絕經(jīng)后雌激素受體陽性早期乳腺癌不同輔助內(nèi)分泌治療方案發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

趙靈悅，黎英榮，郭文欽，蘇宏業(yè)，潘海林

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南寧530007)

絕經(jīng)后雌激素受體陽性早期乳腺癌不同輔助內(nèi)分泌治療方案發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

趙靈悅，黎英榮，郭文欽，蘇宏業(yè)，潘海林

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南寧530007)

目的 應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法，比較三種輔助內(nèi)分泌治療方案[芳香化酶抑制劑(AI)單藥方案、他莫昔芬單藥方案和他莫昔芬序貫AI方案]治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌后，患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的差異。方法 按照檢索策略，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等采用輔助內(nèi)分泌方案治療絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的相關(guān)文獻(xiàn)，主要終點(diǎn)為骨折事件。利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。應(yīng)用STATA12.0軟件進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析，應(yīng)用R軟件Gemtc程序包進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析，比較不同輔助內(nèi)分泌治療方案治療后患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)差異。結(jié)果 最終納入14項(xiàng)研究。傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示，AI單藥方案與他莫昔芬單藥方案間的骨折風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異(OR=1.15，95%CI為0.85～1.57)，但與安慰劑相比則骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=1.31，95%CI為1.09～1.56)；與他莫昔芬單藥方案相比，他莫昔芬序貫AI方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=1.23，95%CI為1.05～1.45，P=0.011)。網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果顯示，與他莫昔芬單藥方案及安慰劑比較，AI單藥方案顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.43，95%CrI為1.16～1.75；OR=1.33，95%CrI為1.06～1.69)；與他莫昔芬單藥方案相比，他莫昔芬序貫AI方案則沒有增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.16，95%CrI為0.95～1.43)。直接比較和間接比較結(jié)果一致。統(tǒng)計(jì)學(xué)未檢測到異質(zhì)性，并且無發(fā)表偏倚。結(jié)論 對于絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，他莫昔芬單藥方案及他莫昔芬序貫AI方案作為輔助內(nèi)分泌治療方案均未增加骨折風(fēng)險(xiǎn)；他莫昔芬序貫AI方案在具有同等療效的情況下，不增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，可作為輔助內(nèi)分泌治療的優(yōu)先選擇方案。

芳香化酶抑制劑；早期乳腺癌；雌激素受體陽性；輔助內(nèi)分泌治療；骨折；網(wǎng)絡(luò)Meta分析

輔助內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌的重要治療手段。輔助內(nèi)分泌治療方案包括芳香化酶抑制劑(AI)單藥方案(5年)、他莫昔芬單藥方案(5年)以及他莫昔芬序貫AI方案(即 AI 2～3年后轉(zhuǎn)換為他莫昔芬，共5年)等。目前，在美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實(shí)踐指南中，已將輔助內(nèi)分泌治療推薦為絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的一線治療方案[1]。2015年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》中也明確指出，對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，AI單藥5年方案為標(biāo)準(zhǔn)的輔助內(nèi)分泌治療方案[2]。然而，輔助內(nèi)分泌治療可導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)。其中，輔助內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松甚至骨折風(fēng)險(xiǎn)是影響預(yù)后的重要因素。骨折不僅降低了腫瘤患者的生存質(zhì)量、增加了住院率，而且降低了長期生存率。盡管目前已有多個臨床試驗(yàn)比較了AI單藥方案與他莫昔芬單藥方案發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)差異[3～5]，但是尚無一項(xiàng)直接比較AI單藥、他莫昔芬單藥及他莫昔芬序貫AI三種輔助內(nèi)分泌治療方案的臨床試驗(yàn)。網(wǎng)絡(luò)Meta分析是目前新興的一門方法學(xué)，可以比較多個干預(yù)措施之間的療效和安全性差異，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定醫(yī)療決策。2016年12月～2017年1月，我們應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析方法，比較三種輔助內(nèi)分泌治療方案(AI、他莫昔芬及他莫昔芬序貫AI)治療后發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)的差異，從而找到骨折風(fēng)險(xiǎn)最小的方案。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“breast cancer”“aromatase inhibitors”“tamoxifen”“anastrozole”“exemestane”“l(fā)etrozole”“fracture”為英文檢索詞，以“乳腺癌”“乳腺惡性腫瘤”“芳香化酶抑制劑”“他莫昔芬”“阿那曲唑”“依西美坦”“來曲唑”“骨折”為中文檢索詞，檢索PubMed、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)限截至2016年11月27日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；研究對象為絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者；干預(yù)措施包括AI單藥(包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)、他莫昔芬單藥及他莫昔芬序貫AI方案；對照藥物為安慰劑；研究結(jié)局必須報(bào)告任何程度的骨折事件。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對象為非絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者；比較不同劑量的干預(yù)藥物的療效，但是沒有設(shè)計(jì)對照組的研究；干預(yù)措施中不包括AI單藥、他莫昔芬單藥及他莫昔芬序貫AI方案；未報(bào)道骨折事件；觀察性研究、會議文獻(xiàn)及通訊文章等。

