呈低信號。而在MELAS綜合征中，急性期時(shí)由于初始神經(jīng)元供能不足造成細(xì)胞毒性水腫，因而在DWI及ADC上的表現(xiàn)與缺血性卒中類似[27]。但在亞急性期至慢性期，MELAS綜合征卒中樣損傷的受累部位出現(xiàn)血管性水腫，從而在DWI上表現(xiàn)為高信號，在ADC上表現(xiàn)為等信號或者高信號[28]。②頭顱MRS及質(zhì)子核磁共振光譜成像(1H-MRSI)：頭顱MRS及1H-MRSI可以用來確定MELAS綜合征的病程和評估其嚴(yán)重程度，且頭顱MRS及1H-MRSI上出現(xiàn)的乳酸峰和疾病的嚴(yán)重程度及生存率的下降有關(guān)。MELAS綜合征患者在MRS上常表現(xiàn)N-乙酰天門冬氨酸減少及乳酸的積聚，并在1.3 ppm上出現(xiàn)乳酸峰[29-31]。③彌散張量成像可以發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者的腦白質(zhì)傳導(dǎo)束的彌漫性微結(jié)構(gòu)損[32]。④磁敏感加權(quán)成像和梯度回波T2加權(quán)成像：磁敏感加權(quán)成像和梯度回波T2加權(quán)成像可以發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者基底神經(jīng)節(jié)有礦物質(zhì)(鈣或鐵)沉積[33]。(2)顱腦血管評估：可以用來鑒別是否是大血管病變引起的卒中樣損傷，進(jìn)而區(qū)別MELAS綜合征的卒中樣發(fā)作和傳統(tǒng)意義上的腦卒中損傷。MELAS綜合征患者的頭顱血管檢查基本正常。(3)腦灌注成像技術(shù)：用以測定MELAS綜合征患者腦血流量和組織代謝的變化，具體包括：①PET：在MELAS綜合征患者中，氟脫氧葡萄糖作為放射示蹤物時(shí)，在卒中樣發(fā)作的超急性期，腦血流量減少[34-35]；急性期時(shí)由于大腦對氧化應(yīng)激產(chǎn)生反應(yīng)，血流量和葡萄糖增加[36]；而在接下來的亞急性期，即使仍然存在氧化應(yīng)激，血流量和葡萄糖代謝也會減少；當(dāng)進(jìn)入慢性期后，神經(jīng)細(xì)胞死亡，氧化應(yīng)激消失，出現(xiàn)血流量減少及葡萄糖利用障礙[37]。②SPECT：主要用于觀察卒中樣發(fā)作或卒中樣損傷的初始階段。在卒中樣發(fā)作的超急性期，為低灌注；在急性期，表現(xiàn)為過度灌注；在隨后的慢性期，逐漸發(fā)展為低灌注[38]。且在卒中樣發(fā)作的急性期與間歇期，腦血流動力學(xué)改變持續(xù)存在，隨著病情的反復(fù)，血流動力學(xué)的改變也會加重。③動脈自旋標(biāo)記(ASL)：可觀察MELAS綜合征患者腦部的灌注情況[39]，可以檢測腦內(nèi)新發(fā)損傷區(qū)域腦血流的增加[27,40]。其優(yōu)點(diǎn)是可以觀察到卒中樣損傷發(fā)作間歇期，即卒中樣發(fā)作出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前，會持續(xù)存在至少3個(gè)月的局部高灌注[41]。由此，早期應(yīng)用ASL可能會預(yù)測到MELAS綜合征患者卒中樣發(fā)作的再次出現(xiàn)。④動態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注成像：可以用來評估腦血容量和腦血流量，但該檢查不如ASL敏感。⑤3D偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記：可以用于觀察MELAS綜合征患者在卒中樣發(fā)作間歇期的局部高灌注，并由此發(fā)現(xiàn)隱藏的病灶。進(jìn)而預(yù)測卒中樣損傷的再次發(fā)作[42]。(4)其他：①氧攝取指數(shù)：在MELAS急性發(fā)作期，可以觀察到血流量正常的細(xì)胞氧攝取率減少，特別表現(xiàn)在后皮質(zhì)區(qū)[43]。②磁共振氧攝取指數(shù)：可以發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者發(fā)生卒中樣損傷的細(xì)胞及未受影響的細(xì)胞，兩者氧攝取率均明顯減少。而且在卒中樣損傷發(fā)生的急性期和亞急性期，氧攝取指數(shù)的明顯減少與受累腦組織的線粒體功能受損呈正相關(guān)[29]。③TCD：可以發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者腦血管對于二氧化碳反應(yīng)性下降，進(jìn)一步評估腦血流動力學(xué)改變[44]。④腦磁圖描記術(shù)：可用于測定體感誘發(fā)電位，Rossini等[45]使用該技術(shù)測定了MELAS綜合征患者的體感誘發(fā)電位中的早發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)MELAS綜合征患者體感誘發(fā)電位遲發(fā)反應(yīng)保留。由此，可以預(yù)測早期神經(jīng)功能恢復(fù)[46]。本例中患者頭顱MRI平掃+增強(qiáng)示左側(cè)顳、頂、枕葉大片狀異常信號影，病灶T1為低信號，T2Flair和DWI為高信號影，ADC呈明顯低信號，無異常強(qiáng)化，且病灶不按血管走行分布，符合MELAS綜合征的典型MRI表現(xiàn)。頭顱MRS示左側(cè)顳、頂、枕葉大片異常信號，病灶內(nèi)乳酸峰Lac(橫軸位于1.33 ppm處)6.01，也符合MELAS綜合征的典型表現(xiàn)。

