利拉魯肽調(diào)控PI3K-Akt-mTOR通路改善糖尿病腎病患者病情

沈艷萍， 喬 青， 李 明， 盧國(guó)元

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，蘇州 215006

利拉魯肽調(diào)控PI3K-Akt-mTOR通路改善糖尿病腎病患者病情

沈艷萍， 喬 青， 李 明， 盧國(guó)元

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，蘇州 215006

目的 針對(duì)糖尿病腎病患者應(yīng)用利拉魯肽進(jìn)行干預(yù)，從而探討藥物的治療效果和作用機(jī)制。方法 選取糖尿病腎病患者，實(shí)驗(yàn)組給予利拉魯肽干預(yù)，對(duì)照組給予常規(guī)治療，采集各組患者血液及尿液進(jìn)行血糖、血脂、腎功能、炎性因子、全段成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(iFGF-23)以及α-Klotho蛋白含量的檢測(cè)，提取外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行信號(hào)通路的檢測(cè)。結(jié)果 在血糖方面，與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbAlc)含量顯著降低(均P<0.05)。在血脂方面，治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者總膽固醇(TC)，三酰甘油(TG)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量顯著升高(均P<0.05)。在腎功能方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者血肌酐(Scr)，尿微量白蛋白(Umalb)、尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)含量顯著降低，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)顯著升高(均P<0.05)。在炎性因子方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組TNF-α、IL-1及IL-6含量顯著降低(均P<0.05)。在iFGF-23及α-Klotho蛋白含量方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者iFGF-23含量顯著降低，α-Klotho含量顯著升高(均P<0.05)。信號(hào)通路方面，與對(duì)照組比較，治療后實(shí)驗(yàn)組患者磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)，蛋白激酶B(Akt)，雷帕霉素靶蛋白(mTOR)含量顯著降低(均P<0.05)。結(jié)論 利拉魯肽可通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt-mTOR通路改善糖尿病腎病患者病情，為臨床用藥提供了理論基礎(chǔ)。

利拉魯肽； 糖尿病腎病； 炎性因子； iFGF-23； α-Klotho； PI3K-Akt-mTOR通路

隨著居民生活水平的提高，糖尿病腎病(DKD)發(fā)病率逐年升高，作為糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，它嚴(yán)重危害著患者的身心健康。DKD患者初期雖然病情不顯著，進(jìn)展緩慢，但隨病情進(jìn)展，患者會(huì)逐漸出現(xiàn)蛋白尿、腎功能損傷，進(jìn)而發(fā)展為終末期腎病[1]。DKD的發(fā)生發(fā)展機(jī)制至今不明，但多數(shù)研究認(rèn)為由血糖和血脂的紊亂，及伴隨的炎性狀態(tài)，導(dǎo)致疾病的發(fā)展。已有研究表明，全段成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(iFGF-23)，α-Klotho蛋白與DKD疾病進(jìn)展密切相關(guān)[2-3]。目前臨床上治療2型糖尿病的藥物有多種，胰高糖素樣肽-1(GLP-1)因較好的療效及較少的副作用被臨床廣為應(yīng)用。利拉魯肽是GLP-1的同源類似物，已有研究表明，利拉魯肽可通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt-mTOR通路保護(hù)腎功能[4]，然而有關(guān)該藥物改善DKD的機(jī)制至今不明。因此，本研究針對(duì)DKD患者給予利拉魯肽干預(yù)，觀察干預(yù)后患者血糖、血常規(guī)、腎功能、體內(nèi)炎性因子分泌及FGF-23、α-Klotho蛋白變化，探討藥物對(duì)疾病的干預(yù)途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2016年12月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院首次就診的60例DKD患者，其中患者須符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)須符合WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)根據(jù)Mogensen標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合DKD診斷，且為Ⅲ期患者?；颊呷朐呵?月未服用免疫相關(guān)藥物及激素，患者無(wú)高血壓，無(wú)其他免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤疾病，無(wú)其他心肺功能異常，近期無(wú)感染及外傷，患者及家屬均知情同意。將60例患者隨機(jī)分為2組(n=30)，即實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中實(shí)驗(yàn)組男性17例，女性13例，年齡為51～75歲，體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(27.9±9.3)kg/m2。對(duì)照組男性16例，女性14例，年齡為52～74歲，BMI為(28.1±10.1)kg/m2。2組患者在年齡、性別和BMI方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法

