8例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病臨床特點(diǎn)分析

朱業(yè)飛+林玲+馮加喜+姚桂飛+林健

[摘要] 目的 分析變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）的臨床特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)師認(rèn)識，減少誤診漏診，及早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。 方法 對我院確診的8例ABPA患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 8例ABPA患者，女5例，男3例，年齡28～55歲，平均（41.75±9.51）歲。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽8例（100%），咳痰8例（100.0%），胸悶8例（100.0%）。8例外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均>500/μL，8例煙曲霉特異性IgE均>0.35 KUA/L，6例血總IgE>1000 IU/L。胸部CT示支氣管擴(kuò)張8例，兩肺滲出影6例，黏液嵌塞征3例，實(shí)變影2例，腫塊影2例。6例行痰培養(yǎng)示煙曲霉（+）、3例行BALF培養(yǎng)示煙曲霉（+）。8例均給予全身糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療，病情緩解。隨訪中3例復(fù)發(fā)。 結(jié)論 對反復(fù)發(fā)作哮喘合并支氣管擴(kuò)張患者應(yīng)高度警惕ABPA的可能，應(yīng)常規(guī)行外周血EOS計(jì)數(shù)、外周血總IgE及胸部HRCT檢查，有條件者行煙曲霉特異性IgG、IgE檢測及曲霉皮膚試驗(yàn)檢查，以提高診斷率、減少漏診。隨訪中監(jiān)測外周血總IgE變化，及早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

[關(guān)鍵詞] 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌??；IgE；伊曲康唑；臨床特點(diǎn)

[中圖分類號] R519 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）20-0082-04

[Abstract] Objective To analyze the clinical characteristics of allergic bronchopulmonary aspergillosis（ABPA）， to improve the clinician's understanding， reduce misdiagnosis and missed diagnosis， so as to detect disease recurrence in a timely manner. Methods The clinical data of 8 patients with ABPA who were diagnosed in our hospital were retrospectively analyzed. Results There were 8 cases of ABPA patients， with 5 females and 3 males， aged 28 to 55 years， with the mean age of （41.75±9.51） years old. The main clinical manifestations were cough in 8 cases （100.0%）， sputum in 8 cases （100%）， and chest tightness in 8 cases （100.0%）. 8 cases of peripheral blood eosinophil count were >500/uL， 8 cases of aspergillus fumigatus specific IgE were greater than 0.35 KUA/L， and 6 cases of total blood IgE>1000 IU/L. Thoracic CT showed bronchiectasis in 8 cases， bilateral lung exudation in 6 cases， mucus impaction in 3 cases， consolidation shadow in 2 cases， and mass shadow in 2 cases. 6 cases of sputum culture showed aspergillus fumigatus （+）， 3 cases of BALF culture showed aspergillus fumigatus （+）. 8 cases were all given systemic glucocorticoid combined with antifungal therapy， followed by remission. There were three patients with recurrence during follow-up visit. Conclusion Patients with recurrent asthma complicated with bronchiectasis should be highly alert to the possibility of ABPA. They should be given routine peripheral blood EOS count， peripheral blood total IgE and chest HRCT examinations. If condition permits， the patients can be given aspergillus fumigatus specific IgG， IgE tests and aspergillus skin test to improve the diagnostic rate and reduce missed diagnosis. During follow-up visit， peripheral blood total IgE changes should be monitored， so as to detect disease recurrence in a timely manner.

[Key words] Allergic bronchopulmonary aspergillosis （ABPA）； IgE； Itraconazole； Clinical characteristics