本例患者以卒中樣癥狀發(fā)病，亞急性病程，發(fā)病前2個(gè)月有頭痛及記憶力減退的表現(xiàn)，母親及母系親屬均有糖尿病史，入院前有劇烈頭痛及癲癇樣發(fā)作。入院時(shí)頭顱CT及MRI見大片低密度灶，且病灶不按血管走行分布。血及CSF中，感染、免疫相關(guān)炎癥的指標(biāo)均在正常范圍，排除病毒性、自身免疫性腦炎。結(jié)合患者癥狀、體征及各類輔助檢查結(jié)果，高度懷疑線粒體腦病可能，經(jīng)基因檢測分析(mtDNA 的A3243G位點(diǎn)AG突變)最終明確該診斷。本例患者臨床癥狀全面，顱腦影像學(xué)表現(xiàn)也較為典型，在此類代謝性疾病的診斷過程中，需注意與顱內(nèi)炎癥、腦血管病等疾病進(jìn)行鑒別，顱內(nèi)炎癥也可表現(xiàn)為頭痛、精神異常及癲癇樣 發(fā)作，但顱內(nèi)炎癥患者的CSF檢測常有明顯異常，如細(xì)胞數(shù)、蛋白含量升高，微生物培養(yǎng)(+)，病毒相關(guān)抗體、隱球菌夾膜抗原及自身免疫性腦炎抗體(+)等表現(xiàn)。而腦血管病也可出現(xiàn)頭痛、偏癱、精神異常、癲癇樣發(fā)作等表現(xiàn)，但腦血管病患者一般年齡較大，且多存在血管危險(xiǎn)因素，其頭顱MRI內(nèi)病灶按血管走行分布。在臨床實(shí)際中，需結(jié)合MELAS綜合征的臨床特征及相關(guān)輔助檢查的典型表現(xiàn)進(jìn)行診斷，特別是影像學(xué)表現(xiàn)，最終可由基因分析確診。

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Clinical features of mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes syndrome (report of 1 case)

LIYa-ming,GAOJia-jia,GEYu-xing.

DepartmentofNeurology,TenthPeople’sHospitalofTongjiUniversity,Shanghai200072,China

Objective To explore the classical clinical features of mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS) syndrome. Methods The clinical data of 1 MELAS syndrome patient was analyzed retrospectively. Results This patient suffered from the symptoms of stroke such as speech disorder and abnormal behavior at the beginning. She had a medical history of maternal family. There were headache and seizure in the process of the disease. The result after a physical examination showed that the patient had hearing loss, visual field defect and decrease of muscle strength. The CT and MRI scan of head showed that the patient had a stroke like lesion which did not follow the distribution of blood vessels. The blood and cerebrospinal fluid examination has ruled out viral and autoimmune encephalitis. The final diagnosis of MELAS syndrome was confirmed by gene analysis. The gene mutation was the m.3243A>G mutation. The clinical symptoms of the patient were comprehensive and the imaging findings were typical. Conclusions Main clinical manifestations of MELAS syndrome are stroke like seizures, epilepsy, headache, dementia, hearing impairment, peripheral neuropathy, myopathy, lactic acidosis, diabetes and so on. Main imaging features of the disease are stroke like lesions, basal ganglia calcification and brain atrophy.

mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes；clinical feature

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(NO.81301104)

200072上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

葛宇星

R742

A

1004-1648(2017)04-0261-06

2016-12-11

2017-01-07)