所有受試者均接受低鹽低蛋白優(yōu)質(zhì)飲食。其中實(shí)驗(yàn)組給予奧美沙坦口服20 mg/d，利拉魯肽皮下注射，第1周0.6 mg/d，以后維持1.2 mg/d。對(duì)照組給予奧美沙坦口服20 mg/d，皮下注射胰島素。受試者均連續(xù)治療6個(gè)月，觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，并于治療前及治療結(jié)束后采集血液及尿液進(jìn)行后續(xù)檢查。

1.3 基本指標(biāo)檢測(cè)

取患者靜脈血及尿液，送檢驗(yàn)科進(jìn)行血糖、血脂和腎功能的檢測(cè)。其中，檢測(cè)血糖的指標(biāo)為空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)。檢測(cè)血脂的指標(biāo)為總膽固醇(TC)，三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。腎功能的檢測(cè)是以下指標(biāo)：血肌酐(Scr)，尿微量白蛋白(UmAlb)、尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)。并根據(jù)公式計(jì)算出腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)，為175×(Scr)-1.234×年齡-0.179，女性計(jì)算值×0.79。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定實(shí)驗(yàn)

患者血液常溫靜置2 h后，12 000 r/min離心15 min，取上清置于新的離心管深凍冰箱保存?zhèn)溆谩Ｔ搶?shí)驗(yàn)方法用來(lái)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6及血清iFGF-23、α-Klotho蛋白的含量，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行，并置于酶標(biāo)儀上進(jìn)行吸光度值測(cè)定。

1.5 血液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞提取

最初的RRLs技術(shù)把群體中全部個(gè)體混合在一起,僅可完成對(duì)整個(gè)群體遺傳參數(shù)的估測(cè).為了獲取群體中個(gè)體之間的遺傳參數(shù),需為個(gè)體賦予標(biāo)簽，完成區(qū)分.針對(duì)得到的測(cè)序片段,按照是否存在質(zhì)量很高的參考基因組完成相應(yīng)處理:如果有高質(zhì)量的參考基因組,則可把得到的測(cè)序片段和基因組進(jìn)行對(duì)比找到SNP標(biāo)記,與基因組重測(cè)序技術(shù)類似[19]；如果無(wú)高質(zhì)量的參考基因組,需完成對(duì)測(cè)序片段的從頭拼接,將拼接后的片段當(dāng)成參考序列完成比較,以獲取SNPs.現(xiàn)階段RRLs技術(shù)被廣泛應(yīng)用于SNP標(biāo)記開發(fā)、遺傳多樣性分析和性狀關(guān)聯(lián)分析等領(lǐng)域[20-22].

將血液標(biāo)本與等量PBS緩沖液混合，然后將混合液小心加入淋巴分離液上面，2 000 r/min離心30 min。離心后，小心取出離心管，不要晃動(dòng)，用吸管輕輕吸出中間的白膜層，置于另一離心管中，加入7 mL PBS緩沖液清洗2次，即可得到單個(gè)核細(xì)胞。

1.6 蛋白印跡實(shí)驗(yàn)

取單個(gè)核細(xì)胞，加入含1%PMSF的RIPA裂解液，12 000 g，4℃，離心30 min取上清，應(yīng)用蛋白定量檢測(cè)蛋白濃度后，將各樣品濃度配齊，并加入上樣緩沖液煮沸變性。上樣跑膠，轉(zhuǎn)膜，封閉，加入磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及內(nèi)參β-actin的一抗4℃過(guò)夜，第2天辣根過(guò)氧化物酶二抗常溫孵育2 h，在暗室內(nèi)進(jìn)行顯影定影，結(jié)果應(yīng)用Image-plus軟件測(cè)量灰度值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組患者血糖指標(biāo)比較

表1 各組患者血糖指標(biāo)比較Table 1 Comparison of indexes related to plasma glucose in each group(±s)

與治療前比較，*P<0.05

2.2 各組患者血脂指標(biāo)比較

治療前，2組患者TC、TG、LDL-C及HDL-C含量無(wú)明顯區(qū)別(均P>0.05)。治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者TC、TG及LDL-C含量顯著降低(均P<0.05)；HDL-C含量顯著升高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者各自與治療前比較，患者治療后TC、TG及LDL-C含量顯著降低(均P<0.05)；HDL-C含量顯著升高(均P<0.05)。具體見(jiàn)表2。

表2 各組患者血脂指標(biāo)比較Table 2 Comparison of indexes related to blood lipids in each group(±s)

