術(shù)后輔助化療對I期非小細(xì)胞肺癌無瘤生存時間的影響

彭勝祖 李曉 王云 劉軍

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率不論在男性或女性患者中均居首位[1]。并且隨著人們健康體檢意識的增強，在高危人群中應(yīng)用低劑量螺旋計算機斷層掃描（computed tomography, CT）篩查顯著提高了早期肺癌的檢出率。手術(shù)切除是早期肺癌的首選治療方法，然而，早期肺癌術(shù)后的預(yù)后仍有很大差異。有文獻(xiàn)[2]指出Ib期肺癌患者術(shù)后5年生存率為60%左右，術(shù)后2年內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率也達(dá)到38%，預(yù)后仍然較差。如何在早期肺癌患者術(shù)后進行合理的輔助治療一直是研究的重點，而該期患者術(shù)后是否需要輔助化療仍存在爭議[3]。本研究收集北京大學(xué)人民醫(yī)院早期肺癌手術(shù)患者，依據(jù)2017年第八版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）標(biāo)準(zhǔn)重新分期，選擇I期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，研究術(shù)后化療對這部分患者無瘤生存時間的影響，為早期肺癌術(shù)后輔助治療方法的選擇提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年1月-2013年6月于北京大學(xué)人民醫(yī)院接受手術(shù)的肺癌患者，手術(shù)方式為開胸或胸腔鏡、病變切除（楔形或肺段、肺葉）同時行淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃或采樣（N1和N2至少各采樣一組），依據(jù)2017年第八版UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合術(shù)后病理結(jié)果、術(shù)前顱腦CT、全身骨掃描和腹部B超，從中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的I期NSCLC患者（即T1aN0M0、T1bN0M0、T1cN0M0、T2aN0M0）。同時排除了少見的特殊類型的NSCLC（包括移行細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、淋巴上皮樣癌、腺樣囊性癌、惡性黑色素細(xì)胞瘤各1例）；排除了術(shù)前進行過新輔助放化療的患者。因為原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）和微浸潤腺癌（microinvasive adenocarcinoma, MIA）術(shù)后的5年存活率達(dá)到100%[4]，所以我們的研究也將術(shù)后病理診斷為AIS和MIA的患者排除。最終共入選病例465例，其中男性233例，女性232例。

1.2 研究方法 所有患者均進行了規(guī)律的術(shù)后隨訪，每6個月1次，最后一次隨訪時間為2016年6月。我們研究的主要內(nèi)容為無瘤生存時間（disease-free survival, DFS），主要根據(jù)患者術(shù)后隨訪的影像學(xué)結(jié)果或再次病理結(jié)果確定腫瘤復(fù)發(fā)，并計算DFS，即疾病進展或最后一次隨訪距手術(shù)日的時間，以月為單位計算。最短2個月，最長89個月，中位時間44個月。

以是否進行過術(shù)后化療為標(biāo)準(zhǔn)分別將Ia期、Ib期患者分為對照組和化療組兩組，并分別比較Ia期、Ib期兩組術(shù)后的無瘤生存時間是否有差異。

根據(jù)2011版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）提出的NSCLC術(shù)后的高危因素，即低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm，為所有患者進行危險因素評分，每包含上述一個因素得1分，分為0分組、1分組和≥2分組，≥2分者為高危組。因為2017年第8版UICC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中腫瘤直徑＞4 cm已進入IIa期，因此我們的危險因素并不包含此項。對三組患者進行生存分析，驗證危險因素對術(shù)后復(fù)發(fā)時間的影響。

把高危組患者按術(shù)后是否進行化療再次分為兩組，并進行生存分析，比較術(shù)后化療與否對這部分患者復(fù)發(fā)時間的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank檢驗進行組間生存率的比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 最終入選465例患者，其中Ia期284例，Ib期181例。Ia期中有43例（15.1%）接受了術(shù)后輔助化療，而Ib期中有66例（36.5%）接受了術(shù)后輔助化療，化療方案主要為含鉑類的兩藥聯(lián)合方案?；颊呋举Y料見表1。從表中可以看出，不論是Ia期還是Ib期，對照組和化療組的腫瘤位置、病理類型、手術(shù)方式、分化程度以及腫瘤大小均無統(tǒng)計學(xué)差異。在Ib期中，對照組和化療組的年齡段構(gòu)成有統(tǒng)計學(xué)差異，這可能是由于考慮到年齡因素，大于70歲的患者更謹(jǐn)慎地選擇了術(shù)后化療而造成的。

2.2 單因素分析術(shù)后輔助化療對DFS的影響 用Kaplan-Meier法分別對Ia期、Ib期的兩組患者進行生存分析，結(jié)果顯示Ia期和Ib期的對照組與化療組術(shù)后DFS均并無明顯差異（Ia期：Log-rank/χ2=1.877，P=0.171；Ib期：Log-rank/χ2=0.232，P=0.630）。但從生存曲線看，在Ia期中化療組位于對照組下方，即其DFS差于未行化療的患者。見圖1。

2.3 術(shù)后危險因素得分對DFS的影響 按照前文所述的標(biāo)準(zhǔn)對所有研究病例進行危險因素評分后，0分組有231例（49.7%），1分組有176例（37.8%），≥2分組有58例（12.5%）。生存分析結(jié)果顯示隨危險因素得分增加，DFS明顯下降，各組比較有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（Log-rank/χ2=26.897,P＜0.001），生存曲線見圖2。因此，≥2分組可視為高危組，很有必要研究術(shù)后輔助化療對這部分患者的影響。