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是機(jī)體對寄生于支氣管內(nèi)的煙曲霉發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)的疾病。臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作支氣管哮喘、肺內(nèi)游走性陰影和支氣管擴(kuò)張。由于該病在我國發(fā)病率不高，是少見病，臨床醫(yī)師對該病缺少了解，且國內(nèi)目前大多數(shù)醫(yī)院缺少針對煙曲霉特異性檢查手段，給診斷帶來困難，容易漏診誤診，且該病容易復(fù)發(fā)，給治療帶來困難。當(dāng)患者出現(xiàn)不可逆的支氣管擴(kuò)張及肺功能損害時(shí)，預(yù)后往往不佳。為提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，本研究總結(jié)分析我院近年來確診的8例ABPA患者的臨床診治資料及檢查結(jié)果，旨在早期診斷、早期治療，降低誤診漏診率，減少復(fù)發(fā)機(jī)會。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集浙江省臺州醫(yī)院2008年1月～2015年12月住院確診為ABPA的8例患者的臨床資料。診斷均符合2013年國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會ABPA專家組提出的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。女5例，男3例，年齡28～55歲，平均（41.75±9.51）歲。主要臨床表現(xiàn)為咳嗽8例（100.0%），咳痰8例（100.0%）（其中黃痰5例），胸悶8例（100.0%），喘息5例（62.5%），咯血3例（37.5%），發(fā)熱1例（12.5%）。體征：肺部可及濕啰音7例（87.5%），可及干啰音5例（62.5%），桶狀胸2例（25.0%）。

1.2 方法

回顧性分析8例ABPA患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部CT、診斷經(jīng)過、治療方法和隨診情況等。所有患者均詳細(xì)詢問病史，檢測血清總IgE、煙曲霉特異性IgE、外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，留取痰和（或）支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）涂片找真菌和真菌培養(yǎng)，行胸部HRCT/CT檢查。2例患者行CT定位下經(jīng)皮肺組織活檢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，主要為描述性分析，計(jì)量資料用范圍、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 影像學(xué)結(jié)果

8例均有支氣管擴(kuò)張影，6例可見兩肺多發(fā)滲出，黏液嵌塞征3例，2例可見實(shí)變影，腫塊影2例，4例治療中發(fā)現(xiàn)有游走性特征（表1）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

8例外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均>500/μL，6例血總IgE>1000 IU/mL，8例煙曲霉特異性IgE均>0.70 KUA/L（1級），煙曲霉特異性IgG因本院條件受限，均未檢測（表1）。

2.3 細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果

6例行痰培養(yǎng)示煙曲霉（+）、3例行BALF培養(yǎng)示煙曲霉（+）（表1）。

2.4 既往診斷經(jīng)過

8例均曾被診斷為哮喘，7例被診斷為支氣管擴(kuò)張，2例誤診為肺部感染，2例誤診為肺結(jié)核，2例誤診為肺腫物。2例合并過敏性鼻炎，1例合并慢性鼻竇炎。

2.5 治療經(jīng)過

8例均給予強(qiáng)的松治療，5例給予伏立康唑抗真菌治療，3例給予伊曲康唑治療，3例聯(lián)合使用信必可吸入治療。

2.6 預(yù)后

8例均得到緩解。2例隨訪9年，未復(fù)發(fā)；4例隨訪5年，其中2例復(fù)發(fā)；1例隨訪3年，復(fù)發(fā)1次；1例隨訪2年，未復(fù)發(fā)。

3 討論

1952年Hinson KFW等[2]首次報(bào)道ABPA，其發(fā)生機(jī)制主要與曲霉特異性IgE介導(dǎo)的Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)及特異性IgG介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。ABPA是肺泡、肺間質(zhì)和支氣管對曲霉抗原產(chǎn)生的變應(yīng)性炎癥，煙曲菌是最常見病原菌，其他有黃曲霉、黑曲霉等。白色念珠菌、長蠕孢霉等其他真菌也可引起發(fā)病[3]。ABPA的發(fā)病率在哮喘中為1%～2%，囊性纖維化中為2%～15%[4-6]，據(jù)報(bào)道，我國哮喘患者中ABPA約占2.5%[7]。典型的ABPA表現(xiàn)為咳嗽、咳棕黃色黏膿痰或痰栓、喘息、咯血等。ABPA的臨床和病理過程是可變的，包括復(fù)發(fā)性加重或慢性持續(xù)癥狀。患者癥狀可暫時(shí)緩解，但更常見的是不間斷、進(jìn)行性加重的癥狀。許多未經(jīng)治療的患者可進(jìn)展為支氣管擴(kuò)張或肺纖維化、閉塞性細(xì)支氣管炎、肉芽腫性細(xì)支氣管炎、侵襲性肺曲霉病、肺纖維化等[8]。