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 各組患者腎功能比較

治療前，2組患者Scr、UmAlb、ACR含量及GFR無(wú)明顯區(qū)別(均P>0.05)。治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者Scr，UmAlb、ACR含量顯著降低(均P<0.05)；GFR顯著升高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者各自與治療前比較，患者治療后Scr，UmAlb及ACR含量顯著降低(均P<0.05)；GFR顯著升高(均P<0.05)。具體見(jiàn)表3。

表3 各組患者腎功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of indexes related to renal function in each group(±s)

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.4 各組患者炎性因子含量比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-1、IL-6含量無(wú)明顯區(qū)別(均P>0.05)。治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者TNF-α、IL-1、IL-6含量顯著降低(均P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者各自與治療前比較，患者治療后TNF-α、IL-1、IL-6含量顯著降低(均P<0.05)。具體見(jiàn)表4。

表4 各組患者炎性因子含量比較Table 4 Comparison of expression of inflammatory factors in each group(±s)

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.5 各組患者血清iFGF-23、α-Klotho蛋白含量比較

治療前，2組患者iFGF-23、α-Klotho蛋白含量無(wú)明顯區(qū)別(均P>0.05)。治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者iFGF-23含量顯著降低(P<0.05)；α-Klotho含量顯著升高(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者各自與治療前比較，治療后患者iFGF-23含量顯著降低(均P<0.05)；α-Klotho含量顯著升高(均P<0.05)。具體見(jiàn)表5。

表5 各組患者iFGF-23及α-Klotho含量比較Table 5 Comparison of expression of iFGF-23 and α-Klotho in each group(±s)

與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.6 各組患者單核細(xì)胞PI3K、Akt、mTOR蛋白含量比較

治療前，2組患者PI3K、Akt、mTOR蛋白含量無(wú)明顯區(qū)別(均P>0.05)。治療后，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者PI3K、Akt、mTOR含量顯著降低(均P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者各自與治療前比較，治療后患者PI3K、Akt、mTOR含量顯著降低(均P<0.05)。具體見(jiàn)圖1。

①對(duì)照組治療前;②對(duì)照組治療后;③實(shí)驗(yàn)組治療前;④實(shí)驗(yàn)組治療后；A：各組患者PI3K、Akt、mTOR蛋白表達(dá)；B：各組患者PI3K蛋白表達(dá)灰度值比較；C：各組患者Akt蛋白表達(dá)灰度值比較；D：各組患者mTOR蛋白表達(dá)灰度值比較；與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05圖1 各組患者PI3K、Akt、mTOR蛋白表達(dá)Fig.1 Expression of PI3K，Akt and mTOR protein in each group

3 討論

DKD作為糖尿病較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要病理表現(xiàn)為腎小球纖維化及硬化，腎功能受損等，多種因素均可誘發(fā)[6-7]，然而其發(fā)病機(jī)制至今未明。越來(lái)越多的研究認(rèn)為DKD是一種炎性疾病，多種炎性因子如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、C反應(yīng)蛋白及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等均參與疾病過(guò)程中[8]。TNF-α可通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)控腎臟功能，還可通過(guò)促進(jìn)前列腺素的合成，誘導(dǎo)更多的炎性因子分泌，加重DKD的病情[9]。IL-1可誘導(dǎo)腎細(xì)胞分泌細(xì)胞間黏附因子-1以及血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)，從而加重腎臟的損傷。并且，體內(nèi)IL-6可增加毛細(xì)血管通透性，分泌更多黏附因子，加重蛋白尿的生成[10]。

利拉魯肽是GLP-1的同源類似物，是新型的降糖藥物，然而國(guó)內(nèi)對(duì)其應(yīng)用于DKD患者身上的研究較少。本研究可以看出，在血糖方面，實(shí)驗(yàn)組患者與治療前比較，F(xiàn)BG及HbA1c含量顯著降低，提示利拉魯肽降糖效果可達(dá)到常規(guī)藥物作用。在血脂方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者治療后TC、TG及LDL-C含量顯著降低，HDL-C含量顯著升高，說(shuō)明了利拉魯肽調(diào)控血脂的能力大大增強(qiáng)。在腎功能方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者治療后Scr、UmAlb、ACR含量顯著降低，GFR顯著升高，也說(shuō)明了利拉魯肽改善腎功能的能力。在炎性因子分泌方面，相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者治療后TNF-α、IL-1、IL-6含量顯著降低，提示了利拉魯肽降低體內(nèi)炎性因子的能力。研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者體內(nèi)TNF-α含量顯著升高，與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。并且，在糖尿病大鼠體內(nèi)，IL-1及IL-6含量均顯著增加，分泌量與疾病呈正相關(guān)，均提示炎性因子的致病作用，與本研究吻合[11]。