2.4 術(shù)后化療對I期NSCLC術(shù)后高?；颊叩淖饔?危險因素得分≥2分的高?；颊吖?8例（Ia期8例，Ib期50例），其中有21例（Ia期1例，Ib期20例）行術(shù)后化療。單獨分析術(shù)后輔助化療對這部分患者的作用，結(jié)果顯示術(shù)后化療與未化療相

比無明顯差異（Log-rank/χ2=0.091, P=0.763），生存曲線見圖3。

表 1 465例I期NSCLC患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 465 patients with stage I NSCLC

圖1 I期NSCLC患者術(shù)后化療組和對照組的生存曲線（A ：Ia期：P=0.171；B：Ib期：P=0.630）Fig 1 Kaplan-Meier survival curves between stage I NSCLC patients with chemotherapy and without chemotherapy (A: Stage Ia: P=0.171; B: Stage Ib: P=0.630)

圖2 危險因素評分后各組的生存曲線（P＜0.001）Fig 2 Kaplan-Meier survival curves between patients after the risk factor score (P＜0.001)

圖3 I期NSCLC術(shù)后高危組患者化療組和對照組的生存曲線（P=0.763）Fig 3 Kaplan-Meier survival curves between high-risk group patients with chemotherapy and without chemotherapy (P=0.763)

3 討論

手術(shù)切除是NSCLC的重要治療手段，但盡管接受了根治性手術(shù)治療，NSCLC患者的5年存活率仍不理想，Ia期為73%，而IIIa期僅為24%[5]。因此，術(shù)后化療成為NSCLC患者在接受根治性手術(shù)治療后的重要輔助治療手段。許多研究已經(jīng)證實了術(shù)后化療在II期、IIIa期患者的地位，目前主要爭議主要集中在術(shù)后化療對I期NSCLC患者的作用，尤其是對Ib期患者的作用。在最近的一項包含了34個中心8,447個病例的回顧性meta分析顯示，Ib期NSCLC患者接受了以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療后，將OS從55%提高到60%[6]。一項包含了16項研究4,556例Ib期NSCLC患者的meta分析中，術(shù)后輔助化也療顯示了明顯的OS提高[7]。但這種獲益僅在接受了尿嘧啶類和替加氟化療的患者中體現(xiàn)，而接受了四周期鉑類為基礎(chǔ)的化療患者中并沒有獲益。

我們以無瘤生存時間為主要研究終點。這是因為隨著治療手段的不斷進步，尤其是靶向治療的應(yīng)用，許多出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者接受了更為有效的治療，存活時間明顯延長，所以我們認(rèn)為以腫瘤進展作為研究終點才能更真實地反映術(shù)后輔助化療的作用。

我們的研究顯示術(shù)后化療對Ia期、Ib期NSCLC患者的DFS均無積極作用，化療組與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。但從生存曲線上看，Ia期患者術(shù)后化療組位于對照組下方，稍差于對照組。由于基線數(shù)據(jù)中Ib期對照組和化療組的年齡段構(gòu)成有統(tǒng)計學(xué)差異，因此我們?nèi)コ舜笥?0歲的病例后再次分析，兩組年齡段構(gòu)成則無明顯差異（P=0.282），再次比較化療組與對照組的DFS，也得出與之前相似的結(jié)果，即仍然無明顯差異（Log-rank/χ2=1.555,P=0.212）。已經(jīng)有研究顯示，術(shù)后化療對Ia期患者的OS顯示了有害的作用，對IB期患者的OS并沒有明顯提高[8]。這與我們的研究結(jié)果是相符合的。因此目前的指南不推薦對IA期NSCLC患者進行術(shù)后輔助化療，許多關(guān)于I期NSCLC患者術(shù)后輔助化療的研究都建議可以考慮對于高?；颊哌M行輔助化療[9]，但究竟效果如何，均沒有給出明確答案。

2011版NCCN提出NSCLC術(shù)后的高危因素包括低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、侵犯臟層胸膜和腫瘤＞4 cm。我們的研究采用2017年第8版UICC TNM標(biāo)準(zhǔn)重新分期，因此已經(jīng)將腫瘤＞4 cm的病例排除。從我們?nèi)脒x的病例可以看出，在Ia期的患者中有很多也包含了低分化、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、楔形切除和侵犯脈管等危險因素，因此我們根據(jù)危險因素評分將所有I期患者分為三組。生存分析結(jié)果顯示，三組間有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001），即包含越多的危險因素則術(shù)后DFS越差。因此這些包含2個及更多高危因素的患者似乎更應(yīng)該接受術(shù)后輔助治療。我們單獨研究了術(shù)后化療對于這部分高危患者的作用，然而Kaplan-Meier分析顯示術(shù)后化療與否對DFS并無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果提示在目前新的分期標(biāo)準(zhǔn)下，即使是具有多個高危因素的I期NSCLC患者，其術(shù)后化療也應(yīng)慎重選擇。不過，按照本研究的評分標(biāo)準(zhǔn)，高危組患者共有58例，數(shù)據(jù)量偏小，可能對結(jié)果有所影響。

本文為回顧性研究，因此這些早期肺癌的患者在術(shù)后是否化療的選擇上可能存在偏倚，但是仍可以為將來治療策略的制訂和進一步前瞻性研究的設(shè)計提供參考依據(jù)。早期NSCLC患者行根治性肺葉切除術(shù)后，化療可能不是首選的輔助治療手段，也許應(yīng)該從其他方法上尋求突破，使這部分患者有更好的生存獲益。