2013年國際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會ABPA專家組提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）易患因素：支氣管哮喘，囊性纖維化。（2）必要條件（2項(xiàng)均應(yīng)滿足）：①Ⅰ型（速發(fā)型）曲霉皮膚試驗(yàn)陽性，或曲霉特異性IgE水平升高；②血清總IgE水平升高（>1000 IU/mL）。如果患者血清總IgE水平<1000 IU/mL，但符合其他全部標(biāo)準(zhǔn)也可診斷為ABPA。（3）其他標(biāo)準(zhǔn)（至少符合3項(xiàng)中的2項(xiàng)）：①血清曲霉沉淀素或特異性IgG抗體陽性；②符合ABPA肺部影像改變：包括一過性病變，如肺實(shí)變、小葉中心結(jié)節(jié)、牙膏征、指套征、游走性片狀高密度影，或持續(xù)性病變，如雙軌征、印戒征、支氣管擴(kuò)張和胸膜肺纖維化等；③未使用激素時(shí)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>500/μL。根據(jù)是否出現(xiàn)中心性支氣管擴(kuò)張分為多個(gè)亞型[9]：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，而沒有中心性支氣管擴(kuò)張，為血清學(xué)陽性型（ABPA-S），該型可能是疾病的早期階段，但若不及時(shí)治療可繼發(fā)中心支氣管擴(kuò)張；全部符合稱為 ABPA-CB（ABPA-central bronchiectasis）；擴(kuò)張的中心性支氣管內(nèi)有高密度黏液栓的稱為ABPA-CB-HAM（ABPA-central bronchiectasis-high attenuation mucus）。

ABPA影像表現(xiàn)為中上肺為主的中心性支氣管擴(kuò)張、樹芽征、黏液栓、游走性肺實(shí)變及磨玻璃影、胸膜增厚或胸腔積液、肺不張，中心性支氣管擴(kuò)張最為常見[10]。本組8例ABPA均有中心性支氣管擴(kuò)張影像學(xué)改變，但支氣管內(nèi)見高密度黏液栓更具有診斷特異性[10-12]。

曲霉菌和其他真菌由先天免疫系統(tǒng)通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLR），樹突狀細(xì)胞相關(guān)C型凝集素1（Dectine-1）受體，甘露糖結(jié)合凝集素（mannosebinding lectin，MBL）等來識別[4，5，13]。這些識別受體然后與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)相互作用于CD4+細(xì)胞的Th1和Th17反應(yīng)。煙曲霉在肺功能障礙患者中的免疫反應(yīng)是由CD4+介導(dǎo)的過敏性炎癥反應(yīng)T細(xì)胞、IgE抗體和嗜酸性粒細(xì)胞起作用[14]。ABPA患者體內(nèi)的曲霉菌定植在哮喘或肺泡纖維化患者氣道中，激發(fā)Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生曲霉菌特異性IgA和IgG，隨后激發(fā)Th2介導(dǎo)的過敏反應(yīng)[15]。

