多發(fā)性大動脈炎合并腦梗死研究進展

董麗+林霞+葛健文+肖生順

[摘要] 在中國腦梗死已成為第一大致死性疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點。近年來腦梗死的致病因素已成為研究熱點，如高血壓、高血脂等危險因素已被廣泛接受并在一定程度上得到控制，然而15～45 歲的青年腦梗死發(fā)病率仍逐年增加，對年輕患者身體、精神以及家庭造成致命打擊，這迫切要求我們更深入地探討腦梗死的發(fā)病機制。據(jù)報道約10%～20%大動脈炎患者可并發(fā)腦缺血發(fā)作，以引起多發(fā)性腦梗死以及中青年腦梗死為特點，是引起長期病態(tài)和過早死亡的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，大動脈炎合并腦梗死的早期診斷可有效降低青年腦梗死死亡率同時提高患者生活質(zhì)量，相較于普通腦梗死患者治療手段，多發(fā)性大動脈炎腦梗死更應(yīng)該慎重選擇精準(zhǔn)治療方案。本文參考近年來國內(nèi)外大動脈炎并發(fā)腦梗死的研究進展，就該疾病的病理、診斷以及治療進行深入探討，以期為臨床治療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵字] 大動脈炎性腦梗死；腦梗死病理；診斷依據(jù)

[中圖分類號] R725.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）20-0165-04

[Abstract] In China， cerebral infarction has become the most lethal disease， characterized by high incidence， high mortality， high disability， high recurrence rate， etc. In recent years， the pathogenesis of cerebral infarction has become a hot spot of research， and high blood pressure， high blood lipids and other risk factors have been widely accepted and have been under control to a certain extent. However， the incidence rate of cerebral infarction from 15 to 45 years of age is increasing year by year， causing a fatal impact on the physical and mental health and family of young patients. This urgently requires us to explore the pathogenesis of cerebral infarction in a greater depth. It is reported that about 10-20% of patients with Takayasu arteritis can be complicated with cerebral ischemic attack， characterized by causing multiple cerebral infarction and cerebral infarction in middle-aged and young patients， which is the main reason inducing long-term morbidity and premature death. The study has found that the early diagnosis of Takayasu arteritis complicated with cerebral infarction can effectively reduce the mortality of young patients with cerebral infarction while improving the quality of life. Compared with the general treatment of cerebral infarction， precision treatment protocol should be carefully selected for multiple arteritis complicated with cerebral infarction. In this paper， the research advances of Takayasu arteritis complicated with cerebral infarction in recent years are taken as references， and the pathology， diagnosis and treatment of the disease are explored deeply， in a bid to provide the basis for clinical treatment.

[Key words] Multiple arteritis complicated with cerebral infarction； Pathogenesis of cerebral infarction； Basis of diagnosis

大動脈炎（takayasu arteritis，TA）又稱“無動脈癥”，是一種主要累及主動脈及其分支的慢性動脈炎。年輕患者常見，女性多于男性，30 歲以前發(fā)病約占 90%， 40 歲以后較少發(fā)病，多發(fā)生于日本、印度、東南亞和墨西哥[1]，可表現(xiàn)為多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死（cerebral infarction，CI）、腦出血。目前研究顯示TA病因與感染引起的免疫損傷相關(guān)，這或許是TA與年輕人CI相關(guān)的原因之一[2]。而CI也是導(dǎo)致TA患者死亡率增高的一個主要原因。因此研究TA合并CI的病因病理、診斷以及治療手段至關(guān)重要。

1 病因與病理

盡管多項研究提示細(xì)菌和病毒感染引起的免疫損傷可能促使TA發(fā)病，但目前仍未確定其特定的致病原[2]。TA致CI的發(fā)病機制有三：首先，當(dāng)TA累及頸部血管時，病變的動脈壁纖維化，呈彌漫性或不規(guī)則性增厚、變硬，引起血管不同程度狹窄或閉塞，同時合并血栓形成，栓子脫落阻塞血管遠(yuǎn)端形成CI[3]。其次，當(dāng)頸部動脈狹窄或閉塞造成其顱內(nèi)遠(yuǎn)端血管低灌注，當(dāng)側(cè)支循環(huán)代償不良時易形成病變部位分水嶺CI[4]。同時，當(dāng)TA累及顱內(nèi)動脈或者動脈栓塞都可以導(dǎo)致顱內(nèi)動脈狹窄，若雙側(cè)動脈起始部同時存在臨界性狹窄，患者直立位時腦部血流灌注壓急劇下降而表現(xiàn)為反復(fù)暈厥發(fā)作[5]。