1.4 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由兩位研究者獨(dú)立按照事先設(shè)計(jì)好的資料提取表，提取納入文獻(xiàn)信息。如兩位研究者在數(shù)據(jù)處理方面存在爭議，由第三位研究者裁決。利用Cochrane手冊的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[6]，評價(jià)以下內(nèi)容：是否提及隨機(jī)，隨機(jī)方法是否正確；是否提及隱蔽分組，隱蔽分組方法是否正確；是否提及盲法，盲法是否正確；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；有無選擇性報(bào)告；其他偏倚，如接受基金資助、提前終止研究、有欺騙行為等導(dǎo)致的偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①傳統(tǒng)Meta分析。應(yīng)用STATA12.0統(tǒng)計(jì)軟件。選擇比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)作為二分類數(shù)據(jù)的效應(yīng)量表達(dá)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[7]。采用I2和CochranQ檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2<25%為有低度異質(zhì)性，25%～<50%為有中度異質(zhì)性，≥50%為有高度異質(zhì)性[8]。②貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析。應(yīng)用R軟件(3.2.0版本)Gemtc程序包及STATA12.0軟件。選擇OR及95%預(yù)測區(qū)間(CrI)作為效應(yīng)量表達(dá)。使用貝葉斯隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以及馬爾可夫鏈-蒙特卡羅(MCMC)方法進(jìn)行貝葉斯推斷。模型收斂度采用DIC值進(jìn)行判斷[9]。異質(zhì)性的大小運(yùn)用I2判斷。一致性檢驗(yàn)采用節(jié)點(diǎn)-拆分模型，并通過貝葉斯P值進(jìn)行判斷[10]。若P<0.05，說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果不一致；若P>0.05，說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果一致。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征 共檢索到文獻(xiàn)4 962篇，經(jīng)過篩查后，最終納入14篇文獻(xiàn)，共包括研究對象52 172例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：NA表示未能提取到相關(guān)信息。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 納入研究均為隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，其方法學(xué)評價(jià)結(jié)果顯示，有6項(xiàng)研究報(bào)告正確的分配隱藏的方法；8項(xiàng)研究報(bào)告正確的隨機(jī)分組方法；5項(xiàng)研究報(bào)告正確的盲法；所有的研究數(shù)據(jù)完整且無選擇性報(bào)告；有一項(xiàng)研究存在其他偏倚。綜合以上結(jié)果，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量可靠。

2.3 傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果 與他莫昔芬單藥方案相比，他莫昔芬序貫AI方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=1.23，95%CI為1.05～1.45，P=0.011)。AI單藥方案與他莫昔芬單藥方案之間的骨折風(fēng)險(xiǎn)則無明顯差異(OR=1.15，95%CI為0.85～1.57，P=0.374)。他莫昔芬單藥方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組無明顯差異(OR=0.88，95%CI為0.63～1.25，P=0.465)，但是AI單藥方案可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.31，95%CI為1.09～1.56，P=0.004)。

2.4 網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果 與他莫昔芬單藥方案相比，他莫昔芬序貫AI方案并沒有增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.16，95%CrI為0.95～1.43)；與安慰劑相比，他莫昔芬單藥方案及他莫昔芬序貫AI方案均沒有增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(分別為OR=0.93，95%CrI為0.71～1.23；OR=1.08，95%CrI為0.80～1.47)；與他莫昔芬單藥方案或安慰劑相比，AI單藥方案均顯著增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.43，95%CrI為1.16～1.75；OR=1.33，95%CrI為1.06～1.69)。

2.5 一致性分析結(jié)果 一致性分析結(jié)果提示直接和間接比較結(jié)果一致，異質(zhì)性分析結(jié)果提示無明顯異質(zhì)性。漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，眾多的證據(jù)顯示，對絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者行輔助內(nèi)分泌治療后可導(dǎo)致骨丟失、骨質(zhì)疏松甚至骨折的發(fā)生。研究表明，輔助內(nèi)分泌治療后因骨折住院的發(fā)生率是普通人群的1.25倍。在所有住院的乳腺癌患者中，因骨折住院所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)是其他人群的1.83倍[22]。因此，在對絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療過程中，需要積極預(yù)防和處理骨折的發(fā)生。不同的輔助內(nèi)分泌治療方案導(dǎo)致的骨折風(fēng)險(xiǎn)各不相同，然而目前尚無研究將所有方案進(jìn)行直接比較。因此，本研究采用網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法，對比不同輔助內(nèi)分泌治療方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)，從而為臨床實(shí)踐提供重要的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

