單純手術治療與聯(lián)合免疫治療對腎細胞癌患者生存期的Meta分析

陳亮亮+翁國斌+黃帥帥+姚許平+張曙偉+任雨

[摘要] 目的 比較單純手術治療與聯(lián)合免疫治療對腎細胞癌患者生存期的影響。 方法 通過檢索中國知網CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊（1989～2016年），并結合文獻追溯、網上查詢（www.baidu.com）等方法，收集國內關于腎癌單純行手術治療與聯(lián)合免疫治療的隨機對照試驗，對符合標準的隨機對照試驗進行Meta分析。 結果 通過納入和排除標準最終納入11篇符合條件的文獻。Meta分析結果顯示：單純手術治療與聯(lián)合免疫治療后1年生存期差異無統(tǒng)計學意義[OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05]；3年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術組[OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01]；5年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術組[OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01]；亞組分析發(fā)現(xiàn)腎癌Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年的生存期聯(lián)合免疫治療組和單純手術組比較差異均無統(tǒng)計學意義，早期及晚期3年生存期分別為[OR（95%CI）=2.07（0.85～5.06），P=0.11]和[OR（95%CI）=2.58（0.99～6.73），P=0.05]；Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）5年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術組[OR（95%CI）=2.52（1.30～4.87），P=0.006]；晚期（Ⅲ期）5年聯(lián)合免疫治療組高于單純手術組[OR（95%CI）=2.81（1.03～7.61），P=0.04]。 結論 腎癌患者在單純手術的基礎上聯(lián)合免疫治療可明顯提高3年和5年的生存期，并且能夠提高腎癌Robson分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者5年生存期。

[關鍵詞] 腎細胞癌；白細胞介素-2（IL-2）；干擾素-α（INF-α）；手術治療；免疫治療；Meta分析

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）20-0018-05

[Abstract] Objective To compare the effects of simple surgery and combined immunotherapy on the survival of patients with kidney cancer. Methods Through the retrieval of CNKI， Wanfang database， Weipu Chinese Journal of Science and Technology （1989-2016）， combined with literature review， online query （www.baidu.com） and other methods，domestic randomized controlled trials on the simple surgical treatment and combined immunotherapy for kidney cancer were collected. Meta-analysis was performed on standards-compliant randomized controlled trials. Results 11 eligible documents were included by incorporating and excluding criteria. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in one-year survival time between the simple surgery group and combined immunotherapy group [OR （95%CI）=1.95（1.01-3.75）， P=0.05]. The three-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI） =2.35（1.81-3.06）， P<0.01]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI）=2.77（1.94-3.95）， P<0.01]. Subgroup analysis showed that there was no significant difference between the early immunization group and the simple operation group in the three-year survival time of kidney cancer patients with early stage （stage Ⅰ， Ⅱ） and late stage （Ⅲ） of the Robson staging （P<0.05）. The three-year survival time of early stage and late stage were [OR（95%CI）=2.07（0.85-5.06），P=0.11] and [OR（95%CI）=2.58（0.99-6.73）， P=0.05]， respectively. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the early stages（stage Ⅰ， Ⅱ） of Robson staging [OR（95%CI）=2.52（1.30-4.87）， P=0.006]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the late stage（stage Ⅲ）[OR（95%CI）=2.81（1.03-7.61）， P=0.04]. Conclusion Combined immunotherapy based on the simple surgery for treatment of kidney cancer patients can improve the 3-year and 5-year survival time， and can improve the 5-year survival period of kidney cancer patients with stage Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ of Robson staging.

[Key words] Kidney cancer； Interleukin （IL-2）； Interferon （INF-α）； Surgical treatment； Immunotherapy； Meta-analysis