ABPA治療目的包括緩解哮喘急性加重、控制氣道炎性反應(yīng)、緩解機(jī)體對曲霉菌的變態(tài)反應(yīng)、延緩疾病進(jìn)展至肺纖維化階段。首先應(yīng)避免繼續(xù)接觸霉菌?？诜に刂委熓侵饕煼ǎǔＪ褂脻娔崴?.5 mg/（kg·d），治療2周，后改為0.5 mg/kg隔日應(yīng)用，治療6～8周；然后根據(jù)病情逐漸減量，每2周減5～10 mg[16]。減量過程中注意病情反復(fù)，療程取決于疾病進(jìn)展情況。早期給予糖皮質(zhì)激素治療，可防止大部分ABPA患者肺部病變發(fā)展至肺纖維化。同時(shí)加用抗真菌藥物可減少氣道內(nèi)真菌負(fù)荷，抑制炎癥反應(yīng)，減少糖皮質(zhì)激素用量，使血清總IgE水平下降及保護(hù)肺功能[17]。亦有學(xué)者提出在部分合并氣喘的ABPA患者中，使用皮質(zhì)類固醇并不能阻止ABPA的發(fā)展，有些患者對通常有效劑量的皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不佳[18]。唑類抗真菌治療的作用機(jī)制包括減少抗原負(fù)荷；同時(shí)通過抑制細(xì)胞色素酶P450以減緩激素代謝從而減少激素使用量；而且本身具有調(diào)節(jié)免疫功能作用[19]。目前臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多的是伊曲康唑，療效顯著且不良反應(yīng)少。隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示口服伊曲康唑治療可使約60%的患者受益[20，21]。伊曲康唑成人推薦用量為200 mg每日2次或400 mg每日1次，療程則一般推薦連續(xù)應(yīng)用16周以上[22，23]。有研究[8]發(fā)現(xiàn)伏立康唑和泊沙康唑新型抗真菌藥，治療ABPA同樣有效，可提高該疾病患者哮喘的控制，同時(shí)減輕疾病嚴(yán)重程度，可嘗試用于伊曲康唑耐藥和治療失敗的患者。本組8例均采用潑尼松及伏立康唑或伊曲康唑規(guī)范化治療，1個(gè)月后臨床癥狀均有明顯緩解，血清總IgE明顯下降，影像學(xué)復(fù)查肺內(nèi)病變均有不同程度的好轉(zhuǎn)吸收。

ABPA患者血清沉淀試驗(yàn)、煙曲菌抗原皮內(nèi)試驗(yàn)陽性提示機(jī)體對曲霉菌存在超敏反應(yīng)。而外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清總IgE升高提示機(jī)體的免疫狀態(tài)異常。部分基層醫(yī)院因條件受限，缺少煙曲霉特異性檢查手段，易導(dǎo)致誤診漏診，也給隨訪帶來困難。臨床監(jiān)測血清總IgE水平變化可早期發(fā)現(xiàn)疾病和了解疾病進(jìn)展。從本例典型病例隨訪過程中可以看到當(dāng)患者血清總IgE升高后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。本組其他2例復(fù)發(fā)患者在隨訪過程中臨床癥狀未加重，監(jiān)測發(fā)現(xiàn)血清總IgE較自身基線升高，進(jìn)而檢查肺CT發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，得到及時(shí)治療?；鶎俞t(yī)院可將其作為主要的隨訪指標(biāo)。有學(xué)者[24]提出血清總IgE在ABPA診斷及隨訪中的意義如下：（1）對于難治性哮喘患者可以行曲霉菌皮膚針刺試驗(yàn)，陰性者每2年重復(fù)1次，陽性者查血清總IgE水平。（2）血清總IgE水平>1000 IU/L，則進(jìn)一步行胸片、高分辨胸部CT、煙曲霉特異性IgG/IgE比值、外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、煙曲霉沉淀抗體試驗(yàn)以及肺功能檢查，評估后進(jìn)行ABPA治療。（3）500 IU/L<血清總IgE水平<1000 IU/L，進(jìn)行煙曲霉特異性IgG/IgE比值檢測。<2倍，則每年檢測血清總IgE；>2倍，則每6周檢測血清總IgE；>1000 IU/L，按照ABPA治療。（4）血清總IgE水平<500 IU/L，每年隨診血清總IgE 1次。

臨床上對以哮喘發(fā)作樣癥狀為主要表現(xiàn)但按哮喘治療效果不佳者，應(yīng)高度警惕 ABPA；對哮喘合并支氣管擴(kuò)張，且影像學(xué)提示支氣管內(nèi)見高密度黏液栓的患者應(yīng)高度警惕ABPA的可能，應(yīng)常規(guī)行外周血EOS計(jì)數(shù)、外周血總IgE及胸部HRCT檢查，以提高診斷率、減少漏診。有條件者行煙曲霉特異性IgG、IgE檢測及曲霉皮膚試驗(yàn)檢查，以明確診斷?；鶎俞t(yī)院可將血清總IgE作為ABPA患者主要的隨訪指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者。

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（收稿日期：2017-05-07）