相對(duì)于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組患者iFGF-23含量顯著降低，α-Klotho含量顯著升高，提示相比于常規(guī)藥物，利拉魯肽調(diào)控iFGF-23、α-Klotho含量的能力大大增強(qiáng)。作為成纖維細(xì)胞因子，iFGF-23與維生素D的代謝和磷的重吸收有密切關(guān)系，其可負(fù)性調(diào)節(jié)維生素D含量，并抑制鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族分子，從而增加尿磷的排出，并影響腎臟對(duì)磷的重吸收[12-13]。α-Klotho蛋白可顯著保護(hù)腎功能，動(dòng)物體內(nèi)轉(zhuǎn)入α-Klotho基因后，可顯著改善腎功能，表現(xiàn)為腎小管細(xì)胞凋亡降低及腎損傷的改善[14]。在DKD患者體內(nèi)，α-Klotho蛋白可抑制血管鈣化，改善心肌功能[15]。本研究與之前研究均吻合，均佐證了iFGF-23、α-Klotho在DKD發(fā)病機(jī)制中的重要性，也提示了本研究的意義。

我們發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以降低PI3K-Akt-mTOR通路活性，發(fā)揮疾病調(diào)節(jié)作用。這一結(jié)果與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究吻合[16-18]，均提示利拉魯肽可以顯著改善DKD患者的病情。研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)糖尿病腎病大鼠模型，利拉魯肽可通過(guò)調(diào)控PI3K-Akt-mTOR通路顯著減輕大鼠血糖含量[4]，改善腎功能，從而改善大鼠疾病情況。然而針對(duì)患者體內(nèi)的研究仍然缺如，本研究從患者層面探討了利拉魯肽的藥物治療機(jī)制，更加直接地論證了藥物的治療作用。

綜上所述，本研究應(yīng)用利拉魯肽治療DKD患者，從多方面驗(yàn)證利拉魯肽的藥物治療作用，并且還發(fā)現(xiàn)了利拉魯肽可通過(guò)PI3K-Akt-mTOR通路參與疾病的發(fā)生發(fā)展，為臨床用藥提供了理論基礎(chǔ)。

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(2017-02-27 收稿)

Effect of Liraglutide on PI3K-Akt-mTOR Pathway in Patients with Diabetic Nephropathy

Shen Yanping，Qiao Qing，Li Mingetal

Department of Nephrology，The First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou 215006，China

Objective To investigate the therapeutic effect of liraglutide in patients with diabetic nephropath and related mechanism.Methods The patients in diabetic nephropathy were treated with liraglutide and the control group

routine treatment.The blood and urine of each group were taken to test blood glucose，blood lipid，kidney function，inflammatory factor，total fibroblast growth factor-23(IFGF-23)and α-Klotho protein content.Peripheral blood mononuclear cells were harvested for detection of the signal pathway.Results The contents of FBG and HbAlc in the experimental group were significantly lower than those in before the treatment(bothP<0.05).The levels of total cholesterol(TC)，triglyceride(TG)and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)in the experimental group were significantly lower than those in the control group，while the level of HDL-C was significantly increased (allP<0.05).Renal function，serum creatinine(Scr)，urinary microalbuminuria(Umalb)，urinary albumin/creatinine ratio(ACR)were significantly decreased in the experimental group compared with the control group，and the glomerular filtration rate(GFR)was significantly increased(allP<0.05).As for inflammatory cytokines，the levels of TNF-α，IL-1 and IL-6 in the experimental group were significantly lower than those in the control group(allP<0.05).The content of iFGF-23 in the experimental group was significantly lower than that in the control group(P<0.05)，and the level of α-Klotho was significantly increased(P<0.05).Kinase-3(PI3K)，protein kinase B(Akt)and rapamycin target protein(mTOR)were significantly decreased in the experimental group as compared with those after the treatment in the control group(allP<0.05).Conclusion Liraglutide can improve the condition of diabetic nephropathy by regulating PI3K-Akt-mTOR pathway，which provides a theoretical basis for clinical drug use.

liraglutide； diabetic nephropathy； inflammatory factor； iFGF-23； α-Klotho； PI3K-Akt-mTOR pathway

R578.1

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.04.019

沈艷萍，女，1982年生，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，E-mail：ava1105@163.com