腎細胞癌是常見的惡性腫瘤之一，在泌尿外科惡性腫瘤中居第二位，在所有惡性腫瘤的發(fā)病率中居第七位，約20%～30%患者首次就診時就存在轉移，近年的流行病學調查發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[1，2]，其對人類生命健康構成很大威脅，因此探索新的有效治療方法，提高腎細胞癌患者生存質量和延長生存時間已成為一種新的必然趨勢。腎細胞癌在傳統(tǒng)治療上分為根治性手術治療、放射治療、化學治療。腎細胞癌保守治療效果很差，根治性手術仍然是治療腎細胞癌的金標準，其術后復發(fā)較高，而且容易發(fā)生遠處轉移。除手術治療外，腎細胞癌對放療、化療均不敏感，但對免疫治療卻有一定療效，其對機體抗腫瘤作用發(fā)揮了一定效果[3-5]。腎細胞癌是一種具有高度免疫原性的腫瘤，能誘發(fā)宿主產生免疫反應，腫瘤在體內生長及擴散與其能有效逃避機體免疫系統(tǒng)攻擊有關[6]，其對免疫治療有較好的反應性。近年來對腎細胞癌進行手術和免疫聯(lián)合治療越來越受重視，正在成為腎細胞癌的新治療手段。干擾素-α（IFN-α）和白細胞介素-2（IL-2）等在腎細胞癌免疫治療中的作用已受到廣泛重視和深入研究。隨著對腎細胞癌進行手術和免疫聯(lián)合治療的臨床應用，它對預防腎細胞癌復發(fā)，提高腎細胞癌患者生存期帶來了新的希望。近年我國有較多關于單純手術聯(lián)合應用干擾素-α（IFN-α）或（和）白細胞介素-2（IL-2）等治療腎細胞癌的報道，通過循證醫(yī)學的方法，評估該治療方法對腎細胞癌的治療療效，為臨床上治療腎癌的方法提供依據(jù)。

1 材料與方法

本研究對象是國內已發(fā)表的關于單純手術與聯(lián)合白細胞介素-2（IL-2）或干擾素-α（INF-α）或兩者同時治療腎癌后患者1、3、5年生存期的比較性研究資料，終末點包括1、3、5年生存期及亞組Robson分期中（Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ期）3年和5年生存期，評價標準采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

1.1 檢索策略

以“腎癌、手術治療、白細胞介素-2（IL-2）、干擾素-α（IFN-α）、免疫治療”為檢索式，檢索中國知網CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊（1989～2016年）并結合文獻追溯、網上查詢（www.baidu.com）的方法，收集所收錄的文獻。

1.2 納入和排除標準

①國內正式刊物已公開發(fā)表的中文文獻；②涉及單純手術與聯(lián)合免疫治療腎細胞癌（包括透明細胞癌、顆粒細胞癌、梭行細胞癌、混合細胞癌等）后生存期的比較性研究；③白細胞介素-2（IL-2）或干擾素-α（INF-α）或兩者聯(lián)合治療均為術后唯一輔助治療，白介素-2（IL-2）、干擾素-α（INF-α）為皮下注射或肌肉注射或靜脈滴注（兩者均在治療劑量范圍內，各組有所差異），對照組僅給予常規(guī)外科手術，除此之外未行其他任何可能影響終末事件的治療（如化療、放療等）；④腎細胞癌患者行手術治療包括根治性腎細胞癌切除術和保留腎單位的部分腎細胞癌切除術；⑤找出所有符合本研究標準的隨機對照研究，剔除試驗性研究和非隨機對照研究以及不符合本次研究標準的隨機對照研究。

1.3 文獻質量評價

將所有納入的文獻根據(jù)Cochrane質量評價標準進行評估[7]：①研究對照是否采用隨機方法；②研究分配是否做到隱藏；③結局事件的評估是否采用獨立的盲法評估或鑒定；④隨訪的完整性，是否說明失訪人數(shù)和原因；⑤研究有沒有意向治療分析采用；⑥研究之間是否可比。A級為完全符合上述標準，各種偏倚發(fā)生最?。籅級為部分符合上述標準，各種偏倚發(fā)生中等；C級為完全不符合上述標準，偏倚發(fā)生最高。

1.4 資料分析

采用Cochrane協(xié)作網提供的Meta分析軟件RevMan 5.1軟件進行統(tǒng)計分析。用OR和95%CI來比較單純手術治療與聯(lián)合免疫治療對腎細胞癌患者生存期的影響。合并效應OR用Z-test進行評估，P<0.05被認為差異具有統(tǒng)計學意義。本研究用χ2和I2進行異質性檢驗，若P<0.05或I2>50%說明具有異質性，采用隨機效應模型，若P>0.05或I2<50%說明無異質性，采用固定效應模型，如果P<0.05且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。所有分析均采用RevMan 5.1軟件進行檢驗，雙邊P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P≥0.05為差異無統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻概況