2 臨床表現(xiàn)

TA分為早期的無脈前期與后期的無脈期，臨床表現(xiàn)因分期而不同。早期大約半數(shù)患者表現(xiàn)為非特異性的低熱、萎靡、盜汗、體重減輕、關(guān)節(jié)痛及乏力，因此在早期診斷困難[6]。無脈期通常在發(fā)病后的數(shù)月至數(shù)年內(nèi)，表現(xiàn)為終末器官的局部缺血，局部癥狀因受累動脈不同而異[7]。主要以繼發(fā)性表現(xiàn)及動脈狹窄癥狀為特征：頸動脈、橈動脈脈搏減弱或消失，頸部或鎖骨下動脈雜音；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)發(fā)生于50%病例，通常表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力障礙、癲癇發(fā)作、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)、可逆性后部腦病綜合征等[8]。但現(xiàn)存文獻(xiàn)中關(guān)于CI為TA首發(fā)癥狀的報道極為罕見。

3 輔助檢查

3.1 實驗室檢查

目前仍缺乏CI發(fā)生與TA活動性指標(biāo)之間關(guān)系的研究。TA早期常表現(xiàn)為貧血和血沉顯著增快，這些活動性指標(biāo)在3個月內(nèi)可自行恢復(fù)正常，或在慢性期隨主動脈及分支炎癥逐漸進展和閉塞而繼續(xù)增高[9]。TA 患者還可見C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，白細(xì)胞、抗核抗體、抗主動脈抗體陽性，但如上血清學(xué)指標(biāo)特異性及敏感性均不高。因此，不能單靠急性期的反應(yīng)物，應(yīng)綜合考慮臨床檢驗、癥狀評估、影像學(xué)表現(xiàn)排除進展性動脈損傷至關(guān)重要[10]。

3.2影像學(xué)檢查

計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）能顯示CI病灶，多可見于基底節(jié)、腦干、小腦、腦葉、分水嶺等[11]。MRI與CT在確診TA方面有不同的優(yōu)勢，因MRI能提供早期治療需要的解剖信息，可作為診斷和監(jiān)測TA患者治療過程的首選手段；正電子發(fā)射計算機斷層（PET）是一種反映功能與代謝活動的呈像方式，有報道稱[12]，在監(jiān)測TA炎癥反應(yīng)方面有較高的敏感性和特異性。其彌補了單純解剖形態(tài)呈像的不足，能反映局部腦功能的變化，在疾病還未引起腦結(jié)構(gòu)改變時就能發(fā)現(xiàn)腦局部代謝的異常，在TA并發(fā)CI的診斷方面有很重要的用途[13]。

血管檢查手段中，起初經(jīng)皮數(shù)字減影血管造影（DSA）是診斷TA的金標(biāo)準(zhǔn)，但血管造影術(shù)在檢查血管早期病變方面很有限，且其侵入性損傷和高輻射量的特點限制了在長期隨訪患者中的應(yīng)用[14]；而CT 血管造影（CTA）和MR 血管成像（MRA）能顯示動脈的解剖，血管壁厚度、水腫、增厚，這些病變有助于早期發(fā)現(xiàn)疾病[15]。CTA與MRA在診斷主動脈分支、胸主動脈、腹主動脈及腎動脈病變方面準(zhǔn)確率較高。目前高分辨率超聲檢查已被用于評估和監(jiān)測頸動脈和鎖骨下動脈的病變，血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)TA并發(fā)CI病變多位于頸總動脈、頸內(nèi)動脈、鎖骨下動脈，表現(xiàn)為血管壁內(nèi)膜、中膜、外膜結(jié)構(gòu)分界不清，動脈內(nèi)膜和中膜的結(jié)構(gòu)融合，外膜表面粗糙，管壁均勻性增厚，管腔向心性狹窄等；經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）無創(chuàng)、快速、簡便，可早期發(fā)現(xiàn)顱腦血管病變（狹窄、閉塞、痙攣）的存在，動態(tài)觀測血管病變產(chǎn)生的血流動力學(xué)變化，因此用于高?；颊叩暮Y查和病變定期監(jiān)測[16]。