目前，有較多的臨床試驗(yàn)評價(jià)了不同輔助內(nèi)分泌治療方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)。BIG1-98試驗(yàn)顯示，與他莫昔芬單藥方案相比，接受AI單藥方案的骨折發(fā)生率顯著增加[3]。ATAC試驗(yàn)同樣證實(shí)，接受AI單藥方案的乳腺癌患者骨折發(fā)生率顯著高于他莫昔芬單藥方案[4]。此外，IES試驗(yàn)表明，他莫昔芬序貫AI方案的骨折發(fā)生率高于他莫昔芬單藥方案[5]。Josefsson等[23]采用Meta分析表明，AI單藥方案發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)是他莫昔芬單藥方案的1.43倍。但由于既往絕大多數(shù)循證分析采用傳統(tǒng)Meta分析方法，在骨折事件發(fā)生率較低的情況下，無法得到確切的結(jié)論。其次，由于缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)，傳統(tǒng)的Meta分析不能比較AI單藥方案與他莫昔芬序貫AI方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)。

采用網(wǎng)絡(luò)Meta分析的方法，可以整合直接和間接證據(jù)。例如有部分臨床試驗(yàn)比較A方案和B方案，有部分臨床試驗(yàn)比較A方案和C方案，可將A方案作為共同對照組，從而可以間接比較B方案和C方案。當(dāng)有臨床研究直接比較B方案和C方案時(shí)，可以將直接比較的證據(jù)與間接比較的證據(jù)整合在一起，從而提高統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，使研究結(jié)論更加可靠[24]。此外，網(wǎng)絡(luò)Meta分析可以將所有的干預(yù)措施進(jìn)行療效或者安全性的比較，從而幫助臨床醫(yī)生綜合藥物的有效性和安全性后制定臨床決策。Amir等[25]采用傳統(tǒng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，AI單藥方案的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于他莫昔芬單藥方案，同時(shí)他莫昔芬序貫AI治療方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)亦高于他莫昔芬單藥方案。本研究網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果顯示，與他莫昔芬單藥方案及安慰劑相比，AI單藥方案顯著增加絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，考慮網(wǎng)絡(luò)Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能優(yōu)于傳統(tǒng)Meta分析，因此，本研究的結(jié)論較為可靠；而他莫昔芬序貫AI治療方案與他莫昔芬單藥方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異，提示長期使用AI單藥可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，而他莫昔芬序貫AI方式可以避免長期使用AI，從而減少骨折的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合既往已有證據(jù)顯示他莫昔芬序貫AI方案和AI單藥方案的療效相似，因此，他莫昔芬序貫AI治療方案可能是平衡療效和風(fēng)險(xiǎn)的最佳方案，對于有高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，在同樣療效的情況下，可以將他莫昔芬序貫AI方案替代AI單藥方案作為優(yōu)先選擇方案。

他莫昔芬是否增加絕經(jīng)后早期乳腺癌的骨密度，保護(hù)骨組織，防止骨折的發(fā)生，目前仍是備受爭議的話題。本研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬單藥方案與安慰劑之間無顯著性差異，尚不能證實(shí)他莫昔芬較安慰劑能進(jìn)一步增加骨折事件。

本研究也有自身的局限性。首先，盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)分析未檢測出異質(zhì)性，但仍不能完全避免異質(zhì)性的存在，如納入的研究人群中既往用藥史不同。但是，本研究采用隨機(jī)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而保證了結(jié)果的可靠性。其次，部分研究只提取了程度較重的骨折事件人數(shù)，而遺漏了骨折程度較輕的人群。如研究B-33中，只報(bào)道了Grade 3～4級的骨折事件[20]。第三，本研究只分析了輔助內(nèi)分泌治療方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)，而沒有分析其有效性。但是，既往的Meta分析結(jié)果已經(jīng)明確AI單藥方案及他莫昔芬序貫AI方案均優(yōu)于他莫昔芬單藥方案[26]。最后，本研究沒有對各方案進(jìn)行成本-效益分析。因此，對于高危骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的用藥策略，仍需要結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)承受能力。

綜上，對于絕經(jīng)后雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者，在選擇同等療效的治療方案的情況下，以他莫昔芬序貫AI治療方案作為輔助內(nèi)分泌治療方案的骨折風(fēng)險(xiǎn)最低，可作為首選方案。

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黎英榮(E-mail: liyingrong70@sina.com)

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R825.8

B

1002-266X(2017)30-0076-05

2017-01-15)