通過最初檢索收集文獻共62篇，通過閱讀標題和摘要，剔除不符合本研究要求文獻38篇，進一步閱讀全文，剔除其中1篇重復發(fā)表文獻和12篇非隨機對照研究文獻，11篇文獻被最終納入研究共1232例[8-18]，均為中文文獻，其中7篇文獻進行了1年生存期的比較，11篇文獻進行了3年生存期的比較，8篇文獻進行了5年生存期的比較，3篇文獻進行了Robson分期（早期和晚期）腎細胞癌患者3年和5年生存期的比較。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網的定義對研究質量評估，為B級。

2.2 療效評價（生存期評價）

2.2.1 1年生存期評價 7篇研究1年生存期異質性檢驗表明具有同質性（P=0.93；I2=0%），采用固定效應模型， 合并結果表明在常規(guī)手術治療基礎上，聯(lián)合免疫治療對腎癌患者1年生存期沒有影響，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05（圖1）。漏斗圖分布對稱，提示本研究無明顯發(fā)表偏倚（圖2）。

2.2.2 3年生存期評價 11篇文獻3年生成期異質性檢驗結果顯示具有同質性（P=0.36；I2=9%），采用固定效應模型，合并結果表明在常規(guī)手術治療基礎上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細胞癌患者3年生存期，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01（圖3）。漏斗圖分布對稱，提示本研究無明顯發(fā)表偏倚（圖4）。

2.2.3 5年生存期評價 8篇文獻5年生存期異質性檢驗結果顯示具有同質性（P=0.24；I2=24%），采用固定效應模型，合并結果表明在常規(guī)手術治療基礎上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細胞癌患者5年生存期，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01（圖5）；漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究發(fā)表偏倚度較小，文獻納入得當（圖6）。

2.2.4 亞組分析 在單純手術與聯(lián)合免疫治療對腎細胞癌患者生成期影響的11篇納入文獻[8-18]中，選取含有對生存期Robson分期分層分析且數(shù)據(jù)完整的文獻3篇[16-18]，提取Robson分期信息資料，按Robson分期早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年和5年的生存期進行分層分析，發(fā)現(xiàn)Robson早期和晚期的3年生存期聯(lián)合免疫治療組與單純手術治療組生存期差異無統(tǒng)計學意義（3年早期的OR=2.07，95%CI：0.85～5.06；3年晚期的OR=2.58，95%CI：0.99～6.73），而Robson早期和晚期的5年生存期聯(lián)合免疫治療組與單純手術治療組差異具有統(tǒng)計學意義（5年早期的OR=2.52，95%CI：1.30～4.87；5年晚期的OR=2.81，95%CI：1.03～7.61），提示在常規(guī)手術治療基礎上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細胞癌患者Robson分期早期和晚期5年生存期。見表1。

3 討論

近年來臨床上對腎細胞癌的治療主要是外科治療，對早期腎細胞癌行手術治療是一種唯一可行的臨床治愈方法，術后1年仍有將近半數(shù)的患者發(fā)生轉移，發(fā)生轉移的患者其平均生存期為10個月，并且放療、化療及激素等治療對該類患者均不敏感，效果差[19]。多年來，研究者一直在探索采用何種方法來治療腎細胞癌從而減少其術后復發(fā)和轉移，從而最終提高患者的生存時間。近年隨著免疫學理論在腫瘤中的研究， 發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能與免疫系統(tǒng)的缺陷和功能不全有一定的關系，腫瘤細胞具有抗原性，通過其抗原特性使人體發(fā)生抗體免疫反應，這就可能成為治療腎細胞癌的基礎[20]。免疫治療是通過激活機體的免疫功能，獲得抑制和殺死腫瘤細胞的一種治療方法，臨床上已確定免疫治療對腎癌具有一定的治療效果。目前腫瘤免疫治療的藥物有以下幾種，如腫瘤疫苗、細胞因子、單克隆抗體及免疫基因治療等，目前臨床上干擾素-α及IL-2等細胞因子應用比較普遍，其是治療腎細胞癌效果比較明確的生物免疫調節(jié)劑，機制相似。干擾素（INF）抗腫瘤機制主要通過抑制腫瘤細胞癌基因表達和DNA合成以及腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞的終末分化，抑制腫瘤血管生成等[21-23]。IL-2能夠促進T細胞生長、增殖并誘導產生LAK細胞和TIL細胞，激活NK細胞、細胞毒性T淋巴細胞（CTL）等。還能誘導產生干擾素，腫瘤壞死因子和細胞集落激活因子，并能協(xié)同增強自然殺傷細胞（NK）的細胞活性。