4 診斷與鑒別診斷

4.1診斷

參照美國風(fēng)濕學(xué)會（ACR）于1990 年制定的TA診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]：①起病年齡<40歲；②肢體間歇性跛行；③肱動脈搏動減弱；④雙上肢動脈收縮壓之差大于10 mmHg；⑤鎖骨下動脈或主動脈雜音；⑥主動脈造影顯示主動脈及其主要分支、四肢近端大動脈狹窄或閉塞，除外粥樣硬化、肌纖維發(fā)育不良[18]。具備其中三條或以上者即可確診。40歲以上患者均除外動脈粥樣硬化所致的血管狹窄。確診為TA的患者，突然出現(xiàn)如偏癱、癲癇發(fā)作、黑矇等神經(jīng)功能缺損癥狀，查體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，頭顱CT及MRI發(fā)現(xiàn)責(zé)任梗死灶，CTA及MRA發(fā)現(xiàn)血管異常可明確診斷[19]。

4.2鑒別診斷

①大動脈粥樣硬化型CI：主要發(fā)生在管徑500 μm以上的動脈，可見于頸內(nèi)動脈和椎-基底動脈系統(tǒng)任何部位，以動脈分叉處多見[20]。腦動脈硬化常伴高血壓病，兩者互為因果。②少見原因性CI：藥源性因素、血液系統(tǒng)疾病、遺傳性高凝狀態(tài)（抗凝血酶Ⅲ缺乏，蛋白C缺乏、蛋白S缺乏）及抗磷脂抗體綜合征合并CI[17]。

5 治療

5.1 藥物治療

TA合并CI患者預(yù)后取決于對TA的有效控制。因此，早期藥物治療應(yīng)有效控制炎癥反應(yīng)并將動脈損傷降到最低[21]。潑尼松作為一線藥物，在TA 活動期可有效降低血沉及減輕炎癥反應(yīng)；歐盟風(fēng)濕病治療指南推薦，1 mg/（kg·d）（全天最大劑量60 mg），逐漸減量。有研究報道，長期應(yīng)用激素對動脈壁炎性病變無改善，且可能促進動脈瘤的形成[22]。對激素耐受性差且副作用多者可使用免疫抑制劑，因其能降低激素相關(guān)性并發(fā)癥的發(fā)生率，同時控制疾病進展，能顯著降低激素停藥時病情反復(fù)的風(fēng)險。有研究表明[23]，免疫抑制治療在TA早期對預(yù)防血管并發(fā)癥的進展及誘導(dǎo)病情緩解至關(guān)重要。通常在嚴(yán)格把握副作用及禁忌證的情況下合理選擇使用甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等。目前有許多文獻(xiàn)支持在TA的治療中使用生物治療。一項84例TA患者的回顧性研究中，使用腫瘤壞死因子α拮抗劑（英夫利昔、依那西普）治療，其中完全緩解達(dá)37%，部分緩解53.5%，僅9.5%無反應(yīng)[24]。因生物制劑在20%病例中可見感染及過敏反應(yīng)等副作用，目前僅用于控制難治性TA患者的病情進展。

其次，應(yīng)注意高血壓的控制及血栓形成的防治，腎動脈狹窄引起的高血壓不易控制，且因激素水鈉潴留的副作用而加重，考慮到腎動脈狹窄的發(fā)生，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的使用應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。合并CI時視情況給予阿司匹林抗血小板、低分子肝素抗凝、甘露醇降顱壓等治療。

