戊唑醇的開發(fā)現(xiàn)狀及前景展望

崔蕊蕊，劉 鈺，莊占興，郭雯婷，主艷飛，左文靜

(山東省農(nóng)藥科學研究院，山東省化學農(nóng)藥重點實驗室，山東 濟南 250033)

戊唑醇的開發(fā)現(xiàn)狀及前景展望

崔蕊蕊，劉 鈺，莊占興，郭雯婷，主艷飛，左文靜

(山東省農(nóng)藥科學研究院，山東省化學農(nóng)藥重點實驗室，山東 濟南 250033)

戊唑醇是重要的三唑類殺菌劑品種之一，其全球銷售額一直穩(wěn)居殺菌劑類別中前列。本文綜述了戊唑醇理化性質(zhì)、合成過程、分析方法、作用特點和登記情況等，并對應(yīng)用前景進行了展望。

戊唑醇；開發(fā)現(xiàn)狀；前景展望

戊唑醇是由德國拜耳公司于1986年開發(fā)的一種高效、低毒、廣譜、內(nèi)吸性的三唑類殺菌劑。它具有保護、治療、鏟除三大功能，是一種麥角甾醇脫甲基化抑制劑[1],主要用于小麥、蔬菜、香蕉、蘋果等農(nóng)作物上的種子處理和葉面噴霧，殺菌譜廣，活性高，且持效期長，對很多作物包括單子葉植物和雙子葉植物都比較安全，是目前比較理想的殺菌劑，應(yīng)用前景廣闊，因而受到廣泛關(guān)注。本文在綜述了戊唑醇理化性質(zhì)、合成過程、分析方法、作用特點和登記情況等開發(fā)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，對應(yīng)用前景進行了展望。

1 理化性質(zhì)

戊唑醇，英文名字Tebuconazole，化學名稱：1-(4-氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-4,4-二甲基戊-3-醇，別名：立克秀Corail,Ethyltrianol,Folicur分 子 式：C16H22ClN3O；分 子 量：307.82[1]。

結(jié)構(gòu)式：

戊唑醇是一種無色結(jié)晶體，密度為1.25 g/mL(25℃)，熔點為102.4℃，蒸氣壓0.0133mPa(20℃)；20℃時戊唑醇的主要溶解度為：水32mg/L，己烷<0.1g/L,甲苯50～100g/L；自燃點或引燃溫度468 ℃。穩(wěn)定性：在PH4、7或9(22℃)水解DT50>1年。

2 戊唑醇的合成過程

據(jù)相關(guān)文獻報道，目前戊唑醇的工藝合成路線主要有兩條，它們均是以對氯甲苯、片吶酮和三唑為基本原料，經(jīng)過四步反應(yīng)制得戊唑醇，經(jīng)過縮合、加氫、環(huán)氧化合成、精制等工藝進行生產(chǎn)[2]。下面我們對這兩條合成路線進行對比介紹。

2.1 路線1

第一步、第二步反應(yīng)為4，4-二甲基-1-(4-氯苯基)-3-戊酮的制備，第三步反應(yīng)為2-(4-氯苯基乙基)-2-叔丁基-環(huán)氧乙烷的制備。這三步所需用的溴甲烷，沸點低，難操作，不宜工業(yè)化。第四部反應(yīng)為戊唑醇的合成。

2.1 路線2

⑴同線路1⑴

⑵同線路1⑵

第一步、第二步反應(yīng)同路線1第三步反應(yīng)2-4-氯苯基乙基)-2-叔丁基-環(huán)氧乙烷的制備有所不同。第四步的反應(yīng)與路線一的第四步反應(yīng)相同[3]。

[2-3]，路線1的最高收率是88.4%，路線2的最高收率是94.3%，路線2的收率較高，而且更易于工業(yè)化。

3 戊唑醇的作用特點

三唑類殺菌劑是一類麥角甾醇抑制劑。甾醇類化合物是植物保持活性及生長過程不可缺少的物質(zhì)，是構(gòu)成植物細胞膜的必須成分，(影響細胞膜的滲透性。研究麥角甾醇的生物合成已成為新型殺菌劑研發(fā)的熱點，由于其活性高、不易產(chǎn)生抗藥性等特點，受到了大家的重視。從化學結(jié)構(gòu)來看，目前已經(jīng)開發(fā)的具有應(yīng)用價值的主要品種有三唑類、咪唑類、吡啶類、嗎啉類和哌嗪類等化合物。