近年來隨著醫(yī)學的發(fā)展，對腎細胞癌的發(fā)病機制和病理生理的研究更加深入，腎細胞癌的治療不斷完善，目前對腎細胞癌進行手術和免疫聯(lián)合治療越來越受重視，正在成為腎細胞癌的新治療手段。干擾素-α和白細胞介素-2等細胞因子在腎細胞癌免疫治療中作用已經得到廣泛重視和深入研究。其對預防腎細胞癌復發(fā)，提高腎細胞癌患者生存期帶來了新的希望。因此，IFN-α與IL-2 在腎細胞癌的免疫治療作用已受到廣泛的重視。腎細胞癌術后免疫治療的研究報道很多，腎細胞癌術后干擾素免疫治療是改善患者預后的重要方法，但是其遠期效果不明[24]。相關研究表明[25]，大劑量IL-2注射可使7%的轉移性腎癌患者獲得可持續(xù)的長期緩解。冀強等[26]研究表明腎細胞癌術后免疫治療可提高患者3年期生存率90%以上和5年期生存率80%以上。但是臨床仍相對缺乏多方面資料，鑒于此，我們進行本次研究來探索其效果。

本研究最終納入了11篇隨機對照研究，合并效應結果發(fā)現(xiàn)手術聯(lián)合免疫治療對腎癌患者1年的生存期沒有明顯的影響，但是能夠明顯提高腎細胞癌患者3年生存期，改善腎癌患者的預后并且延長生存時間。另外還發(fā)現(xiàn)手術聯(lián)合免疫治療對Robson早期和晚期腎細胞癌患者的3年生存期沒有明顯影響，但是能夠明顯提高Robson早期和晚期的5年生存期，改善腎癌患者的預后并且延長生存時間。

該研究只納入了我國的符合納入標準的隨機對照文獻，未納入國外相關文獻研究，主要是觀察單純手術和聯(lián)合免疫治療對國內腎癌患者1、3、5年生存期的情況。故在納入研究的樣本和方法學上存在異質性。不足之處是， 目前國內尚無相關的大樣本隨機對照試驗見諸報道，需要大量的高質量的隨機對照研究加入本研究進行薈萃分析，從而可以獲得全面可靠精確的數(shù)據(jù)來更好地為臨床治療提供依據(jù)。另外，本研究中不同文獻中腎細胞癌手術的方式和免疫治療的適應證的選擇不同，有些研究治療對象僅僅限于腎細胞癌Robson早期（Ⅰ期、Ⅱ期），而其他研究中治療對象還納入Robson晚期（Ⅲ期）；有些文獻中腎細胞癌的治療方法也不完全一致。沒有統(tǒng)一的治療腎細胞癌的標準規(guī)范不利于對腎細胞癌的相關研究進行回顧性研究，希望以后進行一些比較規(guī)范標準的治療腎細胞癌的手術方式和免疫治療方案，從而提供有關國人腎癌單純手術與聯(lián)合免疫治療后生存期效果更為準確的結論。本研究結論表明，腎細胞癌患者在常規(guī)手術治療的基礎上聯(lián)合免疫治療（IL-2或IFN-α或兩者聯(lián)合）較單純行手術治療在提高腎細胞癌患者生存期、改善患者預后和延長生存時間方面具有優(yōu)越性。

[參考文獻]

[1] Ogelzang NJ，Stadler WM. Kidney cancer[J]. Lancet，1998， 352（9141）：1691-1696.

[2] Greef B，Eisen T. Medical treatment of renal cancer：New horizons[J]. Br J Cancer，2016，115（5）：505-516.

[3] Topalian SL，Weiner GJ，Pardoll DM. Cancer immunotherapy comes of age[J].J Clin Oncol，2011，29（36）：4828-4836.