5.2外科治療

對激素治療反應(yīng)不佳、長期治療不能耐受的患者需要早期手術(shù)干預(yù)。通常外科手術(shù)適宜于ESR等檢驗指標(biāo)正常、病情穩(wěn)定0.5～1年且病變局限者。TA患者的外科治療有介入治療（血管成形術(shù)、支架置入術(shù)）和手術(shù)治療（血管旁路移植術(shù)、動脈內(nèi)膜切除術(shù)）。介入治療的適應(yīng)證：腎動脈狹窄引起的高血壓，嚴(yán)重的癥狀性冠狀動脈或腦血管疾病，主動脈返流或縮窄，狹窄或閉塞引起的嚴(yán)重肢體缺血，動脈瘤破裂等。而頸動脈與鎖骨下動脈通常表現(xiàn)為較長的不規(guī)則纖維化片段病變，較少耐受血管成形術(shù)或支架術(shù)。有研究顯示[25]，介入治療用于小于5 cm長的狹窄病變，血管旁路移植術(shù)用于閉塞性病變的治療，但主動脈上段血管重建（旁路移植術(shù)）再狹窄率達(dá)12.5%，且可并發(fā)較嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，而血管內(nèi)介入治療的再狹窄率達(dá)53.3%。因此，以放射學(xué)狹窄或閉塞表現(xiàn)為基礎(chǔ)，同時結(jié)合癥狀評估選擇手術(shù)方式尤為重要。

6 小結(jié)

TA是一種慢性、罕見的肉芽腫性炎癥，主要發(fā)生于年輕人群，有較高的發(fā)病率和死亡率，CI為主要死亡原因之一。TA合并CI有不同的病情分期，通常主要包括活動期和靜止期。對活動期的評估相當(dāng)重要，這也極具挑戰(zhàn)性。缺少活檢標(biāo)本使活動期評估復(fù)雜化，應(yīng)該在血管狹窄前確定診斷，盡早治療以抑制炎癥反應(yīng)和血管損傷。同時，對于TA患者，定期檢查MRA有助于評估動脈解剖和疾病進展情況，但MRA并非疾病活動期的可信性指標(biāo)，所以患者應(yīng)長期監(jiān)測和隨訪。有研究顯示，在過去的十年內(nèi)該病發(fā)病到診斷的時間顯著縮短，1999年前為5.2年，2000年后為1.2年，這是非侵入性影像學(xué)發(fā)展與早期診斷率提高的結(jié)果。

TA常因其臨床表現(xiàn)的多樣性而延誤診斷。有報道顯示從TA 診斷到CI發(fā)生的平均時間為0～4 年。因此當(dāng)年輕CI患者出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、頭暈及肢體無力等非特異性系統(tǒng)性癥狀時應(yīng)高度懷疑并檢查相關(guān)指標(biāo)排除TA，如早期化驗血沉以判斷疾病活動性，但其特異性差；因此，應(yīng)行血管CTA及MRA明確有無主動脈、頸總動脈及鎖骨下動脈狹窄、閉塞等受累情況；同時完善PET明確疾病活動性及局部代謝情況；血管組織病檢若提示血管活動性炎癥反應(yīng)即可確診。盡早對大動脈炎合并腦梗死患者進行診斷，可有效降低青年腦梗死死亡率同時提高患者生活質(zhì)量。

因TA非特異性癥狀、對TA認(rèn)識程度不夠及多種因素限制，從癥狀出現(xiàn)到明確診斷TA需要1～10年。這就給早期實施標(biāo)準(zhǔn)治療方案帶來了困難。因此，一旦明確診斷，就應(yīng)采取優(yōu)化管理將疾病控制在活動期。早期免疫抑制劑主要針對控制炎癥和降低動脈損傷，相較于普通腦梗死患者治療手段，多發(fā)性大動脈炎腦梗死更應(yīng)該慎重選擇精準(zhǔn)治療方案。最近研究顯示生物治療在本病的治療中有很好的前景；外科血管重建療效顯著，但因其嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，在血管重建前后控制疾病的活動性對預(yù)防CI等并發(fā)癥至關(guān)重要。

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（收稿日期：2017-05-08）