戊唑醇是一種乙基三唑衍生物，為三唑類內(nèi)吸性、低毒殺菌劑[4]。戊唑醇被植物吸收后，在組織中向頂轉(zhuǎn)移，主要用于防治禾谷類作物的銹病、白粉病、網(wǎng)斑病、根腐病、赤霉病、黑穗病及輪斑病等。從作用方式來看，它對病菌的表現(xiàn)為抑菌作用，從而達到殺菌的目的，對植物則主要表現(xiàn)為治療作用[5]。戊唑醇還能夠促進作物生長、根系發(fā)達、葉色濃綠、植株健壯，使有效分蘗增加，提高產(chǎn)量，具有植物生長調(diào)節(jié)作用[7]。

戊唑醇的主要作用機理是抑制病原真菌的麥角甾醇的生物合成。三唑類麥角甾醇抑制劑的主要作用機理是抑制麥角甾醇中間體的氧化脫甲基反應(yīng)，特別是對2,4-亞甲基-二氫羊毛甾醇結(jié)構(gòu)中14位碳原子上脫甲基反應(yīng)的抑制。 生化機制研究表明：戊唑醇與傳統(tǒng)的三唑類殺菌劑相比，還存在其他作用位點，但同樣存在于麥角甾醇生物合成過程中[7]。 菌株在用戊唑醇處理后，除了表現(xiàn)出三唑類殺菌劑的典型特征，即由于抑制脫甲基反應(yīng)引起的麥角甾醇中間產(chǎn)物積累以外，在菌絲中出現(xiàn)了3種△5甾醇(符號△表示雙鍵位于第5位碳原子，下同)，即△5-麥角甾醇、△5-豆固醇和△5,22-豆固二烯醇。其原因可能有2種，即戊唑醇干擾反應(yīng)進行順序，最后導致△8-△7異構(gòu)化不能正常進行或直接對細胞膜產(chǎn)生影響，間接地對甾醇混合物的組成產(chǎn)生了影響，與傳統(tǒng)三唑類殺菌劑相比，戊唑醇的活性譜擴大的原因機理正在于此[2]，因而殺菌譜更寬。

戊唑醇具有光學活性。通過用對映體混合物、單一對映體對不同敏感真菌的離體試驗，證明：戊唑醇的生物活性主要在于左旋對映體，經(jīng)X-射線結(jié)構(gòu)確定為S構(gòu)型；進一步研究發(fā)現(xiàn)，病菌對戊唑醇、單一對映體和三唑醇存在交互抗性。在某些情況下，戊唑醇活性關(guān)系會發(fā)生逆轉(zhuǎn)，因此，對戊唑醇的異構(gòu)體不必進行拆分[5]。

4 戊唑醇的液相色譜分析

根據(jù)文獻報道，目前戊唑醇的分析方法主要有毛細管氣相色譜法和液相色譜分析方法[6]。這里，我們主要介紹一下戊唑醇的反相高效液相色譜法[7]，并以外標法測定戊唑醇的含量，這種方法具有分離性好，操作簡單，快速并且靈敏度高的特點，結(jié)果重現(xiàn)性較好[8]。

該液相色譜法的最佳流動相條件是以V(甲醇): V(水)=80:20作為流動相；流量1.2mL/min，選擇該比例的流動相，各組分分峰快，基線平穩(wěn)，鋒形對稱，戊唑醇與雜質(zhì)能分離完全[9]。將相同量的戊唑醇標準溶液在不同的檢測波長下分別進樣，測量其在不同波長下的影響值，發(fā)現(xiàn)檢測波長223min時，戊唑醇具有最大響應(yīng)值。另外在柱溫室溫、進樣量10μL、保留時間戊唑醇為6.87min條件戊唑醇能夠更好的分離。具有精密度和準確度好，分離清晰、簡單、快速等特點，是一種有效測定戊唑醇的分析方法[10]。