[4] Fuge O，Vasdev N，Allchorne P，et al. Immunotherapy for bladder cancer[J].Res Rep Urol，2015，7：65-79.

[5] Rahimian S，F(xiàn)ransen MF，Kleinovink JW，et al. Polymeric microparticles for sustained and local delivery of antiCD40 and antiCTLA-4 in immunotherapy of cancer[J]. Biomaterials，2015，61：33-40.

[6] 張軍杰，劉中生，劉行峰.腎癌根治術后免疫治療的療效觀察[J].河南外科學雜志，2006，12（3）：42-43.

[7] Jadad AR，Moore A，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomited clinical trials：Is blinding necessary？[J].Control Clin Trail，1996，17（1）：1-12.

[8] 朱偉，付杰新，李建安，等. α-干擾素在腎癌根治術后的治療作用[J].中華泌尿外科雜志，2001，22（6）：350-352.

[9] 季宏斌. 58例隱匿型腎癌臨床診療分析[J]. 醫(yī)學新知雜志，2010，20（6）：609-610.

[10] 李愛軍，孫穎浩，楊波，等. 450例腎細胞癌的臨床回顧分析[J]. 臨床泌尿外科雜志，2006，21（12）：907-909.

[11] 吳永吉，劉碩，袁愛民，等. IL-2聯(lián)合α-干擾素對局部進展期腎癌患者療效觀察[J]. 河北醫(yī)藥，2009，31（22）：3099-3100.

[12] 曲嘉林，張萬峰，王貴平，等. 白細胞介素2在腎癌免疫治療中應用的研究[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2009， 30（16）：1987-1988.

[13] 李卿，李勇，唐建生. 白細胞介素-2在腎癌根治術后的應用價值[J]. 湘南學院學報（醫(yī)學版），2010，12（1）：39-40.

[14] 赫志強，楊錦建. 局限性和局部進展性腎癌手術和免疫聯(lián)合治療[J]. 中國醫(yī)藥導刊，2008，10（9）：1326-1327.

[15] 李海潮，王瑾. 腎癌免疫治療的生存分析[J]. 中華現(xiàn)代外科學雜志，2005，2（12）：1086-1088.

[16] 石明，韓平，曹貴華，等. 腎癌術后應用α-干擾素的療效分析[J]. 華西醫(yī)學雜志，2006，21（2）：288-289.

[17] 程斌，吳文高，趙建榮，等. 腎癌術后應用IFN-α與IL-2 的療效分析[J]. 浙江臨床醫(yī)學，2007，9（12）：1659.

[18] 張建國，王艷麗，李靜，等. 生物治療預防腎癌根治術后復發(fā)和轉移的遠期療效觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2005， 7（10）：1309-1311.

[19] 鐘華，顧方六. 腎癌生物治療的現(xiàn)狀和前景[J]. 中華泌尿外科雜志，1996，17（9）：560-562.

[20] 湯釗猷. 現(xiàn)代腫瘤學[M]. 上海：上海醫(yī)科大學出版社，1993：121-137.

[21] 于爾辛，林芷英.生物反應修飾劑.//湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學[M].上海：上海醫(yī)科大學出版社，1993：380-383.

[22] Borecky L. Curren view on the perspectives of interfer on therapy[J]. Acta Virol，1986，30（2）：161-169.

[23] Goidstein D，Saszlo J.Interferon therapy in cancer form imaginon to interferon[J]. Cancer Res，1986，46（9）：4315-4318.

[24] Hinotsu S，Kawai K，Ozono S，et al. Randomized controlled study of natural interferon a as adjuvant treatment for stage Ⅱ or Ⅲ renal cell carcinoma[J]. Int J Clin Oncol，2013，18（1）：68-74.

[25] Hughes T，Klairmont M，Broucek J，et al. The prognostic significance of stable disease following high-dose interleukin-2（IL-2） treatment in patients with metastatic melanoma and renal cell carcinoma[J]. Cancer Immunology Immunotherapy，2015，64（4）：459-465.

[26] 冀強，張利霞，姚亞雄，等. 腎腫瘤術后免疫治療臨床療效觀察[J]. 臨床合理用藥雜志，2014，23（7）：100.

（收稿日期：2017-05-02）