5 戊唑醇防治譜

戊唑醇主要適宜的作物有小麥、大麥、燕麥、黑麥、玉米、高粱，花生、香蕉、葡萄、茶、果樹等[10]。主要用于防治白粉菌屬、柄銹菌屬、喙孢屬、核腔菌屬和殼針菌屬引起的病害如小麥白粉病、小麥紋枯病、小麥根腐病、小麥全蝕病、香蕉葉斑病、大豆銹病、蘋果斑點落葉病、梨黑星病和葡萄灰霉病等[10]。

戊唑醇主要應(yīng)用于重要經(jīng)濟作物的種子處理和葉面噴霧。它可以按照250～350g(a.i.)/hm2進行葉面噴霧，防治禾谷類作物的銹病、白粉病、網(wǎng)斑病、根腐病及麥類赤霉病等，若以20～30g(a.i.)/t進行種子處理，可防治腥黑粉菌屬和黑粉菌屬菌引起的病害,可以用125g(a.i.)/ hm2噴霧，防治花生褐斑病和輪紋??；用100～250g(a.i.)/hm2噴霧，可防治葡萄灰霉病、白粉病以及香蕉葉斑病和茶樹茶餅病[12]。戊唑醇用于防治油菜菌核病，不僅防效好，而且具有抗倒伏，增產(chǎn)作用明顯等特點對病菌的作用機制為抑制其細胞膜上麥角甾醇的去甲基化，使得病菌無法形成細胞膜，從而殺死病菌[11]。

戊唑醇也可以與其他殺菌劑混配使用，它可以與其他一些殺菌劑如抑霉唑、福美雙等制成殺菌劑使用，也可以與一些殺蟲劑如克百威、甲基異柳磷、辛硫磷等混用，制成包衣劑拌種用以同時防治地上、地下害蟲和土傳、種傳病害。

6 戊唑醇毒性及安全性

戊唑醇在被廣泛使用的同時，其毒性和安全性也得到了人們的關(guān)注。戊唑醇的毒性國內(nèi)、外已有報道。戊唑醇的毒性試驗分別選擇Ames、小鼠微核試驗和睪丸染色體畸變3中短期試驗組合研究戊唑醇原藥的致突變性以及對水生生物斑馬魚的急性毒性進行了相關(guān)研究。在致突變性試驗中，受試劑量下，Ames、小鼠微核試驗和睪丸染色體畸變試驗均為陰性，按農(nóng)藥急性毒性評價標準：小鼠、大鼠急性經(jīng)口毒性、 大鼠急性經(jīng)皮毒性屬于低毒級，急性皮膚、眼刺激試驗屬于無刺激，皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗屬于弱致敏性[13-14]。

戊唑醇對水生生物斑馬魚的急性毒性試驗研究，試驗認為戊唑醇的化合物較穩(wěn)定，且過量的戊唑醇更易殘留在土壤和水中，故在使用該類農(nóng)藥過程中應(yīng)做好防護措施，減少與人的直接接觸，避免該農(nóng)藥流入水域，對魚類等水生生物造成危害。戊唑醇的長期毒性有待進一步研究。

7 戊唑醇的登記及市場進展

三唑類殺菌劑是現(xiàn)有殺菌劑中銷售額最大的一類，而戊唑醇又是三唑類殺菌劑中銷售額最高的品種之一，1998年拜耳公司將戊唑醇引入市場，它具有優(yōu)良的生物活性，用量低，內(nèi)吸性強，適用范圍廣，對白粉菌屬、柄銹菌屬、喙孢屬、核腔菌屬和殼針孢屬菌引起的病害均能有效防治的特點，而受到大家廣泛的關(guān)注[15]，戊唑醇1998年全球銷售額達到2.78億美元[16]。自法國上市以來，戊唑醇很快超越了其他三唑類殺菌劑(如三唑酮、粉唑醇等)品種，成為三唑類殺菌劑(20多個品種)中銷售額和年增長率最高的品種之一[17]。2003、2004年由于巴西大豆銹病暴發(fā)，戊唑醇的市場得到迅速擴張。2004年戊唑醇的銷售額為5.5億美元，與丙環(huán)唑、氟硅唑成為了三唑類殺菌劑的代表品種。2009年以前戊唑醇占據(jù)三唑類殺菌劑市場份額第一，目前位住三唑類殺菌劑的第二。目前，戊唑醇已在世界上50多個國家的60多種作物上獲得登記[18]。由于專利到期，2006年拜耳公司與杜邦、巴斯夫、馬克西姆、科聚亞等公司達成協(xié)議，在美國等市場合作開發(fā)戊唑醇混劑。之后，競爭加劇，市場受到影響，銷售額為4.8億美元。2008年拜耳公司在歐洲取得了戊唑醇重新登記，同年在意大利取得了登記；2009年在美國取得了登記；2011年在阿根廷取得了登記，2012年在美國、巴西、英國、土耳其分別登記了戊唑醇的新混劑。2010年戊唑醇市場份額下降到4億美元，2011年之后逐漸有所恢復[19]。

戊唑醇于1995年在我國取得登記。2008年我國有32家企業(yè)登記了原藥[19]。2011年我國產(chǎn)能為1.4萬噸，產(chǎn)量達到0.8萬噸，其中80%的產(chǎn)量用于出口，出口市場主要在歐洲、北美、南美和亞太地區(qū)，主要用于大豆、小麥、水稻、蔬菜和水果。雖然這個產(chǎn)品進入中國多年，但是國內(nèi)銷售還有待提高。截止2016年12月，我國國內(nèi)共登記戊唑醇原藥51個，單劑284個，混劑 234個[21]。

8 展望

三唑類殺菌劑是現(xiàn)有殺菌劑中銷售額最大的一類，也是雜環(huán)化合物中較為突出的一類，已逐步成為殺菌劑中的主體，戊唑醇是其中的優(yōu)秀品種之一，其藥效明顯高于三唑酮，已經(jīng)成為三唑酮的主要替代品種[20]，市場前景廣闊。

從目前在我國登記情況看，戊唑醇的潛力尚未得到充分發(fā)揮，由于戊唑醇活性高、用量少，防治譜廣，還能夠促進作物生長等優(yōu)點，隨著人們認識和研究的逐漸深入，戊唑醇必將會得到進一步開發(fā)和重視。

隨著戊唑醇應(yīng)用范圍的擴大，使用頻率、用量、面積的增加，可能會導致抗藥性的發(fā)生，因此，在推廣戊唑醇應(yīng)用的同時，也應(yīng)注意科學合理用藥，在保證良好的防治效果的同時，延緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展從而延長該化合物的使用壽命，滿足未來市場的需求。

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[21] 中國農(nóng)藥信息網(wǎng)登記公告[EB/OL]. [2016-12-10].http://www.chinapesticide.gov.cn/hysj/index.jhtml.

(本文文獻格式：崔蕊蕊，劉 鈺，莊占興，等.戊唑醇的開發(fā)現(xiàn)狀及前景展望[J].山東化工，2017，46(04)：48-50,54.)

Development Status and Prospect of Tebuconazole

CuiRuirui，LiuYu，ZhuangZhanxing，GuoWenting，ZuYanfei，ZuoWenjing

(Shandong Academy of Pesticide Sciences,Key Laboratory for chemical pesticide of Shandong Province ,Jinan 250033,China)

Tebuconazole is one of the important triazole fungicide varieties, its global sales have been stable in the forefront of fungicide categories. In this paper, the physicochemical properties synthetic process, analytical method, action characteristics and registration of tebuconazole, were reviewed, and the prospect of application was also discussed.

tebuconazole；development status；research advances

2017-01-05

崔蕊蕊(1980—)，女,山東濟南人,碩士，工程師，主要從事農(nóng)藥理化性質(zhì)研究工作；通訊作者：莊占興，男，博士，研究員，主要從事農(nóng)藥理化性質(zhì)及應(yīng)用技術(shù)研究工作。

TQ455.4

A

1008-021X(2017)04-0048-03